TONSL

引言乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝细胞癌(HCC)在世界范围内普遍存在，主要以HBV整合为特征。以往的HBV研究主要集中在少数热点整合上。然而，其他HBV整合的致瘤作用尚不清楚。2024年2月23日，中国医学科学院/北京协和医学院赵宏、焦宇辰、蔡建强及天津医科大学LiBao共同通讯在Gut (IF 25)在线发表题为“HBV integrations reshaping genomic structures promote hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究表明HBV整合能够重塑基因组结构促进肝细胞癌。这些HBV介导的重排在桥-融合桥模式和染色体间易位中显着富集，并且经常导致广泛的畸变，包括chr 4q, 5p (TERT)， 6q, 8p, 16q, 9p (CDKN2A/B)， 17p (TP53)和13q (RB1)的驱动拷贝数变异，特别是chr8q的超早期扩增。整合型HBV通常包含与易位距离相关的复杂结构。每个整合事件中的配对断点通常表现出不同的微同源性，可能是由不同的DNA修复机制介导的。HBV介导的重排与年轻、较高的HBV DNA水平和TP53突变显著相关，但在先前接受抗病毒治疗的患者中不太普遍。最后，利用CRISPR/Cas9编辑重现了由HBV整合引起的chr8q中的TONSL和TMEM65扩增，并证明了它们的致瘤潜力。因此，HBV整合广泛重塑基因组结构并促进肝癌的发生，这可能发生在患者生命的早期。HBV、人乳头瘤病毒(HPV)、腺相关病毒2型(AAV2)和默克尔细胞多瘤病毒(MCV)等病毒DNA片段可以在特定位置整合到宿主基因组中，从而导致更高的致癌风险。在肝细胞癌(HCC)中，HBV整合很普遍，在全世界确诊的患者中有50%以上被发现，因此被认为是最常见的致癌物之一。在病毒蛋白的表达中，病毒DNA整合可导致癌基因如TERT和/或肿瘤抑制基因的异常表达，这两种基因都有助于HBV相关肿瘤的发生。此外，HBV整合通常与HCCs的染色体异常相关，这表明基因组不稳定性有助于HBV整合相关的癌变。然而，对这一过程的分子认识仍需进一步完善。值得注意的是，复发性HBV整合似乎仅限于一小部分基因(TERT, MLL4和CCNE1)。相比之下，大多数整合对宿主基因的功能影响最小。HBV整合相关CNVs（Credit: Gut）宿主基因组中典型HBV整合的破坏通常小于200bp相比之下，几十年前报道的非典型HBV整合可导致基因组更大规模的改变和巨酶大小片段拷贝数变异(CNVs)。然而，由于下一代测序(NGS)倾向于更短的读取，关于整合的完整基因组重组的信息相当有限。为了揭示HBV整合促进HCC肿瘤发生的机制，作者结合全基因组测序(WGS)、转录组和第三代测序数据集，全面重建了HBV整合的基因组图谱。因此，确定了一系列与基因表达失调相关的基因组改变。此外，利用CRISPR-Cas9介导的DNA编辑重现了相应的整合谱，并证实了这些基因组变化的致癌作用。因此，HBV整合引入的基因组不稳定性的机制可以为致病病毒感染与相关肿瘤发生之间的关系提供更多的见解。原文链接https://gut-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/early/2024/02/23/gutjnl-2023-330414责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

「  本文共：16条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条爱科诺RIPK1抑制剂获批急排临床。爱科诺生物自主研发、拥有全球权益的创新口服小分子RIPK1抑制剂AC-003获国家药监局批准开展临床研究，评估用于治疗急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者的安全性、耐受性和初步疗效。临床前研究数据显示，AC-003能够保持移植物抗白血病活性（GVL），不会引起免疫抑制，对造血细胞没有负面影响。这是AC-003继特发性肺纤维化（IPF）后获批临床的第二个适应症。‍‍国‍‍‍‍‍‍‍内‍‍药讯‍‍‍1.江苏恩华引进FIC镇痛药获批上市。恩华药业从Trevena公司引进的新型小分子G蛋白偏向性μ-阿片受体（MOR）激动剂奥赛利定富马酸盐注射液（Oliceridine注射液，TRV130）获国家药监局批准上市，用于治疗需要静脉注射阿片类药物的成人急性疼痛。TRV130在优先激活镇痛疗效信号通路的同时，能够减少引起不良反应信号通路的激活。2020年，该药已在美国获批上市，用于治疗需要静脉注射阿片类药物的成人患者的中重度急性疼痛。2.君实PD-1单抗或于今年Q3获FDA批准。君实生物合作伙伴Coherus公司在2023年第一季度业绩报告中透露，FDA将于今年5月来中国对PD-1特瑞普利单抗生产设施进行现场核查。这也是FDA对特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌（NPC）生物制品许可申请（BLA）审查的一部分。目前，特瑞普利单抗在美国申报的两项关于鼻咽癌一线和二线治疗的适应症均已在国内获批，Coherus预计特瑞普利单抗将于2023年第三季度获得FDA批准上市。3.荣昌IL-15通路靶向药在澳获批I期临床。荣昌生物开发的靶向白介素-15（IL -15）和白介素15受体 α（IL-15Rα）的Fc 融合蛋白RC198在澳洲获批I 期临床试验伦理许可，即将在澳洲开展针对局部晚期不可切除或转移性实体瘤患者的临床研究。这是RC198的首次人体试验，拟评估RC198的安全性、耐受性、及最大耐受劑量。今年4月，荣昌生物已向CDE递交了该产品的IND申请。4.旺山旺水新冠药获批RSV临床。苏州旺山旺水生物氢溴酸氘瑞米德韦干混悬剂（VV116）2.4类化药获国家药监局临床试验默示许可，拟用于治疗呼吸道合胞病毒（RSV）感染。VV116是一款新型口服核苷类抗病毒药物，其片剂已于今年1月获国家药监局附条件批准上市，商品为民得维，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。5.杭州畅溪引进左旋多巴吸入干粉。畅溪制药与Acorda公司就后者左旋多巴吸入粉雾剂INBRIJA®达成合作许可协议，获得该新药在大中华地区（中国大陆及港澳台地区）的开发和商业化授权。INBRIJA®是全球首个吸入性左旋多巴产品，已在欧美获批用于正在接受左旋多巴-多巴脱羧酶抑制剂治疗的帕金森病患者关闭期（OFF）的间歇性治疗。根据协议，Acorda将获得250万美元的首期付款，以及多至1.41亿美金的潜在里程碑付款。6.赞荣口服小分子HER2抑制剂授权罗氏。赞荣医药宣布与罗氏就其临床早期口服小分子HER2抑制剂ZN-A-1041的全球权益达成协议，罗氏将获得ZN-A-1041在全球的进一步开发、生产和商业化权益。ZN-A-1041具有高度血脑屏障通透性，正在中美开展Ⅰ期临床，评估治疗HER2阳性乳腺癌脑转移以及预防患者脑转移的潜力。根据协议，赞荣医药将获得7000万美元首付款，高达6.1亿美元的开发和商业化里程碑后期付款，以及产品的销售分成。7.基石终止与EQRx的海外授权协议。基石药业宣布将终止与EQRx的合作许可协议，并重获PD-L1抗体舒格利单抗与PD-1抗体nofazinlimab在大中华区以外的开发与商业化权益。目前，舒格利单抗用于一线治疗转移性非小细胞肺癌的上市许可申请正在欧盟和英国接受监管审查；Nofazinlimab联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的国际III期注册研究正在进行中，该研究结果将用于支持nofazinlimab的全球范围内的新药上市申请。‍‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍际‍‍‍‍药‍讯‍‍1.达格列净获FDA批准拓展心衰适应症。阿斯利康SGLT2抑制剂Farxiga（dapagliflozin）获FDA批准拓展心衰适应症，此前该药已获批用于射血分数降低型心衰患者，此次获批用于降低更广泛患者的心血管死亡和心力衰竭住院风险，意味着无论左心室射血分数（LVEF）如何，心力衰竭患者都可以从该药治疗中受益。两项Ⅲ期临床汇总结果显示，无论患者LVEF值如何，Farxiga在中位追踪期为22个月时，可降低患者14%的心血管死亡风险（p=0.01，ARR 1.5%）。2.罗氏VEGF-A/ANG-2双抗新适应症报产。罗氏VEGF-A/ANG-2双抗法瑞西单抗（faricimab）新适应症的上市申请获FDA受理，用于视网膜静脉阻塞（RVO）的治疗。两项国际III期研究（BALATON和COMINO）结果显示，与aflibercept相比，Vabysmo在改善患者因RVO引起的黄斑水肿与视力损害方面达到非劣效性标准，患者视力平均改善的视力表字母分别为16.9个vs17.5个，以及16.9个vs17.3。此前，faricimab已获批用于治疗糖尿病黄斑水肿（DME）和湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），商品名为Vabysmo。3.安进「地舒单抗」真实世界研究数据积极。安进宣布将在WCO-IOF-ESCEO会议上公布地舒单抗（普罗力，Prolia）一项针对近50万绝经后骨质疏松症女性的真实世界研究的最新数据。与阿仑膦酸钠相比，Prolia降低了患者的骨折风险。此外，普罗力治疗持续时间越长，主要骨质疏松性（MOP）骨折风险的降低更大，具体为：第1年9%；第2年12%；第3年18%；第5年31%；总体为39%。4.首款口服粪菌疗法Ⅲ期临床最新结果积极。Seres公司口服微生物组疗法Vowst（SER-109）用于预防抗菌治疗后艰难梭菌感染（CDI）复发的Ⅲ期开放标签ECOSPOR IV试验最新数据积极。数据显示，91.3%接受Vowst治疗的患者在第8周达到临床缓解，其中94.6%患者在第24周仍保持缓解。最常见的不良事件多为轻中度。今年4月，Vowst已获FDA批准上市，成为首款口服粪便微生物组疗法，用于在18岁以上成人中预防CDI复发。5.乳腺癌TONSL基因靶向疗法临床前研究积极。印第安纳大学Harikrishna Nakshatri研究团队将在2023年美国癌症研究协会年会上展示新型乳腺癌疗法的新型靶点（TONSL基因）的研究成果。在TONSL基因被放大的乳腺癌模型中，乳腺癌对于能靶向作用FACT复合体的当前药物会高度易感，显示TONSL基因或许能作为上皮细胞永生化的关键调节子，从而促进癌症开启并作为未来科学家们开发新型乳腺癌疗法的潜在靶点。‍‍‍‍‍‍‍‍‍医‍‍‍‍‍‍药‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍热‍‍‍‍‍‍‍点‍‍‍‍‍‍‍‍‍1.江苏省人民医院重庆医院开工。 5月9日上午，国家区域医疗中心——江苏省人民医院重庆医院暨綦江区第二季度重大项目集中开工仪式在北部新城举行。该项目选址于北部新城，总投资25亿元，占地面积200亩，总建筑面积21.9万平方米，规划床位1000张，预计2025年底建设完成。2.全国首家“全流程无感就医”落地四川。5月8日，四川大学华西第二医院智慧医院“全流程无感就医”正式启动，建档、挂号、预约、就诊、医保缴费、入院办理、出院结算，全流程都可以通过人脸识别完成。这也标志全国首个基于医保电子凭证的全流程无感就医新模式正式落地。目前，医院正在开发上线新功能，将尚未办理身份证的儿童、新生儿或者婴儿的信息与其父母信息绑定，可以使用父母的人脸识别信息进行就医。3.痒觉研究专家陈宙峰全职加入深圳湾实验室。5月7日，深圳湾实验室发布消息，前华盛顿大学医学院、华盛顿大学痒觉研究中心教授陈宙峰全职加入深圳湾实验室，任神经疾病研究所资深研究员。陈宙峰在痒这一领域做出了开创性贡献，他首次在中枢神经系统发现痒基因——胃泌素释放肽受体（GRPR）和传递痒觉的神经回路，这些发现将痒和疼痛区分开来，从而解决了该领域长久以来一直争论的难题。‍‍‍‍‍‍‍评‍‍‍‍‍审‍‍‍‍动‍‍态‍‍‍‍‍‍‍  1. CDE新药受理情况（05月09日) 2. FDA新药获批情况（北美05月08日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 -1.29%涨幅前三     跌幅前三金石亚药+13.09%  百 奥 泰-11.97%津药药业 +7.36%  陇神戎发 -9.44%金城医药 +6.10%  拓新药业 -8.64%【迈威生物】迈威（上海）生物科技股份有限公司的控股子公司南京诺艾新生物技术有限公司收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，药品名称为9MW3911注射液，该药品用于晚期恶性肿瘤的临床试验获得批准。【诺诚健华】诺诚健华医药有限公司发布2023年第一季度报告，第一季度营业收入1.89亿元（+58.99%），归母净利润为-0.12亿元，扣非归母净利润为-0.17亿元。【亚辉龙】深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司控股子公司湖南卓润生物科技有限公司收到了由湖南省药品监督管理局签发的医疗器械注册证，产品名称为血清淀粉样蛋白A测定试剂盒（化学发光法）和全量程C反应蛋白测定试剂盒（化学发光法）。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。

由于缺乏同基因模型，对导致上皮细胞永生化的基因组畸变的研究一直存在技术上的挑战性，在尝试理解到底是什么样的机制促使乳腺细胞开始癌变上，来自印第安纳大学等机构的科学家们识别出了一种有望帮助开发新型乳腺癌疗法的特殊靶点，相关研究成果“TONSL Is an Immortalizing Oncogene and a Therapeutic Target in Breast Cancer”刊登在了国际杂志Cancer Research上。研究者Harikrishna Nakshatri说道，当比较健康乳腺组织和癌变细胞时，我们想阐明发生引起癌症发生的最早期的基因组变化，在这一过程中，我们识别出了名为TONSL的基因，其或许能促使乳腺细胞无限期地增殖。研究者发现，TONSL基因大约会在20%的乳腺癌中被放大，而且在转移性乳腺癌中这一比例会超过30%。为此，他们利用来自IU Simon综合癌症研究中心Komen组织样本库中的健康乳腺细胞来理解健康细胞在癌变过程中所发生的最早期的改变。科学家识别出用于开发新型乳腺癌疗法的新型靶点。图片来源：Cancer Research (2023). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-22-3667迄今为止，大部分的癌症研究都重点理解了当癌症进展时到底会发生什么，但导致癌症发生的最早期事件或许很难阐明，癌症发生最开始的步骤就是，这些细胞会获取增殖的能力，而这是研究人员利用来自Komen组织样本库中的组织模型进行研究迈出的关键第一步。研究者Nakshatri说道，TONSL蛋白能去包括FACT在内的其它蛋白相互协作，在我们所开发的TONSL被放大的乳腺癌模型中，乳腺癌对于能靶向作用FACT复合体的当前药物会高度易感，目前研究人员希望相关研究发现能被转化到未来开发新型的乳腺癌疗法上。乳腺癌是一种存在不同亚型的多样化疾病，有些患者会对不同疗法产生反应，而其他患者则不会。20%的乳腺癌患者会携带放大版本的TONSL基因，而更多的研究对于靶向作用TONSL尤为重要。研究者Khatpe将会在本周举办的2023年美国癌症研究协会年会上展示这项最新研究。综上，本文研究结果识别出了TONSL基因或许能作为上皮细胞永生化的关键调节子，从而促进癌症开启并作为未来科学家们开发新型乳腺癌疗法的潜在靶点。原始出处：Aditi S. Khatpe，Rebecca Dirks，Poornima Bhat-Nakshatri, et al. TONSL Is an Immortalizing Oncogene and a Therapeutic Target in Breast Cancer, Cancer Research (2023). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-22-3667