MEIS2

行业动态速览 热点聚焦 01 只有一个患者的临床试验！AAV基因治疗对抗无药可治的超罕见绝症 痉挛性截瘫50型（spastic paraplegia type 50，SPG50）是一种超罕见的疾病，全球患儿数量只有约80人，而在加拿大仅有迈克尔一人被报道患有SPG50。SPG50患者会经历发育迟缓、言语功能障碍以及进行性的四肢瘫痪，通常活不到成年阶段。 在2022年，迈克尔参与了以AAV为基础的SPG50基因疗法临床试验，同时他也是这项试验唯一的患者。 这项1期临床试验的结果已经以“AAV gene therapy for hereditary spastic paraplegia type 50: a phase 1 trial in a single patient”为题，发表在《自然-医学》上，结果支持了基因疗法拯救迈克尔计划的初步成功。 推荐阅读：只有一个患者的临床试验！对抗无药可治的超罕见绝症，7岁的他迎来治愈曙光 02 利用mRNA瞬时构建TCR-T细胞，治疗晚期难治性高MSI结直肠癌患者！ 结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，尽管局部性 CRC 生存率高，但转移性CRC的5年生存率仅约为11%。 近期，挪威奥斯陆大学医学院研究团队报道了在患有 LS 和晚期转移性 MSI-H CRC 的患者中，首次使用 mRNA 电穿孔进行瞬时表达 Radium-1 TCR 在临床患者中应用，相关文章以简报形式，发表在Cell ASGCT系列杂志《Molecular Therapy》上。 推荐阅读：利用mRNA瞬时构建TCR-T细胞，治疗晚期难治性高MSI结直肠癌患者！ 03超70%患者达主要终点！潜在“first-in-class"CAR-T疗法积极临床结果公布 近日，Cartesian Therapeutics宣布了其在研mRNA细胞疗法Descartes-08在全身性重症肌无力（MG）患者中的2b期临床试验的积极顶线结果。 推荐阅读：超70%患者达主要终点！潜在“first-in-class"CAR-T疗法积极临床结果公布 04 CDE公开征求意见！规范腺相关病毒载体基因治疗产品非临床研究 近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）发布了《腺相关病毒载体基因治疗产品非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，旨在规范并促进腺相关病毒（AAV）载体基因治疗产品的非临床研究，为该类产品的临床试验和上市提供科学依据。 推荐阅读：CDE公开征求意见！规范腺相关病毒载体基因治疗产品非临床研究 创新突破 01 AAV递送工程，最新Science！ 美国怀特海德生物医学研究所Jonathan S. Weissman和MIT/哈佛大学Sonia M. Vallabh等人开发了一种名为CHARM的紧凑表观基因组编辑器，单个AAV就能实现对其的有效递送。在小鼠实验中，CHARM可以敲低全脑中80%以上的朊病毒基因，同时不会改变潜在的DNA序列。该编辑器可以在沉默靶标后实现自我沉默，从而限制长期表达的潜在不利影响。CHARM代表了一种治疗模式，可应用于由有害蛋白质的毒性积聚引起的一系列其他疾病。因此，CHARM最终可能对人类产生类似于碱基编辑、先导编辑等工具的巨大影响。推荐阅读：AAV递送工程，最新Science！ 02 减毒病毒疗法助力癌症治疗！ 近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“An attenuated lymphocytic choriomeningitis virus vector enhances tumor control in mice partly via IFN-I”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，一种减毒的淋巴细胞性脑膜脊髓炎病毒（LCMV）能够有效清除小鼠体内的肿瘤，并使幸存小鼠对后续肿瘤发展具备更强抵抗力。 研究结果揭示了特殊LCMV载体的强大抗肿瘤效应，并揭示了其抗肿瘤疗效背后的多种分子机制，为癌症治疗提供了新思路。 推荐阅读：减毒病毒疗法助力癌症治疗！   03 苏州儿童医院团队鉴定新的神经母细胞瘤超级增强子 近日，苏州大学附属儿童医院潘健和张子木团队 在 Neuro-Oncology 上发表题为 Super-enhancer-driven IRF2BP2 enhances ALK activity and promotes neuroblastoma cell proliferation 的文章， 鉴定出一个由NB主转录因子簇MYCN, MEIS2和HAND2 调节激活的新SE区域，导致靶基因IRF2BP2的异常高表达。IRF2BP2能够与该NB主转录因子簇之间形成正反馈回路，从而在NB中建立稳定持续的高水平IRF2BP2的表达。此外，IRF2BP2还能够与先驱因子AP-1家族成员通过调节NB易感基因ALK的染色质可及性，维持NB细胞增殖与存活。这项研究为NB生物学提供了新的见解，并有可能为NB下调ALK提供替代策略。 推荐阅读：苏州儿童医院团队鉴定新的神经母细胞瘤超级增强子 资本速递 01 14.5亿欧元！GSK与mRNA巨头达成协议 7月4日，葛兰素史克(LSE/NYSE: GSK) 与 CureVac N.V. (Nasdaq: CVAC)宣布，两家公司已将现有合作重组为一项新的授权协议，使双方能优先投资及专注各自的mRNA开发活动。 根据协议条款，CureVac将获得4亿欧元的预付款，以及至多10.5亿欧元的开发、监管和销售里程碑以及分层版税，累计近15亿欧元（117.68亿人民币，以最新汇率计算）的款项。 根据新的协议条款，GSK将全面负责以上候选疫苗的开发和生产。GSK将拥有全球商业化候选疫苗的权利。 推荐阅读：14.5亿欧元！GSK与mRNA巨头达成协议 02 1.7亿美元B轮融资！创新基因疗法注册性试验已启动 近日，眼科基因治疗公司Beacon Therapeutics宣布已完成1.7亿美元的 B轮融资。该融资由Forbion领投，TCGX和Advent Life Sciences参与，现有投资者Syncona Limited、Oxford Science Enterprises、牛津大学也参与其中。 这些资金将用以支持Beacon用于治疗X连锁视网膜色素变性（XLRP）的主打在研基因疗法AGTC-501的持续临床开发，并支持该公司的干性老年性黄斑变性（dAMD）项目的1/2期临床试验。 推荐阅读：1.7亿美元B轮融资！创新基因疗法注册性试验已启动 03 Cartesian LNP-mRNA细胞疗法临床成功，新获融资1.3亿美金！ 近日，Cartesian Therapeutics宣布签订了一份证券购买协议，用于私人投资公开股权（“PIPE”）融资，预计将为公司带来大约1.30亿美元的总收益。 推荐阅读：Cartesian LNP-mRNA细胞疗法临床成功，新获融资1.3亿美金！ 参考资料： 1.https://mp.weixin.qq.com/s/pbFanDicHXsfZAAXnHZW7Q 2.https://mp.weixin.qq.com/s/GkEznBO7lvdlTThW362Erg 3.https://mp.weixin.qq.com/s/b-q0nD0P1VgnX7wlv8URnA 4.https://finance.sina.com.cn/stock/med/2024-07-07/doc-incchkam5612250.shtml 5.https://mp.weixin.qq.com/s/TO5oI7Nw1cz1tu5WkVFgbw 6.https://mp.weixin.qq.com/s/1lMb-HSL-sia6Aho0qUKCw 7.https://mp.weixin.qq.com/s/7z3SMvOeAFlrZYfdXw3kPw 8.https://mp.weixin.qq.com/s/gT_omNuemkJLTux5e6Bhjw 9.https://mp.weixin.qq.com/s/sfYhDx1ZdkS4RWdPF_oiBw 10.https://mp.weixin.qq.com/s/T9swMSo3FHpn7wrWK1xHWg 关于派真生物

在整个人类发育和衰老的过程中，无论是DNA复制发生错误还是受到物理化学的攻击，都会导致突变。有的突变发生在生殖细胞，是可遗传性突变； 在整个人类发育和衰老的过程中，无论是DNA复制发生错误还是受到物理化学的攻击，都会导致突变。有的突变发生在生殖细胞，是可遗传性突变；而有的则是在体细胞中自然发生的，这些是非遗传性突变，即体细胞突变。实际上，体细胞突变比遗传突变更为普遍。像包括精神疾病（如精神分裂症或自闭症谱系障碍）在内的许多疾病的发生大多被认为与体细胞突变有关。 然而目前，科学家们还未能确定人群中体细胞突变的频率是否是神经精神疾病发病的诱因。这些疾病的症状通常在儿童期和成年早期表现出来，并且可以持续终生。 2022年7月28日，梅奥医学中心、耶鲁大学、约翰·霍普金斯大学等机构的研究人员在 Science 期刊发表了题为：Analysis of somatic mutations in 131 human brains reveals aging-associated hypermutability 的研究论文。 该研究首次对人类死后大脑进行大规模深度全基因组测序分析，揭示了大脑中体细胞突变的复杂病因学及其与衰老的潜在关系。 在这项新研究中，该团队在131个人类冷冻死后大脑中寻找体细胞突变，其中包括44个正常大脑（没有已知疾病）、19个患有图雷特综合征、 9个患有精神分裂症和59个患有自闭症谱系障碍。 研究人员发现，虽然大多数大脑在增殖细胞中只有20至60个可能起源于发育的突变，但约6%的大脑中存在数百个突变。基本上，在每个队列中，至少有一个大脑具有异常高的体细胞突变数。该团队将其称为“超突变性”大脑。 在6个超突变性大脑中，有两个在致癌基因NRAS中具有相同的已知错义突变。该突变先前已在多种癌症中被发现，并在癌症体细胞突变目录数据库中被认为是致病的。还有3个超突变性大脑携带了11个突变，这些突变被预测对先前涉及癌症的基因具有破坏性影响。 在排除了超突变性大脑后，研究人员发现患病大脑和正常大脑之间的体细胞突变负担、体细胞突变的等位基因频率没有显著差异。虽然每个队列中的大脑具有不同的年龄分布，但非超突变性大脑中的突变负担与年龄无关，这与早期发育起源的体细胞突变一致。 相比之下，超突变性大脑的比例随着年龄的增长而上升，这表明这些大脑在发育和衰老过程中都存在突变。具体而言，超突变性大脑占60岁以上大脑的16%，但仅占40岁以下大脑的2%。 由于在患病大脑和对照组以及每个实验室生成的样本中都发现了超突变性大脑。因此，研究人员认为，大脑中超突变性负荷不太可能与疾病有关。 半数超突变性大脑携带与老年人克隆性造血有关的基因突变，这些突变被认为与年龄有关；而且，随着年龄增长，血脑屏障的渗漏和脑组织中的血液外渗，这些都可以解释高突变负担的发生。 研究人员还研究了可能导致神经精神疾病的体细胞突变，并在自闭症和精神分裂症的大脑中发现了6个先前与神经精神疾病相关的基因中假定的有害突变。 在自闭症大脑中，最受影响的突变发生MEIS基因与DNA的结合位点。MEIS是发育中重要的转录激活因子，可以促进染色质分解。作为HOX基因的辅助因子，MEIS还是发育过程中增殖、生长、神经发生和模式形成的调节因子。MEIS2在大脑皮层发育中高度表达，并被定义为填充白质的皮层中间神经元亚群的标志物。 此外，研究团队还在约7%的大脑中检测到体细胞结构突变，但由于大部分是重复的，因此不太可能产生功能上的影响。然而，自闭症队列是唯一检测到体细胞缺失的队列。这可能表明自闭症表型与体细胞缺失有关。这些发现为自闭症的发病原因提供了新的假设。 该团队表示，虽然在这项研究中没有发现体细胞突变与精神分裂症和图雷特综合征之间的联系，但还需要更多的研究来排除这一可能。他们强调，鉴于上述发现，有必要对更大规模的自闭症和其他疾病队列进行进一步研究，以对这一观察结果做出明确的结论。 Taejeong Bae、Liana Fasching、汪一凡、Joo Heon Shin为共同第一作者，Alexej Abyzov、Flora M. Vaccarino和Daniel R. Weinberger为共同通讯作者。

在整个人类发育和衰老的过程中，无论是DNA复制发生错误还是受到物理化学的攻击，都会导致突变。有的突变发生在生殖细胞，是可遗传性突变；而有的则是在体细胞中自然发生的，这些是非遗传性突变，即体细胞突变。实际上，体细胞突变比遗传突变更为普遍。像包括精神疾病（如精神分裂症或自闭症谱系障碍）在内的许多疾病的发生大多被认为与体细胞突变有关。然而目前，科学家们还未能确定人群中体细胞突变的频率是否是神经精神疾病发病的诱因。这些疾病的症状通常在儿童期和成年早期表现出来，并且，可以持续终生。2022年7月28日，发表在《Science》上的一项新研究中，来自梅奥诊所、耶鲁大学和约翰霍普金斯大学领导的研究团队首次对大规模人类死后冷冻大脑进行了深度全基因组测序分析，揭示了大脑中体细胞突变的复杂病因学及其与衰老的潜在关系。在这项新研究中，该团队在131个人类冷冻死后大脑中寻找体细胞突变，其中包括44个神经型（没有已知疾病）、19个图雷特综合征、 9个精神分裂症和59个自闭症谱系障碍。研究人员发现，虽然大多数大脑在增殖细胞中只有20至60个可能起源于发育的突变，但约6%的大脑中存在数百个突变。基本上，在每个队列中，至少有一个大脑具有异常高的体细胞突变数。该团队将其称为“超突变性”大脑。在6个超突变性大脑中，有两个在致癌基因NRAS中具有相同的已知错义突变。该突变先前已在多种癌症中被发现，并在癌症体细胞突变目录数据库中被认为是致病的。还有3个超突变性大脑携带了11个突变，这些突变被预测对先前涉及癌症的基因具有破坏性影响。在排除了超突变性大脑后，研究人员发现患病大脑和正常大脑之间的体细胞突变负担、体细胞突变的等位基因频率没有显著差异。虽然每个队列中的大脑具有不同的年龄分布，但非超突变性大脑中的突变负担与年龄无关，这与早期发育起源的体细胞突变一致。相比之下，超突变性大脑的比例随着年龄的增长而上升，这表明这些大脑在发育和衰老过程中都存在突变。具体而言，超突变性大脑占60岁以上大脑的16%，但仅占40岁以下大脑的2%。由于在患病大脑和对照组以及每个实验室生成的样本中都发现了超突变性大脑。因此，研究人员认为，大脑中超突变性负荷不太可能与疾病有关。半数超突变性大脑携带与老年人克隆性造血有关的基因突变，这些突变被认为与年龄有关；而且，随着年龄增长，血脑屏障的渗漏和脑组织中的血液外渗，这些都可以解释高突变负担的发生。研究人员还研究了可能导致神经精神疾病的体细胞突变，并在自闭症和精神分裂症的大脑中发现了6个先前与神经精神疾病相关的基因中假定的有害突变。在自闭症大脑中，最受影响的突变发生MEIS基因与DNA的结合位点。MEIS是发育中重要的转录激活因子，可以促进染色质分解。作为HOX基因的辅助因子，MEIS还是发育过程中增殖、生长、神经发生和模式形成的调节因子。MEIS2在大脑皮层发育中高度表达，并被定义为填充白质的皮层中间神经元亚群的标志物。此外，研究人员还在约7%的大脑中检测到体细胞结构突变，但由于大部分是重复的，因此不太可能产生功能上的影响。然而，自闭症队列是唯一检测到体细胞缺失的队列。这可能表明自闭症表型与体细胞缺失有关。这些发现为自闭症的发病原因提供了新的假设。该团队表示，虽然在这项研究中没有发现体细胞突变与精神分裂症和图雷特综合征之间的联系，但还需要更多的研究来排除这一可能。他们强调，鉴于上述发现，有必要对更大规模的自闭症和其他疾病队列进行进一步研究，以对这一观察结果做出明确的结论。论文链接：https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.abm6222