MIR378A

衰老是多种慢性疾病的主要风险因素，比如心脏病、糖尿病和关节炎。想象一下，你的身体就像一台老旧的机器，随着时间的推移，各个部件开始出现问题。而在这台机器中，有一个特别重要的零件——骨髓中的巨噬细胞（BMMs），它们在老化过程中扮演了“捣蛋鬼”的角色。 骨髓巨噬细胞负责清理我们身体中的废物清除和维护秩序。而随着年龄的增长，这些“指挥者”开始变得不灵敏，它们释放出细胞外囊泡（EVs）这一“信使”，携带着一些特殊的分子，比如微小RNA（miRNAs），传播到身体的其他部位。但当这些“信使”被老化的骨髓巨噬细胞派出时，它们带去的信息却是“老化”的信号。这些信号会导致其他细胞也变老，从而加速全身的衰老过程。 近日，中南大学湘雅医院李长俊研究团队在Nat Aging发表了题为Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via ext racellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence的研究论文，揭示了BMMs通过EVs载有的miRNA驱动全身性衰老的机制，并提出了非诺贝特（fenofibrate）作为延缓衰老相关疾病的潜在治疗手段，为未来通过靶向骨髓巨噬细胞及其分泌的EVs以抗击衰老及相关疾病提供了新的思路。 研究通过将老年（24个月）和年轻（3个月）小鼠的骨髓分别移植至年轻小鼠体内，评估老年骨髓对全身衰老的影响。 结果显示，接受老年骨髓移植的小鼠（ABMT组）在肝脏、骨骼肌和白色脂肪组织中，衰老相关基因（如Cdkn2a、Cdkn1a）和SASP因子（如Il-1β、Il-6、Mmp13）显著上调。 此外，这些小鼠表现出胰岛素信号通路的失活、高血糖水平、骨小梁体积减少及大脑中神经元尼氏体和谷氨酸受体1（GluR-1）的表达降低，表明老年骨髓可通过传播衰老来诱导系统性老化。 图 1：老年骨髓可通过传播衰老来诱导系统性老化 为了验证清除衰老细胞是否能阻止衰老传播，研究使用了达沙替尼和槲皮素（D+Q）对老年小鼠进行处理，然后将这些处理过的骨髓移植到年轻小鼠体内。 结果表明，去除衰老细胞后，年轻小鼠体内的衰老标志物和SASP因子（如Il-1β、Il-6、Tnf-α等）的表达显著降低，组织中的SA-β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性细胞数量减少。此外，D+Q预处理还改善了年轻小鼠的系统性胰岛素敏感性，减少了肝脏脂肪变性，恢复了骨骼质量，显示去除骨髓中的衰老细胞可以显著缓解全身衰老效应。 通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，研究人员发现，老化的骨髓巨噬细胞中，衰老相关基因的表达显著高于其他细胞类型。这表明，骨髓巨噬细胞在老化过程中起到了关键作用，它们通过释放EVs传播衰老信号，影响全身的健康。 图 2：骨髓巨噬细胞是导致衰老的主要因素 图 3：衰老BMM分泌的 EV 传播衰老和衰老，而YBMM-EV缓解衰老 进一步的实验表明，将老化的骨髓巨噬细胞（BMMs）移植到年轻小鼠体内，会导致多种组织的衰老标志物升高，包括骨骼、肝脏、肌肉、脂肪和大脑。这些小鼠还会表现出高血糖、肝脏脂肪变性和胰岛素敏感性降低等问题。相反，将年轻的BMM-EVs移植到老年小鼠体内，可以部分缓解老年小鼠的衰老表型，改善胰岛素敏感性和骨质密度，显示年轻BMM-EVs具有延缓衰老的潜力。 通过测序分析，研究人员发现，BMM-EVs中的微小RNA（miRNAs）在调节衰老和代谢紊乱中起关键作用。老化的BMM-EVs中富含miR-378a-3p，而年轻的BMM-EVs中富含miR-191-5p。进一步实验表明，过表达miR-378a的巨噬细胞分泌的EVs会导致小鼠血糖升高、肝脏脂肪变性和胰岛素敏感性降低，表明miR-378a在老年BMM-EVs中促进了衰老效应。 图 4：BMM-EVs中miRNAs在调节衰老和代谢紊乱中的作用 接着，通过生物信息学分析，研究人员发现，miR-378a和miR-191可能靶向过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），该受体在脂质代谢、炎症和与衰老相关的疾病中发挥重要作用。 代谢组学分析表明，PPAR信号通路在衰老过程中受到抑制，过表达miR-378a会抑制PPARα表达，而抑制miR-378a可恢复其水平，miR-191过表达则上调PPARα。 图 5：非诺贝特延缓了人类年龄相关疾病的发作 基于上述研究结果，研究人员进一步验证了非诺贝特（fenofibrate）对衰老的影响。非诺贝特是一种PPARα激动剂，可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）。 结果显示，经过非诺贝特处理的老年小鼠（23个月）在多个器官中表现出衰老标志物和炎症因子的减少，胰岛素敏感性提高，骨质流失和认知功能减退也得到了缓解。 总体而言，这项研究发现，老化的骨髓巨噬细胞通过细胞外囊泡（EVs）传播衰老信号，导致多种组织功能障碍。PPARα激动剂非诺贝特（fenofibrate）不仅能改善脂质代谢，还能延缓衰老和相关疾病的发生，显示出降低年龄相关慢性病风险和提高预期寿命的潜力。这一发现为抗击衰老及相关疾病的治疗提供了新的思路。 参考文献： Hou, J., Chen, KX., He, C. et al. Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via extracellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence. Nat Aging (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s43587-024-00694-0 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

母婴皮肤微生物组新突破 Genome Biology——[12.3] ① 纳入215名2-3月、12个月大的婴儿，并匹配他们的母亲，采集皮肤微生物样本进行深度宏基因组测序；② 基于婴儿样本，本研究提出了生命早期皮肤基因组目录，包括1056个物种的9483个原核基因组，包括206个真菌基因组和39个真核病毒组序列；③ 该基因组扩展了先前已知的人类皮肤微生物组物种的多样性，并将测序数据的分类率提高了21%；④ 研究还发现了微生物在群落、细菌种类和母婴菌株水平上共享的证据。 【主编评语】 本研究通过对母婴皮肤微生物的深度测序，在一定程度上揭示了婴儿皮肤微生物的特征，对未来皮肤微生物组学研究、母婴健康干预研究均具有重要的意义。（@Epi汪） 【原文信息】 A genome catalog of the early-life human skin microbiome 2023-11-10, doi: 10.1186/s13059-023-03090-w 国内团队：儿童自闭症与肠道菌群存在关联 Gut Microbes——[12.2] ① 纳入90名自闭症谱系障碍（ASD）儿童和90名正常发育（TD）儿童，分析其肠道微生物组和代谢组学数据，并对其饮食摄入量和胃肠道症状进行评估；② 与TD儿童相比，ASD儿童存在11个肠道菌群改变和397个代谢物改变；③ 其中肠道菌群Turicibacter、Coprorics1和Lachnospiraceae FCS020与便秘症状呈正相关，Eggerthellaceae与总的胃肠道症状呈正相关；④ 部分肠道菌群调节了饮食摄入不平衡与便秘和总的胃肠道症状的关系。 【主编评语】 本研究通过病例对照设计，挖掘了与儿童自闭症相关的肠道菌群标志物，并分析了其在饮食摄入与胃肠道症状之间的中介作用。肠道菌群或是未来自闭症干预的重要靶点。（@Epi汪） 【原文信息】 Multi-omics analyses demonstrate the modulating role of gut microbiota on the associations of unbalanced dietary intake with gastrointestinal symptoms in children with autism spectrum disorder 2023-11-27, doi: 10.1080/19490976.2023.2281350 国内团队：婴儿食品中双酚类似物含量引关注 Science of the Total Environment——[9.8] ① 在我国华南地区收集54份婴儿配方奶粉样品、90份辅食样品和62份母乳样品，并对三种样品中的8种双酚类似物（BP）浓度进行检测；② 在检测到的BPs中，以双酚F、双酚S、双酚AF和双酚AP的检出频率最高；③ 婴儿的双酚A每日估计摄入量（EDI）为0.67ng/kg*day，超过了欧洲食品安全局于2023年设定的BPA每日容许摄入量限值；④ 应更加关注日常使用产品和食品中的BPs，并应为BPA以外的BPs设定限制摄入量。 【主编评语】 双酚类似物（BP）通常用作聚合物材料（包括用于食品包装的材料）的稳定剂和引发剂，因此在食物中经常能够检出。与成年人相比，婴儿对化学物质更加敏感，因此，有必要测定常见婴儿食品中的BP浓度，以评估婴儿暴露情况并预防其危害。来自中山大学的研究团队对华南地区采集的婴儿食品样本进行检测，并发现双酚A的每日估计摄入量超过了限值，应引起重视。（@Epi汪） 【原文信息】 Bisphenol analogues in infant foods in south China and implications for infant exposure 2023-11-17, doi: 10.1016/j.scitotenv.2023.168509 国内团队：胚胎移植后口服黄体酮的作用研究 Human Reproduction——[6.1] ① 纳入8个生殖中心的1310名接受体外受精治疗的不孕女性，在hCG给药当天，患者被随机分为三组：A组口服微粒化黄体酮400mg/d、B组口服微粒化黄体酮600mg/d以及C组阴道黄体酮90mg/d，治疗持续到妊娠11-12周；② 在非劣效性检验中，A组的持续妊娠率不低于C组（35.3% vs 38.0%，非劣效性检验P=0.01）；③ 而B组的持续妊娠率低于C组（31.6% vs 38.0%，非劣效性检验P=0.13）；④ 没有观察到组间活产率存在统计学上的差异。 【主编评语】 新鲜胚胎移植后，应该使用黄体支持类药物以提高持续妊娠率。因为常用阴道黄体酮的成本较高且给药途径复杂，所以其在使用人群中的接受度低于口服微粒化黄体酮。本研究通过非劣效性试验来比较口服和阴道给药对结局影响的差异。总体来说，口服600mg/d的持续妊娠率是降低的。（@Epi汪） 【原文信息】 Oral micronized progesterone versus vaginal progesterone for luteal phase support in fresh embryo transfer cycles: a multicenter, randomized, non-inferiority trial 2023-11-20, doi: 10.1093/humrep/deac266 国内团队：产妇分娩恐惧对产后心理健康或有影响 Journal of Affective Disorders——[6.6] ① 纳入上海的一项前瞻性出生队列研究中的1287名参与者，评估产妇的分娩恐惧情况，并随访到产后42天；② 有35%的产妇具有较高水平的分娩恐惧；③ 分娩恐惧的产妇要求进行剖宫产的比例更高，产后心理健康症状发生率更高；④ 而产后1个月纯母乳喂养、混合母乳喂养的比例降低；⑤ 该研究没有探讨分娩恐惧心理在产后的长期健康影响，但强调了孕期分娩恐惧筛查对制订个性化干预措施的重要意义。 【主编评语】 大部分孕妇对分娩存在恐惧心理，但是这种恐惧心理的严重程度可能对分娩行为、产后恢复、心理健康等方面均存在影响。本研究通过队列，证实了其中的关联，这提示做好孕期的产妇心理疏导、心理健康干预非常有必要。（@Epi汪） 【原文信息】 The impact of fear of childbirth on mode of delivery, postpartum mental health and breastfeeding: A prospective cohort study in Shanghai, China 2023-11-23, doi: 10.1016/j.jAD.2023.11.054 母乳miRNA谱与婴儿生长存在关联 Clinical Nutrition——[6.3] ① 采集60例健康哺乳期女性产后15天的乳汁，检测转录组和微生物组，随访至婴儿一周岁；② 不同膳食类别的母亲其乳汁中的miRNA谱不一致，其中31个miRNA的表达存在差异；③ 通路分析表明，主要差异的miRNA富集在细胞的生长和增殖过程中；④ 此外，母亲的膳食营养素摄入、乳汁微生物组结构与miRNA谱均存在关联；⑤ 参与脂肪形成的miR-378和320家族miRNAs表达水平与婴儿6个月时的BMI-Z评分、体重和体重的长度-Z评分呈正相关。 【主编评语】 母亲饮食影响乳汁成分，但关于母亲饮食影响乳汁miRNA表达的信息很少，并且母乳miRNA与母亲饮食和乳汁微生物群的关联尚未被揭示。本研究基于此进行了探索，发现了一些有趣通路，或许对未来指导新生儿的喂养具有重要的作用。（@Epi汪） 【原文信息】 Human milk miRNAs associate to maternal dietary nutrients, milk microbiota, infant gut microbiota and growth 2023-10-16, doi: 10.1016/j.clnu.2023.10.011 大数据揭示儿童特应性皮炎的发生发展 Journal of the American Academy of Dermatology——[13.8] ① 纳入122万余名出生队列数据，儿童的平均随访时间为10.8年；② 相比于无特应性皮炎（AD）的母亲所生儿童，母亲有AD患病史的儿童患AD的风险高59%（HR=1.59）；③ 儿童首次确诊AD的平均年龄为3.3岁；④ 患有过敏性疾病的儿童91%会首先出现AD症状，但对于患有哮喘的儿童，仅67.8%会首先出现AD症状；⑤ 不同儿童发生特异性皮炎以及其他过敏性疾病的顺序并不一致，母亲有AD病史可能增加儿童AD的患病风险。 【主编评语】 本研究纳入122万余名的出生队列数据，揭示了儿童发生特应性皮炎的危险因素，并揭示了其他过敏性疾病症状发生与之的关联，具有重要的临床价值。（@Epi汪） 【原文信息】 Risk of Atopic Dermatitis and the atopic march paradigm in children of mothers with atopic illnesses: a birth cohort study from the United Kingdom 2023-11-18, doi: 10.1016/j.jaad.2023.11.013 准妈妈孕早期视频健康教育作用显著 JAMA Network Open——[13.8] ① 纳入173名具有较高早产风险的孕妇，随机分配到干预组和对照组，干预组在智能手机中接受Preemie Prep for Parents（P3）干预，包括接收7个关于新生儿复苏决策的视频；② 在孕25周时，接受新生儿复苏知识的评估；③ 干预组孕妇更有可能知道父母在新生儿复苏决定中的作用、新生儿复苏的选项等知识；④ 干预组正确选择所有3种新生儿复苏选项的比例为55.6%，而对照组孕妇仅有4.1%； 【主编评语】 世界卫生组织指出，许多导致新生儿死亡的原因是可以通过简单实用、成本低廉的适宜技术来避免的，新生儿复苏技术就是其中之一。本研究通过随机对照试验发现，孕早期的视频教育可以提高孕妇对新生儿复苏技术的认识，具有重要的意义。（@Epi汪） 【原文信息】 Video Education in Early Pregnancy and Parent Knowledge of Neonatal Resuscitation Options: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial 2023-11-27, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.44645 复发性流产女性代谢综合征风险增高 Fertility and Sterility——[6.7] ① 纳入UKB数据库中228674名女性，其中15702人有复发性流产史（RPL）；② RPL女性在40-60岁之间时患代谢综合征的风险增高（33% vs 31.5%）；③ 在调整协变量后，RPL与代谢综合征的关联仍然显著；④ 针对代谢综合征的组分分析提示，RPL与女性未来腹部肥胖、高脂血症、低密度脂蛋白胆固醇水平增高和高血脂症的风险增高均有关联；⑤ 拥有复发性流产病史的女性在今后的生活中更加应该预防心血管疾病的发生。 【主编评语】 本研究借助因果UKB数据库，探索了复发性流产与未来各种心血管疾病发生风险的关联，这为女性人群心血管疾病的精准防控提供了新的思路。（@Epi汪） 【原文信息】 Future risk of metabolic syndrome after recurrent pregnancy loss: a cohort study using UK Biobank 2023-09-19, doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.09.012 基于互联网的健康干预效果显著 Journal of Medical Internet Research——[7.4] ① 本研究基于Facebook开发了一套健康设计（DWELL）干预方案，其中包括健康饮食、体育活动、无烟环境等；② 在以色列纳入643名参与者，干预组通过DWELL方案干预，最终有74%的人完成了这项研究；③ 在试验完成后，干预组总体健康评分高8.63分；④ 在定性访谈中，干预组参与者给予了积极的反馈，认为干预措施有益；⑤ 在干预组中，一些在Facebook平台上不活跃的参与者仍然关注帖子并从中受益。 【主编评语】 该研究是一项随机基于Facebook平台设计的健康干预方案，结果发现该综合干预效果良好。互联网的推广给健康行为干预也带来了新的机遇和挑战。（@Epi汪） 【原文信息】 Improving Knowledge, Engagement, and Self-Efficacy in the Creation of Healthy Home Environments for Mothers Using a Facebook Intervention (Design for Wellness): Randomized Controlled Trial 2023-11-07, doi: 10.2196/46640 感谢本期日报的创作者：Epi汪 点击阅读过去5天的日报： 12-01 | 重磅发现：维生素B1或可保护女性生殖健康 11-24 | 肠道菌群外囊泡或为母胎“沟通”新机制 11-18 | 疫情+远程办公，育儿压力也有变化！ 11-10 | Nature子刊重磅：生育力保护迎希望！ 11-03 | 天资不够，后天来补，养娃模式很重要！

骨关节炎是一种常见的慢性关节疾病，在全世界60岁以上的成年人中发病率约为10%-15%。骨性关节炎进展会导致关节疼痛、畸形和功能障碍，从而显著降低患者的生活质量。 骨关节炎是一种常见的慢性关节疾病，在全世界60岁以上的成年人中发病率约为10%-15%。骨性关节炎进展会导致关节疼痛、畸形和功能障碍，从而显著降低患者的生活质量。它的高发病率给社会带来了巨大的经济负担。 骨关节炎的病理生理机制主要包括基质丢失、软骨细胞凋亡以及软骨和滑膜的炎症。除了止痛和炎症治疗外，尚无有效的治疗方法。非类固醇抗炎药(NSAIDs)是治疗骨性关节炎最常用的药物，但它们仅能缓解疼痛和抗炎，并不能从根本上治疗，并且还有副作用。因此，亟需针对骨性关节炎中功能障碍的软骨细胞的新的治疗方法。 近日，来自香港中文大学的研究者们在“Molecular Therapy: Nucleic Acids”杂志上发表了题为“MicroRNA-378 contributes to osteoarthritis by regulating chondrocyte autophagy and bone marrow mesenchymal stem cell chondrogenesis”的文章，该研究证实了MiR-378通过抑制软骨细胞的自噬和抑制BMSCs的软骨生成而促进了骨性关节炎的发生，提示miR3-78可能是治疗骨性关节炎的潜在靶点。 图片来源: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.omtn.2022.03.016. MicroRNAs(MiRNAs)已被证明与骨关节炎的进展有关，其中一个候选基因是microRNA-378(miR-378)，它在疾病晚期的OA患者的滑膜中高表达，但其功能及其促进疾病进展的潜在机制尚不清楚。 本研究利用miR-378转基因(TG)小鼠，研究miR-378在骨性关节炎发生发展中的作用。MIR-378TG小鼠发生了自发性骨性关节炎，也夸大了手术诱导的疾病进展。在体外诱导骨关节炎后，miR-378的表达上调，并与炎症和软骨细胞肥大相关。 从miR-378TG小鼠关节软骨中分离出的软骨细胞显示成软骨分化受损。从miR-378转基因小鼠采集的骨髓间充质干细胞(BMSCs)与对照组相比也显示出抑制的软骨生成。自噬相关蛋白Atg2a以及软骨形成调节因子Sox6被确定为miR-378的下游靶标。 异位表达的Atg2a和Sox6分别挽救了miR-378抑制的软骨细胞自噬和BMSC的软骨生成。在已建立的骨关节炎小鼠模型中，关节内注射抗miR-378慢病毒被证明可以减缓骨关节炎的进展，促进关节再生，并抑制肥大。Atg2a和Sox6在体内再次被证实是miR-378的靶点。 MIR-378过表达夸大ACLT诱导的骨性关节炎 图片来源: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.omtn.2022.03.016. 总而言之，目前的研究表明，衰老的miRNA-378TG小鼠在手术诱导的骨关节炎模型中发展为自发性骨关节炎和疾病进展。过表达miR-378可抑制骨性关节炎软骨细胞的自噬，减少骨髓间充质干细胞向软骨细胞的分化。 有趣的是，最近发现自噬参与了软骨形成的调节。自噬缺陷可能触发生长板软骨细胞的ERS，并损害软骨的形成。Carbon are等人的研究发现，体育锻炼通过促进氧化应激反应的自噬，增加了循环MSCs中软骨转录因子SOX9的表达。 因此，miRNA-378在骨性关节炎发育过程中协调自噬和软骨生成的确切机制需要进一步研究。开发miRNA-378抑制剂作为新的诊断药物和阻滞剂作为治疗药物的潜力也值得探索。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Lu Feng et al. MicroRNA-378 contributes to osteoarthritis by regulating chondrocyte autophagy and bone marrow mesenchymal stem cell chondrogenesis. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Mar 23;28:328-341. doi: 10.1016/j.omtn.2022.03.016.