KCNK12

中枢神经系统（CNS）药物的开发有极其独特之处。随着CNS疾病在现代疾病发病率中日益增长的占比，近十年来无数聚焦于该领域的MNC、biotech前仆后继又折戟沉沙。今年，以lecanemab、donanemab为代表的CNS药物获批，又为有着“研发黑洞”之称的CNS领域注入新的期待。这种期待似乎早有征兆。今年年初，美国CNS药物初创企业Cerevance宣布扩大B轮融资，再获5100万美元，使其B轮融资总额达1.16亿美元。而这一轮的投资机构，不仅包括由微软联合创始人比尔·盖茨创办的Gates Frontier，还包括谷歌风投（GV）、Takeda Ventures（武田风险投资）、Dementia Discovery Fund、Foresite Capital、Lightstone Ventures、UPMC Enterprises以及Dolby Family Ventures。截至目前，创办于2016年的Cerevance已经完成多轮融资，斩获高达1.425亿美元的融资总额。NETSseq：合作超25个脑库，评估超1.4万个人类死后脑组织样本从2020年开始，多家MNC就高调回归CNS领域，几项重磅交易直指AD药物开发。比如，GSK与Alector达成合作，开发针对CNS疾病的两款抗体AL001和AL101；艾伯维以10亿美元收购主推AD药物管线SDI-118的Syndesi Therapeutics；BMS（百时美施贵宝）与生物技术公司Prothena达成研发合作，获得其在研Tau蛋白抗体疗法PRX005的美国开发权益。2022年，在Cerevance宣布其帕金森管道积极的2期结果后，默沙东宣布与Cerevance达成高达11亿美元的战略合作。这项战略合作的核心，是利用Cerevance专有的富核转录本排序测序（NETSseq）平台确定治疗AD的新靶点。多年来，AD药物的开发主要围绕两个靶点展开：Aβ蛋白和Tau蛋白。围绕这两个靶点，CNS药物的开发也相当“九死一生”。众所周知，由于中枢神经系统受到生理屏障的高度保护，特别是血脑屏障（BBB）和血液脊液屏障，导致大部分CNS药物无法穿过屏障在脑内达到有效治疗浓度。因此，在已知开发困难的背景下，深入寻找、研究治疗CNS疾病的新药物作用靶点就变得至关重要。新靶点与新技术总是紧密相连。2017年，公司建立不久，Cerevance便与Rockefeller University达成合作协议，获得Nathaniel Heintz博士领导的霍华德休斯医学研究所创造的新技术——一项用于分析人类脑组织中特定细胞群的新技术。后来，这项技术被Cerevance研究人员开发为NETSseq平台，用以鉴定高度选择性表达的新型靶蛋白并挖掘神经和精神疾病新疗法。为了能在足够丰富的样本中探索，Cerevance与超过25个脑库合作，已经评估了超过1.4万个人类死后脑组织样本的不断扩大的集合，针对核蛋白（例如转录因子）、内质网蛋白和膜蛋白的抗体，以及针对任何细胞类型特异性转录物的RNA探针，选择性地分离大脑中的特定细胞类型，已获取超过60种细胞类型的细胞核的基因表达分析，生成超过45万亿个碱基对测序＞100TB的数据库。NETSseq技术平台还可以在其他方法无法达到的深度剖析神经元和神经胶质细胞群，发现在疾病大脑组织中过度表达或者过低表达的创新靶点蛋白。通过使用人类数据、机器学习和专有数据集，NETSseq可以精确地识别在单细胞类型中表达或在疾病中改变的新靶标。 NETSseq技术 图源：Cerevance同时，Cerevance还结合多重检测技术，包括ATACseq 、 eQTL及SNP检测，从而增加对脑部疾病的理解并识别有希望的新靶点。通过NETSseq技术平台，Cerevance已经有一些新发现。比如，发现KCNK12抑制将减少小胶质细胞中的神经元K+外排和炎症小体的形成，减轻异常神经炎症和慢性神经病变；通过伪时间轨迹重建揭示了AD疾病进展的分子特诊。更重要的是，Cerevance借助NETSseq技术平台正在推进多条神经系统疾病first-in-class药物管线，其中包括帕金森病（PD）、阿尔兹海默症（AD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。多条CNS疾病first-in-class管线，最快进展至临床Ⅱ期目前，Cerevance的早期管线包括多个临床前first-in-class项目，这些项目均使用其专有技术平台NETSseq寻找高度选择性表达的新型靶蛋白。这些靶蛋白要么在某些脑回路中很特殊，要么在患病的大脑中过度表达或过低表达。 Cerevance药物管道 来源：Cerevance官网以下介绍三个进展较快的药物管道。■ CVN424：帕金森病CVN424是具脑渗透性的非多巴胺能口服GPCR6反响激动剂，适应症为帕金森病。GPCR6作为G蛋白偶联受体家族的一员，仅在位于基底神经节回路的间接途径上的纹状体介质多刺神经元中高度选择性表达。与临床上常用于帕金森症的多巴胺替代疗法（L-DOPA）不同，CVN424选择性靶向与帕金森病相关的多巴胺D2受体依赖性间接信号通路，在产生和左旋多巴胺或脑深部刺激相同积极结果的同时，避免不良反应，帮助患者减少“OFF”期（指患者即使接受治疗后依然出现帕金森病症状的时间段）。 在临床中，通常运用左旋多巴胺来改善或治疗帕金森病，这种神经递质能够改善运动迟缓、肌肉僵硬强直等症状。但由于其直接“淹没大脑”等原因造成其可能不够精细，并可能引起副作用。在一项2期研究中，CVN424作为左旋多巴胺的辅助治疗，在减少帕金森病患者的“OFF”期方面具有安全性和有效性。在这项随机双盲、含安慰剂对照的2期临床试验中，约135名帕金森病患者接受了两种不同剂量的CVN424的治疗。试验结果显示，接受治疗4周后，与安慰剂相比，高剂量CVN424将“OFF”期改善1.3个小时（p=0.042）。与此同时，无运动障碍的“ON”时间增加。与其它和左旋多巴同时使用的辅助疗法不同，CVN424与安慰剂相比，降低患者的白天嗜睡指标。除了辅助治疗外，Cerevance正在开发其单一疗法。目前，Cerevance计划启动一项2期概念验证研究，对CVN424作为尚未使用过左旋多巴治疗的新诊断帕金森病患者的单一疗法进行评估。■ CVN766：精神科疾病CVN766是一种食欲素1受体（Ox1R）的有效拮抗剂，拟用于治疗各种精神疾病，例如精神分裂症的消极和认知症状、焦虑相关疾病和药物滥用。CVN766对Ox1R的选择性比对Ox2R的选择性超过1000倍，Ox1R与精神疾病领域具有遗传联系，并在调节情绪，恐惧，焦虑和动机的重要大脑区域中表达。通过NETSseq技术平台已经证实Ox1R在与人类精神分裂症相关的细胞类型中表达。在1期试验中，CVN766展现出了积极的数据——耐受性良好，安全性极佳。与大多数食欲素受体拮抗剂不同，CVN766没有显示会增加受试者嗜睡或疲劳的证据。在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，评估了64名健康受试者单剂量和多剂量CVN766递增的安全性、耐受性和药代动力学（PK）。Cerevance计划在2023年第四季度启动一项2期研究，对其作为精神分裂症阴性症状和认知症状的潜在疗法进行评估。■ CVN293：AD/ALS等神经退行性疾病CVN293靶向KCNK13，其在脑部小胶质细胞中选择性表达。通过抑制KCNK13将减少小胶质细胞中神经元K+外排和炎症小体形成，从而抑制与多种神经退行性疾病（重点是AD和ALS）相关的中枢神经炎症。Cereveance将在2023年第三季度启动CVN293的1期试验。源起武田制药剑桥团队，深耕神经领域超过25年从建成世界上最大的脑组织数据库之一，到同时推进多条神经系统first-in-class药物管道，Cereveance只用了7年。事实上，在与默沙东达成11亿美元的战略合作之前，Cereveance还与日本制药巨头武田制药(Takeda)进行合作，以解决根源于中枢神经系统的胃肠道疾病。而与武田制药的渊源，还能追溯到创立之初。2016年，武田制药与lightstone Ventures联合宣布成立Cerevance，除了联合提供2150万美元的A轮投资外，还为Cerevance提供设备完善的试验室和武田制药拥有的一系列临床前与临床试验药物许可。同时，还调拨武田制药剑桥公司（Takeda Cambridge Ltd.）研究基地25人的神经科学研究团队，其中包括Cerevance联合创始人、首席科学家Mark Carlton博士。Mark Carlton是剑桥大学遗传学博士，在剑桥大学担任研究员或讲师长达17年。1998年，Mark创办专注于罕见病领域的生物制药公司Paradigm Therapeutics，其领先药物管道已完成3期临床试验。从2007年开始，Mark的命运就与武田制药密不可分，先是作为首席科学家和战略总监加入武田制药新加坡分部，同时担任武田制药剑桥公司董事及首席科学家。2016年，武田制药宣布关闭其剑桥公司转而成立Cerevance，Mark便顺其自然加入Cerevance。Cerevance的另一位联合创始人Brad Margus也具有十分亮眼的履历。Brad从哈佛商学院毕业后，便走上了连续创业的征途。2000年，Brad联合创办基因公司Perlegen Sciences，并担任CEO达7年，迄今为止，该公司已获得的融资总额达到1.54亿美元。2009年，Brad开始涉足神经系统疾病，与诺奖获得者Paul Greengard共同创办专注于CNS新药开发的Envoy Therapeutics，于2012年被武田制药以1.4亿美元收购。此后，Brad便对数据库产生兴趣，在2013年再次创办哈佛大学布罗德学院和MIT工学院的非营利性子公司Genome Bridge，目标是建立一个共享基因组数据的计算平台。作为一个连续创业者，2016年，Brad作为联合创始人创办并开始担任Cerevance的CEO。2022年，也是Cerevance与默沙东达成合作这一年，Brad便不再担任CEO转而成为董事会主席，CEO一职由在跨国药企工作超过20年的Craig Thompson担任。过去，Craig曾在默沙东工作11年，又在辉瑞工作7年，后辗转在多家上市药企担任CEO或董事。CNS新药的研发，是充斥着模糊、破碎与不确定的试验场。发病机制不明、屡屡碰壁、难以到达临床试验终点，但仍然难以阻挡科学家投身其中的热情。处在CNS药物研发春天的2023，我们也仍然对CNS新药保持期待。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台