PCK1

胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病基础，也是多种代谢相关性疾病如肥胖、非酒精性脂肪肝病等的共同病理基础,更是心血管疾病的危险因素之一。但目前肝脏胰岛素抵抗的发生机制尚未完全阐明，深入研究肝脏胰岛素抵抗的分子机制对于胰岛素抵抗相关疾病的防治具有十分重要的意义。2023年12月21日，复旦大学基础医学院孟丹教授团队在《自然通讯》（Nature Communications）杂志在线发表了题为《BACH1在小鼠中调控肝脏胰岛素信号通路和葡萄糖稳态》（BACH1 Controls Hepatic Insulin Signaling and Glucose Homeostasis in Mice）的最新研究成果。这项工作表明靶向抑制肝脏BACH1能够明显改善高脂饮食喂养小鼠和db/db糖尿病小鼠的肝脏胰岛素敏感性，改善葡萄糖耐量和糖代谢的异常以及肝脂肪变性。研究阐明了BACH1作为胰岛素信号通路的负调控因子，在调控肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中的重要作用，为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的靶点。孟丹教授研究团队前期围绕转录因子BACH1进行一系列的研究，证实 BACH1通过调控表观遗传学修饰维持胚胎干细胞多能性；BACH1激活内皮细胞炎症并促进动脉粥样硬化；BACH1通过调控染色质开放性影响血管平滑肌细胞表型转换，促进血管损伤后新生内膜增生。相关成果分别发表在《科学进展》(Science Advance，2019)、《循环研究》(Circulation Research，2022)和《核酸研究》(Nucleic Acids Research，2021，2023)。然而，BACH1是否在胰岛素抵抗中发挥作用目前还不清楚。 研究人员首先分析了GEO数据库的RNA-seq数据中BACH1 mRNA表达（GEO no.GSE156906），结果显示，BACH1的mRNA水平在代谢异常的患者肝脏中显著上升。进一步检测了NAFLD患者肝脏样本显示BACH1的表达显著增高。分析单细胞转录组测序数据（GEO accession no. GSE182365）的结果显示，与正常饮食（Chow diet，CD）相比，高糖饮食（HSD）喂养小鼠的肝细胞中Bach1的转录水平明显升高。随后研究人员发现高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠、ob/ob和db/db糖尿病小鼠肝脏以及油酸处理的小鼠原代肝细胞中BACH1表达水平显著升高。这些实验数据表明，BACH1与胰岛素抵抗密切相关。 图1 BACH1在肥胖个体、NAFLD患者和肥胖小鼠的肝脏中表达升高为了明确BACH1在胰岛素抵抗中的作用，研究人员通过给Bach1flox/flox小鼠尾静脉注射AAV8-TBG-Cre病毒，建立了肝细胞特异性敲除Bach1的小鼠(Bach1LKO)；通过给loxP-Bach1转基因小鼠注射AAV8-TBG-Cre病毒，构建了肝细胞特异性过表达Bach1的小鼠(Bach1LTG)，并对小鼠进行12周的HFD喂养，构建了高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型。结果显示，高脂喂养显著增加了Bach1LKO和对照组小鼠（Bach1fl/fl）的肝重和空腹血糖水平。与Bach1fl/fl小鼠相比，HFD喂养的Bach1LKO小鼠的肝脏重量和肝脏重量/体重比值、空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗的稳态模型评估指数(HOMA-IR)水平显著降低。葡萄糖耐量试验(GTT)和胰岛素耐量试验(ITT)结果显示， Bach1LKO改善了HFD小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性。此外，HFD喂养的Bach1LKO小鼠的糖原储存能力显著提高，肝脏中糖异生基因Pck1和G6pc的mRNA水平显著降低，而Bach1LKO小鼠肝组织中IR-β、AKT、GSK-3β和FOXO1的磷酸化水平显著高于Bach1fl/fl对照组小鼠。这表明特异性敲除小鼠肝细胞Bach1能够显著改善HFD小鼠的葡萄糖耐量、增强胰岛素信号通路。然而，肝细胞过表达Bach1则正相反。此外，在小鼠原代肝细胞、人HepG2细胞、小鼠骨骼肌细胞和脂肪前体细胞上，亦发现BACH1可以负调节肝细胞胰岛素信号通路。图2 肝细胞特异性敲除Bach1改善HFD诱导的胰岛素抵抗和葡萄糖稳态失调研究人员进一步探索Bach1调控小鼠肝脏胰岛素信号通路的作用机制。BACH1的N端包含一个与其他蛋白质相互作用的BTB/POZ结构域，在C端包含一个负责与DNA的结合和调控基因转录的Bzip结构域。结果表明，BACH1对于胰岛素信号通路的调控可能不依赖于其Bzip结构域，而BACH1的BTB结构域是调控胰岛素信号所必需的。研究者继续明确BACH1是否直接调节IR-β的磷酸化或通过招募一些负调控因子（如磷脂酶）来调节IR-β的磷酸化。结果显示，BACH1与IR-β和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）存在相互作用，但不与PTEN和PP2A结合。PTP1B的底物捕获突变体PTP1B-D181A保留了与IR-β结合的能力，但不能去磷酸化其底物，研究者通过免疫荧光染色、Co-IP、GST pulldown实验等发现，BACH1、PTP1B和IR-β三种蛋白主要共定位于细胞核周围，且存在直接相互作用，这种相互作用是由BACH1 N端的BTB结构域介导的。图3. BACH1通过BTB结构域与PTP1B和IR-β相互作用进一步研究发现，胰岛素刺激促进了小鼠肝脏PTP1B-IR-β复合物的形成，而Bach1LKO小鼠肝脏中PTP1B-IR-β复合物显著减少。这说明BACH1的缺失抑制了胰岛素刺激时IR-β和PTP1B的结合。与此一致，在HepG2细胞中也发现，在胰岛素刺激下，BACH1的过表达促进了IR-β在核周的积累，并增强了PTP1B和IR-β在核周的相互作用。为了进一步明确PTP1B是否参与了BACH1对于胰岛素敏感性的调节，研究者使用靶向敲低PTP1B的siRNA（si-PTP1B）处理小鼠原代肝细胞。结果显示，BACH1的过表达显著抑制胰岛素刺激的IR-β、AKT、GSK-3β和FOXO1的磷酸化，而这种抑制作用可以被si-PTP1B部分改善。此外，研究者构建了在肝细胞中特异性敲低PTP1B的AAV病毒（Ptpn1 shRNA-AAV），在Bach1LTG小鼠或NTG小鼠8周龄的时候通过尾静脉注射Ptpn1 shRNA-AAV病毒或对照病毒AAV8-TBG-GFP，并用HFD喂养小鼠12周。结果也证实了 PTP1B在体内介导BACH1负调节胰岛素信号通路的作用。图4. BACH1促进胰岛素刺激后PTP1B和IR-β的相互作用图5. BACH1以PTP1B依赖的方式加重胰岛素抵抗研究人员进一步明确靶向抑制BACH1对于糖尿病小鼠胰岛素抵抗是否具有治疗作用。利用db/db糖尿病小鼠、AAV-shBach1病毒、高胰岛素-正常血糖钳夹实验，结果发现，敲低BACH1使db/db小鼠空腹血糖降低、葡萄糖耐量和胰岛素耐量改善以及肝脏胰岛素信号通路增强，且敲低BACH1小鼠的葡萄糖输注率（Glucose infusion rate , GIR）显著高于对照小鼠，对于肝葡萄糖生成（HGP）的抑制作用显著增强。这些结果表明抑制BACH1表达可降低糖尿病小鼠的高血糖，增加胰岛素信号通路和胰岛素敏感性，减少肝脏葡萄糖生成，改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗表型。图6. 肝细胞特异性敲低BACH1可以改善糖尿病小鼠的高血糖和胰岛素抵抗表型综上，在高脂饮食诱导下BACH1在肝脏中表达增高；BACH1通过促进肝细胞PTP1B与IR-β结合，抑制肝细胞胰岛素信号通路，加剧高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗。肝细胞特异性敲除BACH1或抑制肝脏BACH1表达有助于增加高脂饮食喂养小鼠和糖尿病小鼠肝脏中的胰岛素敏感性，降低血糖，改善葡萄糖耐量和糖代谢的异常。这项研究阐明了BACH1在调控肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中的重要作用，为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的靶点。复旦大学基础医学院金嘉玉博士、何韫荃博士和郭阶雨博士后为本文的共同第一作者，复旦大学基础医学院孟丹教授和支秀玲副教授为本文的共同通讯作者。复旦大学为第一作者单位。该研究得到了瑞士苏黎世大学Elena Osto教授、中科院营养与健康研究所丁秋蓉研究员、上海市第六人民医院张明亮医师等人的大力支持；同时得到了来自国家自然科学基金重大研究计划重点项目，国家自然科学基金重点国际合作项目、上海市优秀学术带头人项目、上海市科委科技创新行动计划以及复旦大学卓识杰出人才项目等基金的资助。原文链接：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-023-44088-z

作者：金嘉玉 导读： 胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病基础，也是多种代谢相关性疾病如肥胖、非酒精性脂肪肝病等的共同病理基础,更是心血管疾病的危险因素之一。但目前肝脏胰岛素抵抗的发生机制尚未完全阐明，深入研究肝脏胰岛素抵抗的分子机制对于胰岛素抵抗相关疾病的防治具有十分重要的意义。 2023年12月21日，复旦大学基础医学院孟丹教授团队在《自然通讯》（Nature Communications，IF 16.6）杂志在线发表了题为《BACH1在小鼠中调控肝脏胰岛素信号通路和葡萄糖稳态》（BACH1 Controls Hepatic Insulin Signaling and Glucose Homeostasis in Mice）的最新研究成果。这项工作表明靶向抑制肝脏BACH1能够明显改善高脂饮食喂养小鼠和db/db糖尿病小鼠的肝脏胰岛素敏感性，改善葡萄糖耐量和糖代谢的异常以及肝脂肪变性。研究阐明了BACH1作为胰岛素信号通路的负调控因子，在调控肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中的重要作用，为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的靶点。 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-023-44088-z 研究背景 01 肝脏是胰岛素作用的重要靶器官，胰岛素抑制肝脏的糖原分解及糖异生、促进糖原的合成。当胰岛素作用减弱时，胰岛素不能抑制肝脏葡萄糖输出，则称为肝脏胰岛素抵抗或者肝脏胰岛素敏感性下降。肝脏胰岛素抵抗将导致糖脂代谢紊乱，主要表现为肝糖原合成通路减弱、糖异生通路增强，血糖升高，同时脂质合成增多引起肝脏脂质沉积。胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病基础，也是多种代谢相关性疾病如肥胖、非酒精性脂肪肝病等的共同病理基础,更是心血管疾病的危险因素之一。但目前肝脏胰岛素抵抗的发生机制尚未完全阐明，深入研究肝脏胰岛素抵抗的分子机制对于胰岛素抵抗相关疾病的防治具有十分重要的意义。 孟丹教授研究团队前期围绕转录因子BACH1进行一系列的研究，证实 BACH1通过调控表观遗传学修饰维持胚胎干细胞多能性；BACH1激活内皮细胞炎症并促进动脉粥样硬化；BACH1通过调控染色质开放性影响血管平滑肌细胞表型转换，促进血管损伤后新生内膜增生。相关成果分别发表在《科学进展》(Science Advance，2019)、《循环研究》(Circulation Research，2022)和《核酸研究》(Nucleic Acids Research，2021，2023)。然而，BACH1是否在胰岛素抵抗中发挥作用目前还不清楚。 研究发现 02 研究人员首先分析了GEO数据库的RNA-seq数据中BACH1 mRNA表达（GEO no.GSE156906），结果显示，BACH1的mRNA水平在代谢异常的患者肝脏中显著上升。进一步检测了NAFLD患者肝脏样本显示BACH1的表达显著增高。分析单细胞转录组测序数据（GEO accession no. GSE182365）的结果显示，与正常饮食（Chow diet，CD）相比，高糖饮食（HSD）喂养小鼠的肝细胞中Bach1的转录水平明显升高。随后研究人员发现高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠、ob/ob和db/db糖尿病小鼠肝脏以及油酸处理的小鼠原代肝细胞中BACH1表达水平显著升高。这些实验数据表明，BACH1与胰岛素抵抗密切相关。 图1 BACH1在肥胖个体、NAFLD患者和肥胖小鼠的肝脏中表达升高 为了明确BACH1在胰岛素抵抗中的作用，研究人员通过给Bach1flox/flox小鼠尾静脉注射AAV8-TBG-Cre病毒，建立了肝细胞特异性敲除Bach1的小鼠(Bach1LKO)；通过给loxP-Bach1转基因小鼠注射AAV8-TBG-Cre病毒，构建了肝细胞特异性过表达Bach1的小鼠(Bach1LTG)，并对小鼠进行12周的HFD喂养，构建了高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型。结果显示，高脂喂养显著增加了Bach1LKO和对照组小鼠（Bach1fl/fl）的肝重和空腹血糖水平。与Bach1fl/fl小鼠相比，HFD喂养的Bach1LKO小鼠的肝脏重量和肝脏重量/体重比值、空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗的稳态模型评估指数(HOMA-IR)水平显著降低。葡萄糖耐量试验(GTT)和胰岛素耐量试验(ITT)结果显示， Bach1LKO改善了HFD小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性。此外，HFD喂养的Bach1LKO小鼠的糖原储存能力显著提高，肝脏中糖异生基因Pck1和G6pc的mRNA水平显著降低，而Bach1LKO小鼠肝组织中IR-β、AKT、GSK-3β和FOXO1的磷酸化水平显著高于Bach1fl/fl对照组小鼠。这表明特异性敲除小鼠肝细胞Bach1能够显著改善HFD小鼠的葡萄糖耐量、增强胰岛素信号通路。然而，肝细胞过表达Bach1则正相反。此外，在小鼠原代肝细胞、人HepG2细胞、小鼠骨骼肌细胞和脂肪前体细胞上，亦发现BACH1可以负调节肝细胞胰岛素信号通路。 图2 肝细胞特异性敲除Bach1改善HFD诱导的胰岛素抵抗和葡萄糖稳态失调 研究人员进一步探索Bach1调控小鼠肝脏胰岛素信号通路的作用机制。BACH1的N端包含一个与其他蛋白质相互作用的BTB/POZ结构域，在C端包含一个负责与DNA的结合和调控基因转录的Bzip结构域。结果表明，BACH1对于胰岛素信号通路的调控可能不依赖于其Bzip结构域，而BACH1的BTB结构域是调控胰岛素信号所必需的。研究者继续明确BACH1是否直接调节IR-β的磷酸化或通过招募一些负调控因子（如磷脂酶）来调节IR-β的磷酸化。结果显示，BACH1与IR-β和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）存在相互作用，但不与PTEN和PP2A结合。PTP1B的底物捕获突变体PTP1B-D181A保留了与IR-β结合的能力，但不能去磷酸化其底物，研究者通过免疫荧光染色、Co-IP、GST pulldown实验等发现，BACH1、PTP1B和IR-β三种蛋白主要共定位于细胞核周围，且存在直接相互作用，这种相互作用是由BACH1 N端的BTB结构域介导的。 图3. BACH1通过BTB结构域与PTP1B和IR-β相互作用 进一步研究发现，胰岛素刺激促进了小鼠肝脏PTP1B-IR-β复合物的形成，而Bach1LKO小鼠肝脏中PTP1B-IR-β复合物显著减少。这说明BACH1的缺失抑制了胰岛素刺激时IR-β和PTP1B的结合。与此一致，在HepG2细胞中也发现，在胰岛素刺激下，BACH1的过表达促进了IR-β在核周的积累，并增强了PTP1B和IR-β在核周的相互作用。为了进一步明确PTP1B是否参与了BACH1对于胰岛素敏感性的调节，研究者使用靶向敲低PTP1B的siRNA（si-PTP1B）处理小鼠原代肝细胞。结果显示，BACH1的过表达显著抑制胰岛素刺激的IR-β、AKT、GSK-3β和FOXO1的磷酸化，而这种抑制作用可以被si-PTP1B部分改善。此外，研究者构建了在肝细胞中特异性敲低PTP1B的AAV病毒（Ptpn1 shRNA-AAV），在Bach1LTG小鼠或NTG小鼠8周龄的时候通过尾静脉注射Ptpn1 shRNA-AAV病毒或对照病毒AAV8-TBG-GFP，并用HFD喂养小鼠12周。结果也证实了 PTP1B在体内介导BACH1负调节胰岛素信号通路的作用。 图4. BACH1促进胰岛素刺激后PTP1B和IR-β的相互作用 图5. BACH1以PTP1B依赖的方式加重胰岛素抵抗 研究人员进一步明确靶向抑制BACH1对于糖尿病小鼠胰岛素抵抗是否具有治疗作用。利用db/db糖尿病小鼠、AAV-shBach1病毒、高胰岛素-正常血糖钳夹实验，结果发现，敲低BACH1使db/db小鼠空腹血糖降低、葡萄糖耐量和胰岛素耐量改善以及肝脏胰岛素信号通路增强，且敲低BACH1小鼠的葡萄糖输注率（Glucose infusion rate , GIR）显著高于对照小鼠，对于肝葡萄糖生成（HGP）的抑制作用显著增强。这些结果表明抑制BACH1表达可降低糖尿病小鼠的高血糖，增加胰岛素信号通路和胰岛素敏感性，减少肝脏葡萄糖生成，改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗表型。 图6. 肝细胞特异性敲低BACH1可以改善糖尿病小鼠的高血糖和胰岛素抵抗表型 研究结论 03 综上，在高脂饮食诱导下BACH1在肝脏中表达增高；BACH1通过促进肝细胞PTP1B与IR-β结合，抑制肝细胞胰岛素信号通路，加剧高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗。肝细胞特异性敲除BACH1或抑制肝脏BACH1表达有助于增加高脂饮食喂养小鼠和糖尿病小鼠肝脏中的胰岛素敏感性，降低血糖，改善葡萄糖耐量和糖代谢的异常。这项研究阐明了BACH1在调控肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中的重要作用，为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的靶点。 复旦大学基础医学院金嘉玉博士、何韫荃博士和郭阶雨博士后为本文的共同第一作者，复旦大学基础医学院孟丹教授和支秀玲副教授为本文的共同通讯作者。复旦大学为第一作者单位。该研究得到了瑞士苏黎世大学Elena Osto教授、中科院营养与健康研究所丁秋蓉研究员、上海市第六人民医院张明亮医师等人的大力支持；同时得到了来自国家自然科学基金重大研究计划重点项目，国家自然科学基金重点国际合作项目、上海市优秀学术带头人项目、上海市科委科技创新行动计划以及复旦大学卓识杰出人才项目等基金的资助。 参考资料： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-023-44088-z 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一，深刻理解并认识代谢酶在肿瘤发生发展的作用和机制一直是当前肿瘤代谢领域的研究热点【1】。 代谢重编程是肿瘤的重要特征之一，深刻理解并认识代谢酶在肿瘤发生发展的作用和机制一直是当前肿瘤代谢领域的研究热点【1】。作为糖异生途径第一步限速酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（Phosphoenolpyruvate carboxykinase 1, PCK1）催化草酰乙酸（Oxaloacetate, OAA）生成磷酸烯醇式丙酮酸（Phosphoenolpyruvate, PEP）。此外，PCK1还参与调控磷酸戊糖途径、己糖胺生物合成和甘油合成等重要的代谢过程【2-4】。丝氨酸合成通路（Serine synthesis pathway, SSP）代表了葡萄糖转化的关键转折点，为一碳代谢提供碳骨架，生成甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosyl methionine, SAM）以维持蛋白质甲基化修饰【5】。而代谢酶PCK1是否通过代谢重编程调控组蛋白表观修饰未见相关报道。 肿瘤的表观遗传重编程是另一个研究热点，其中组蛋白的翻译后修饰失调，如甲基化和乙酰化修饰异常，在多种肿瘤的发生发展中起着重要作用。SAM为甲基化反应提供底物，细胞内SAM丰度的变化直接影响组蛋白甲基化修饰水平，从而调控基因转录激活或抑制【6】。代谢重编程与表观遗传修饰的交互调控驱动肿瘤等疾病进程，破译代谢重塑和表观遗传调控之间的串扰是一种很有前途的癌症治疗策略。而肝癌中糖异生关键酶PCK1能否通过影响丝氨酸合成而调控SAM依赖的甲基化修饰仍有待进一步研究。 近日，国际知名期刊Journal of Clinical Investigation在线发表了题为“Gluconeogenic enzyme PCK1 supports S-adenosylmethionine biosynthesis and promotes H3K9me3 modification to suppress hepatocellular carcinoma progression”的研究论文【7】。重庆医科大学苟冬梅博士、刘芮博士、单晓群硕士、邓海君助理研究员、陈昶副研究员为该文的并列第一作者。唐霓教授、黄爱龙教授和汪凯副研究员为该文的共同通讯作者。该研究首次报道了肝癌组织中糖异生关键酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PCK1低表达导致丝氨酸合成途径（SSP）来源的甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成减少，下调癌基因S100A11启动子区H3K9me3修饰并促进其转录表达，进而激活AKT信号通路、促进肝癌增殖和转移，而补充SAM或干预S100A11可以有效抑制肝癌进程；为发展针对肿瘤代谢-表观遗传特征性改变提供了新的联合治疗策略和思路。 论文在线发表截图 为了解析代谢酶PCK1对甲基化修饰的调控，研究人员首先检测了常见的组蛋白甲基化修饰，发现PCK1能够显著上调肝癌细胞组蛋白H3K9me3修饰，并与其代谢酶活性相关。通过代谢组学、同位素示踪、免疫印迹、表型实验等发现PCK1促进丝氨酸合成途径来源的SAM生成，并在甲基转移酶SUV39H1催化下上调H3K9me3修饰，抑制肝癌细胞的增殖与迁移。研究人员采用ChIP-seq、RNA-seq高通量测序联合TCGA数据库分析PCK1敲除细胞中H3K9me3富集和转录水平的差异，筛选出差异基因S100家族钙结合蛋白A11（S100A11）。S100A11通过蛋白-蛋白相互作用结合AKT1分子的PH结构域，促进AKT信号通路激活和肝癌恶性进程。此外，在临床肝癌组织中验证了PCK1低表达、低水平H3K9me3修饰及高表达的S100A11与肝癌恶性进程密切相关；在Pck1条件敲除小鼠肝癌模型中验证了补充甲基供体SAM或敲除S100A11有效抑制肝癌进程。 本研究解析了代谢酶PCK1介导代谢信号和组蛋白甲基化修饰之间的交互调控，揭示S100A11蛋白通过与AKT1蛋白相互作用激活AKT信号通路的分子机制，并发现补充SAM或干预S100A11在小鼠肝癌模型中具有潜在的抗肿瘤效应。 论文科学假说图 该研究得到国家自然科学基金区域联合重点项目、重庆英才计划、重庆市科卫联合医学科研重大项目等支持。课题组主要聚焦于代谢酶、关键代谢物与乙肝相关肝癌进展的分子机制研究，近年来在Nat Commun，J Clin Invest，EMBO J，Cell Death differ，STTT等期刊发表多篇研究成果。 原文链接：https://www-jci-org.libproxy1.nus.edu.sg/articles/view/161713 参考文献 [1]  Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discovery, 2022, 12(1): 31–46. [2]  Tuo L, Xiang J, Pan X, et al. PCK1 Downregulation Promotes TXNRD1 Expression and Hepatoma Cell Growth via the Nrf2/Keap1 Pathway. Frontiers in Oncology, 2018, 8: 611. [3]  Xiang J, Chen C, Liu R, et al. Gluconeogenic enzyme PCK1 deficiency promotes CHK2 O-GlcNAcylation and hepatocellular carcinoma growth upon glucose deprivation. Journal of Clinical Investigation, 2021, 131(8): e144703. [4]  Ye Q, Liu Y, Zhang G, et al. Deficiency of gluconeogenic enzyme PCK1 promotes metabolic-associated fatty liver disease through PI3K/AKT/PDGF axis activation in male mice. Nat Commun. 2023;14(1):1402. [5]  Yu S, Meng S, Xiang M, et al. Phosphoenolpyruvate carboxykinase in cell metabolism: Roles and mechanisms beyond gluconeogenesis. Molecular Metabolism, 2021, 53: 101257. [6]  Greer E L, Shi Y. Histone methylation: a dynamic mark in health, disease and inheritance. Nature Reviews Genetics, 2012, 13(5): 343–357. [7] Dongmei Gou, Rui Liu, Xiaoqun Shan, et al. Gluconeogenic enzyme PCK1 supports S-adenosylmethionine biosynthesis and promotes H3K9me3 modification to suppress hepatocellular carcinoma progression. Journal of Clinical Investigation. 2023. DOI: 10.1172/JCI161713.