AWAT2

感谢关注转发，欢迎学术交流请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程MGAT2近年成为代谢性疾病潜在治疗靶点，BMS开发了一种有效的高选择性的MGAT2抑制剂BMS-963272（化合物1），作为BMS第一个临床候选药物，并在第一阶段临床试验中进行了评价，化合物1能升高血浆长链二羧酸，显示出强大的药效生物标志物调节作用，增加胰高血糖素GLP-1和PYY，降低受试者的体重。但BMS-963272因四氮唑的葡萄糖醛酸化以及二氢吡咯酮母核C-C双键的异构化等问题停止临床试验。BMS通过一系列筛选确定了化合物12（BMS-986172）作为第二个临床候选药物，可为类似项目结构优化提供宝贵经验。单酰基甘油（MAG）在小肠中被吸收，在肠细胞中转化成甘油三酯（TAG）并最终分泌成乳糜微粒在身体内分布。TAG在哺乳动物体内存储能量的过程中发挥着重要的作用，TAG高表达是代谢紊乱的生物标志物，且与2型糖尿病、肥胖症和骨转移性肝炎有关。单酰基甘油酰基转移酶（MGAT）是参与人体餐后合成甘油三酯的重要酶。催化过程包括单酰基甘油脂肪酸乙酰化生成二酰基甘油（DAG）。TAG生物合成下一步和最后一步是通过二线甘油酰基转移酶（DGAT）将DAG进一步酰化为TAG。目前，哺乳动物中抑制的MGAT有三种同工酶。MGAT1主要表达在胃、肾脏和脂肪细胞。人体中MGAT2和MGAT3主要在小肠和肝脏中高表达。小鼠全身敲除MGAT2（MGAT2-/-）以及肠道内敲除MGAT2 (MGAT2IKO)表现出食物摄入减少，脂肪吸收延迟和能量消耗增加。更进一步，这些小鼠模型展现出提高胰岛素敏感性，对饮食诱导的肥胖（DIO）和相关代谢紊乱（如高胆固醇血症和脂肪性肝炎）可以耐受。另此外，MGAT2在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的表达增加，而在胃旁路术后则减少，这表明这种酶在脂肪肝的发生发展中起到重要作用。最近，作者证实，在两种小鼠非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中，MGAT2抑制剂可减少肝纤维化和炎症，进一步支持了将MGAT2作为治疗代谢性疾病靶点的概念。降低TAG水平是治疗糖尿病、肥胖和相关代谢紊乱的策略之一。这种策略在临床上得到验证，使用的治疗靶点是TAG吸收途径，如胰脂肪酶和二酰甘油酰基转移酶（DGAT1）。然而，这两种酶的抑制剂在临床上都表现出与肠道不良反应相关，如腹泻。由于肠上皮细胞中MGAT2功能的缺失仅导致TAG水平的部分降低，而DGAT1功能的缺失则导致TAG生物合成完全阻断。因此，抑制MGAT2可降低与DGAT1抑制剂相关的基于机制的肠道不良反应风险。BMS开发了一种有效的高选择性的MGAT2抑制剂BMS-963272（化合物1），作为BMS第一个临床候选药物，并在第一阶段临床试验中进行了评价，化合物1能升高血浆长链二羧酸，显示出强大的药效生物标志物调节作用，增加胰高血糖素GLP-1和PYY，降低受试者的体重。化合物1以二氢吡啶酮作为母核，BMS在研究二氢吡啶酮的衍生物结构时发现一些以二氢吡啶酮作为母核的先导化合物存在C-C双键的异构化现象。处于临床阶段的化合物1含有一个优化的碳连接的四氮唑基团，显示出可控的同分异构体（<5%）转化成不稳定的非共轭异构体1a（如Fig 1所示），而许多C3取代基未羧酰胺或氰基的强效类似物则显示出明显的异构化，形成更稳定的非共轭异构体，因此不得不放弃推进临床。另外，观察到化合物1在不同物种间的葡萄糖醛酸化速率明显不同。在食蟹猴和大鼠中葡萄糖醛酸化的半衰期分别是39分钟和92分钟，而在人、犬和小鼠肝微粒体中半衰期>120分钟，并且需要高剂量给药，每天给药三次显示出最佳的生物标志物调节，达到减重的效果。BMS尝试改进一系列MGAT2抑制剂，以改善BMS-963272因四氮唑的葡萄糖醛酸化以及二氢吡咯酮母核C-C双键的异构化而可能出现问题。通过一系列筛选确定了化合物12（BMS-986172）作为第二个临床候选药物，并对其进行临床前表征、该药物具有良好的药代动力学特征。结构改造和优化、体外实验验证首先改造C3位取代的四氮唑，开始制备异构体N取代的四氮唑得到化合物2和3,以研究去除酸性取代基对生物活性的影响。化合物3显示出适度的抑制活性，而异构体化合物2则表现出强效抑制剂作用，IC50达到4.5nM，且化合物2对其它酰基转移酶没有显著活性（IC50>33μM vs MGAT3、AWAT2和DGAT1）。与化合物1碳链连接的四氮唑出现C-C双键异构化相比，同样为二氢吡啶酮母核化合物2的C-C双键没有发生脱共轭作用，在NMR中没有检测到相应的异构体。咪唑类似物4对MGAT2有抑制活性较弱，而1,2,3-三氮唑类似物5为强效抑制剂，IC50达到14nM。虽然这些化合物CYP抑制活性和hERG毒性较低，但这些化合物经PXR转录实验验证有较高的CYP诱导活性，存在药物-药物相互作用的潜在风险，如表1所示，在HepG2细胞中进行筛选时，化合物2和5诱导CYP3A4的PXR转录EC50值分别为0.608μM和1.54μM。此外，平行人工膜渗透性测定法（PAMPA）测试发现这些化合物的渗透性较低，可能由于化合物水溶性较差所致。另一个是潜力的四氮唑生物电子等排体四氮唑酮化合物6。虽然在以前的文献中出现过类似的结构，这个取代基很少在药化中作为酸取代基团的生物电子等排体出现。体外实验显示化合物6具有强效的MGAT2抑制活性（IC50=27nM）且对其它乙酰转移酶有选择性。相比于化合物1，四唑酮类似物6在食蟹猴显示出较低葡萄糖醛酸化速率，半衰期>120min。体外安全性试验显示PXR转录活性EC50>29μM，据此推断发生药物-药物相互作用的风险非常低。另外，与N链杂环取代类似，1H-NMR检测中没有发现四氮唑酮6核心骨架出现双键异构化。探索C3-四氮唑生物电子等排体的同时，进一步研究C4和C6的SAR。汇总SAR发现之前报道过C4苯基取代，C3氰基取代类似物。相比于化合物1，C4取代的吡啶和嘧啶类似物7和8人MGAT2抑制活性分别降低了8倍和5倍。（IC50=57nM和37nM vs化合物1 IC50=7nM）。另外，PAMPA实验测定化合物7的渗透性远低于化合物1。（13 vs 179nm/sec at pH7.4），可能是由于C4吡啶取代极性更强所致。这些改造结果促使BMS在C4位引入5元杂环。针对C6 SAR改造，尝试各种苯环取代和侧链长度改造。在C6苯环的2’位引入F取代基可以提高抑制活性。C6为由CF3和2’-氟-4’-三氟甲基叔丁氧基苯基是最佳的取代基团。三种C4五元杂环取代类似物显示出微摩或低至个位数纳摩MGAT2抑制活性，可接受的代谢稳定性，但PAMPA渗透性低于化合物1。C3-四氮唑衍生物观察到不同物种葡萄糖醛酸化速率不同。化合物9和10人T1/2>100min，而食蟹猴的半衰期时间变短，分别为14mins和23mins。在确定了C3和C4位置几种优选基团结构后，BMS采用优选基团组合得到新化合物，C6取代基首选CF3和2’-氟-4’-三氟甲基叔丁氧基苯基作为取代基，同时选择最有效的C4杂环（环丙基甲基吡唑、环丙基噻唑和乙基噻吩），与四唑酮组成成为进一步优化的四氮唑异构体。化合物12-14具有相似的人MGAT2抑制活性，而小鼠MGAT2抑制活性IC50值从5nM到20nM不等。所有化合物均表现出极好的肝微粒体和UGT代谢稳定性，而且葡萄糖醛酸化作用不随物种而变化，这与之前观察到的四唑酮类化合物结果一致。PAMPA的渗透性还可以进一步提到，但这些化合物符合进入体内药效标准。为了确定化合物的选择性，使用了所有已知的脂质酰基转移酶对化合物12进行检测。化合物12对重组人DGAT1、DGAT2、MGAT1、AWAT1、AWAT2、DC3、ACAT1和ACAT2的IC50值均在30μM以上，对重组人MGAT3的IC50值约为16μM，这表明化合物12是一种具有高度选择性的MGAT2特异性抑制剂。体内实验研究化合物体外经过MGAT2酶实验、其它乙酰转移酶选择性、血浆蛋白结合活性、微粒体代谢稳定性、PAMPA渗透性和水溶性等实验评价后进入体内研究。在野生型小鼠急性24小时食物摄入模型（第一个体内模型）可预测DIO小鼠慢性体重减轻。在每项研究中，动物口服单次给药剂量3mg/kg，并将剂量为3mg/kg的化合物1作为阳性对照。四唑酮6在该项实验中仅表现出一般效果，使急性食物摄入量降低了14%。而化合物12表现强效，降低食物摄入量达到25%。基于单剂量食物摄入实验结果，评价化合物12的24小时食物摄入剂量依赖性给药研究实验（0.01-1mg/kg剂量范围，Fig 2）。虽然阳性对照1能显著降低24h食物摄入，化合物12对24h食物摄入影响更大。当剂量为0.03、0.1、0.3和1.0mg/kg，化合物12对食物深入量的降低幅度从21%到34%不等，具有明显的统计学意义和剂量依赖性。评价化合物12在慢性DIO小鼠模型上口服给药剂量从0.01mg/kg到1.0mg/kg，每天给药一次，共计21天。除了载体对照组（0.5%甲基纤维素）、化合物28e作为阳性对照组。21天每天检测体重和食物消耗情况。如图3所示，化合物12在0.1mg/kg给药剂量组中体重显著降低。0.1mg/kg、0.3mg/kg和1.0mg/kg剂量组体重分别降低11.6%、6.1%和8.9%。与化合物1相比，化合物12没有出现统计学意义剂量依赖性。BMS假设通过抑制剂通过抑制MGAT2的作用机制导致食物摄入量降低是通过GLP-1、PYY和潜在的其他肠道激素引起的。被MGAT2抑制剂升高肠道激素仅仅是作用的开端。一旦MGAT2酶的结合达到最大水平，肠道激素水平增加不具有剂量依赖性。因此，在慢性DIO研究实验中化合物12给药剂量范围在0.01-1mg/kg，体重减少不没有出现统计学差异。最小有效剂量为0.1mg/kg。为了验证食物摄入降低和减轻体重是通过抑制MGAT2活性获得，开展野生型小鼠和MGAT2敲除小鼠模型中分别比较4天体重和食物摄入变化实验。在给药之前1周所有小鼠（每组10只）提供测试餐食，随后4天测试中化合物12每天口服给药3mg/kg，该实验中化合物1作为阳性对照。在研究末期，两个化合物都没有使MGAT2基因敲除小鼠相对于载体组的小鼠体重发生显著变化。与此相反，化合物12在野生型小鼠中所有实验按天统计均出现体重减轻，化合物12在野生型小鼠中的摄食量明显减少，这与观察到的体重变化一致。而在MGAT2基因敲除小鼠中，化合物12的摄食量未观察到减少。基因敲除小鼠对化合物12缺乏反应，这也支持了化合物12是基于机制的药理作用。表3汇总了化合物12在小鼠中口服给药0.1mg/kg和大鼠、犬口服给药3mg/kg和静脉注射1mg/kg PK性质统计表。小鼠和犬的系统清除率较低（<30%）（相对于肝血流量HBF），而大鼠的清除率较高（30%-70%）。在大鼠、犬和小鼠中Vss均高，说明化合物12具有广泛的组织分布。在三种物种中Cmax在19nM到1586nM之间，AUC0-24h范围从1.4μM到12μM，其中犬的暴露量最高。半衰期在小鼠、大鼠和犬中分别为2.8h、2.5h和5.7h。口服务生物利用度中等，不同物种从25%到30%之间。化合物12在大鼠、犬、猴和人肝微粒体和肝细胞中孵育45min后和肝细胞孵育24h后代谢稳定，所有物种经代谢产物中超过96%是母体化合物。高剂量PK研究中，在大鼠和犬血浆中发现有6%的吡唑N-脱烷基化代谢产物。所有的物种在体外和体内代谢途径中发现苯基O-脱烷基化产物和进一步葡糖糖醛酸化等。检测到少量的两个葡萄糖醛酸代谢产物（<0.5%）。没有出现仅有人代谢途径产生的产物，且没有检测到谷胱甘肽缀合物。由于食物摄取量的减少和由此导致的体重下降是预测MGAT2抑制剂临床代谢获益的最重要因素，因此在对DIO小鼠模型的多剂量研究中引起体重持续下降的剂量作为人体剂量。由于0.1mg/kg/天到1.0mg/kg/天没有剂量依赖性，BMS选择0.3mg/kg/天（比最小有效剂量高半个对数）作为目标剂量，该剂量能够显著减少DIO模型的食物摄入量并减轻体重。关于PK参数的选择，使用血浆AUC水平指标作为指导。选择该指标的原因：1、MGAT2是小肠上皮肠细胞内的一种细胞内的酶，在临床上直接测量组织中的化合物暴露量并不现实。通过比较口服给药和皮下注射给药化合物1，发现食物摄入量的下降水平和血浆暴露量相匹配，表明血浆浓度是目标部位暴露量的良好替代物，能够评估在靶点结合部位的暴露量；2、该机制假设MGAT2抑制与脂肪酸相结合会导致脂肪酸的积累，而脂肪酸是受体的天然配体激动剂，会触发胰高血糖素分泌和迷走神经反应，从而导致食物摄入量减少，这表明靶点的24小时暴露可能是不必要的。考虑到这些因素，选择0.3mg/kg/天的剂量下，化合物12在DIO小鼠体内的AUC暴露量（0.394μM﹒h）指导人体剂量预测。根据临床前实验数据和建模预测，当人体剂量为5mg时，化合物12的暴露量为0.143μM﹒h。然而，在健康志愿者为研究对象的临床I期试验中，有12位志愿者采用每天给药5mg给药方案后，平均终末期半衰期在37到63之间，稳态AUC(0-24)为6.24μM﹒h，是目标AUC暴露量（0.394μM﹒h）的16倍。而在化合物1单次口服给药100mg后最终的半衰期为1.78小时。根据整个人体PK曲线，预计化合物12需要0.35mg的剂量能达到目标有效暴露量，而化合物1的剂量为126mg，如表4所示。总体分析，化合物12（BMS-986172）是一个新颖、高选择人MGAT2抑制剂。与化合物1相比，化合物12具有不同的代谢产物特征，在人、大鼠、小鼠、猴和犬的体内试验中，生成葡萄糖醛酸苷极少（T1/2>120min），且二氢吡啶酮环的C3-C4双键没有出现可检测到的同分异构体。化合物12对MGAT2基因敲除的小鼠没有影响，可减少野生型小鼠的食物摄入量和体重，最低有效剂量为0.1mg/kg（体重减轻5%）。BMS-986172在美国完成了临床I期试验（NCT04926051），预计后续将开发治疗肥胖症和NASH。文章来源J. Med. Chem. 2023, 66, 13135−13147请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程1.药渡CyberSAR结合药物设计思想，挖掘了文献及专利报道的活性的结构，通过CyberSAR以方便快速获得研发人员兴趣靶向结构，以供开拓思路，就MGAT2抑制剂举例如下：2.在靶点界面选中“化学空间”选项标签下级联“聚类结构视图”选项卡，可以将CyberSAR平台收录的文献和专利具有关于MGAT2相关实验测试活性的分子以“母核结构聚类 “的形式展示。其中绿色字体高亮的”为文献报道的体外酶、细胞活性测试实验中IC50<100nM的活性分子结构、具体实验、实验结果及实验来源。3.在靶点界面选中“化学空间”选项标签下级联“原始结构视图”选项卡，可以将CyberSAR平台收录的文献具有关于MGAT2相关实验测试活性的分子以“研发阶段时光轴”的形式展示。其中绿色字体高亮的”数据挖掘“即为潜力Hit。登录方式CyberSAR在电脑浏览器端登录网址：https://data.pharmacodia.com/cybersar/，欢迎猛烈试用。请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程如需进一步沟通，请扫码添加微信联系药渡赵博士或药渡CyberSAR沟通群。

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 新一代高选择性CDK9小分子抑制剂SLS009用于复发/难治性（r/r）淋巴瘤患者的临床研究结果积极，96%的患者在最后一次评估时存活，获得临床缓解的患者的肿瘤负荷减少达62%。2. 一种基于人类巨细胞病毒（HCMV）的在研皮下注射人类免疫缺陷病毒（HIV）T细胞疫苗VIR-1388的1期临床试验于近期完成了首例患者给药。3. 新型吸入式基因疗法KB408的IND申请获FDA批准，用于治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。药明康德内容团队整理SLS009（GFH009）：公布1期临床试验数据 SELLAS Life Sciences公布了其获独家授权的新一代高选择性CDK9小分子抑制剂SLS009在1期临床试验的r/r淋巴瘤患者队列中的积极顶线结果。临床前实验数据显示，SLS009对CDK9蛋白的选择性抑制效力超过其它CDK亚型100倍以上。此次试验共有52例r/r淋巴瘤患者入组，96%的患者在最后一次评估时存活，表明生存获益显著。在34名可评估的患者中，有5人（14.7%）获得了临床缓解，肿瘤负荷减少达62%，另有7名（20.6%）患者实现疾病稳定（SD），总体疾病控制率为35.3%。其中，外周T细胞淋巴瘤患者的临床缓解率为36.4%（4/11）。在每周给药一次的治疗方案中，100%的患者观察到生物标志物MCL1和/或MYC呈剂量依赖性下降。安全性方面，在任何剂量水平下均未出现脱靶安全性问题。VIR-1388：1期临床试验完成首例患者给药 VIR-1388是Vir Biotechnology公司开发的一种基于HCMV的在研皮下注射HIV T细胞疫苗。与之前的在研HIV疫苗不同，VIR-1388旨在诱导大量T细胞识别HIV蛋白，从而预防HIV感染。HCMV载体是一种弱化版的病毒，旨在将HIV疫苗成分传递给免疫系统，而不会导致受试者患病。几个世纪以来，HCMV一直存在于全球大部分人口中。大多数HCMV感染者没有任何症状，也不知道自己感染了这种病毒。HCMV在人体内终生可被检测到，这表明它们有可能输送并安全地帮助人体长期保留艾滋病疫苗成分，从而有望克服在使用寿命较短的疫苗载体时观察到的免疫反应下降问题。目前，VIR-1388正处于1期临床试验中接受安全性、反应原性和免疫原性的评估。KB408：IND申请获得FDA许可 KB408是Krystal Biotech公司以存在复制缺陷、失去了整合基因组能力的1型单纯疱疹病毒（HSV-1）作为载体开发的新型吸入（雾化）制剂，旨在递送编码人α-1抗胰蛋白酶的SERPINA1转基因的两个全长拷贝，用于治疗AATD。近期，KB408的IND申请获得了FDA的许可，该公司计划在2024年第1季度开展1期临床试验。此前，FDA曾授予KB408孤儿药资格，用于治疗AATD。RGLS8429：公布1b期临床试验数据Regulus Therapeutics公司公布了其开发的新型下一代寡核苷酸疗法RGLS8429用于治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的1b期临床试验数据。常染色体显性多囊肾病是由PKD1或PKD2基因突变引起的，也是最常见的人类单基因疾病之一，同时是终末期肾病的主要原因。RGLS8429旨在抑制miR-17并优先靶向肾脏，在临床前研究中已被证明能够明显改善肾脏功能、大小和其他疾病严重程度指标，并具有优越的药理学特征。此前，该公司已公布1期单次递增剂量临床试验的结果，结果显示，RGLS8429具有良好的安全性、耐受性和药代动力学（PK）特征。此次公布的结果显示，患者对RGLS8429的耐受性良好，未发现任何安全性问题。经RGLS8429治疗后，与疾病相关的尿液生物标志物尿多囊蛋白1（PC1）有统计学意义的显著增加，并且尿多囊蛋白（PC1和PC2）在ADPKD患者中显示出预期的药代动力学/药效学（PK/PD）关联性。Briquilimab：公布1b期临床试验的新数据Jasper Therapeutics公布了其c-KIT（CD117）单克隆抗体briquilimab作为治疗范可尼贫血（Fanconi Anemia）预处理剂的的积极早期临床结果。结果显示，所有接受briquilimab治疗的患者（3例）均实现了完全供体植入和全血细胞计数恢复。此外，briquilimab的耐受性良好，无任何并发症。PLG0206：公布1b期临床试验的新数据Peptilogics公司公布了其在研广谱、抗菌和抗生物膜肽治疗药物PLG0206用于治疗假体周围感染（PJI）的1b期临床试验的新数据。PLG0206通过独特的作用机制靶向并破坏细菌膜，可直接作用于难以被常规抗生素清除的细菌病原体。在体外和非临床动物研究中，PLG0206表现出卓越的广谱、高效杀菌活性，对包括世界卫生组织和疾病预防控制中心认定的具有重要、紧急或高优先级的各种病原体均有效，无论其耐药性表型如何。PLG0206已被美国FDA授予用于治疗PJI的孤儿药资格，并获得了快速通道资格。此次公布的结果显示，PLG0206在PJI患者中的应用显示出良好的安全性和有效性迹象，高、低剂量组患者均未报告与治疗相关的严重不良事件。此外，接受PLG0206的患者在清创术后、抗生素和植入物保留（DAIR）手术后180天时的感染复发率为7%（1/14），与此前其它研究中报告的类似群体在术后180天时的感染复发率（45%）相比显著下降（p=0.029）。GM-1020：完成1期临床试验Gilgamesh Pharmaceuticals公司宣布其新型非竞争性小分子NMDA通道阻滞剂GM-1020完成了1期单剂量递增和多剂量递增试验。这种新一代疗法旨在改变抑郁症、双相情感障碍、强迫症和其他使人衰弱的精神疾病的治疗格局。这种开创性的疗法是在现有氯胺酮疗法的基础上发展起来的，有望成为一种方便、耐受性良好的家庭治疗选择。此次公布的结果显示，该候选疗法的口服剂量耐受性良好，未发现严重不良反应，并通过脑电图确认了靶点作用。LP-284：IND申请获得FDA许可Lantern Pharma近日宣布，美国FDA已批准其在研新型小分子候选疗法LP-284的IND申请。LP-284是Lantern利用其专有的人工智能和机器学习平台RADR加速和重点开发的具有合成致死作用机制的小分子疗法，可优先对DNA损伤修复通路中携带突变的癌细胞造成损伤。该疗法拟用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL），包括套细胞淋巴瘤（MCL）、双重打击淋巴瘤（DHL），以及其他高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。Lantern预计将于2023年第4季度开始招募LP-284首次人体1期试验的患者。LPX-TI641：IND申请获得FDA许可LPX-TI641是LAPIX Therapeutics公司开发的一种在研口服生物可利用的小分子T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域蛋白（TIM）3/4受体激动剂，正在开发用于治疗神经-自身免疫适应症（如多发性硬化），并打算扩展到类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病。TIM家族受体在自身免疫中发挥着重要作用。LPX-TI641的主要药理作用是上调Foxp3+/DC4+ T细胞（T-regs）和Tim1+/CD25+/CD19+（调节性B细胞，B-regs），以及抑制/下调Th17。LPX-TI64的药理学综合作用是在不影响先天性免疫系统的情况下，让适应性免疫系统重建自我耐受性（Treg/Th17平衡和B-regs）。研究人员在多个多发性硬化动物模型中评估了LPX-TI641与标准疗法的疗效，这些模型显示，LPX-TI641在诱导/维持治疗上具有良好的疗效，模拟了目前多发性硬化的临床治疗模式，且不会诱发中性粒细胞减少症或淋巴细胞减少症。LPX-TI641用于治疗多发性硬化的IND申请已获得FDA批准，预计将于2023年第4季度开始给药。CF-370：向FDA提交IND申请CF-370是ContraFect公司开发的一种工程化的溶素候选疗法，对铜绿假单胞菌具有强活性。该公司官网资料显示，CF-370是首个能穿透铜绿假单胞菌外膜并在人体血清中发挥强效活性的溶素。此外，CF-370还表现出了溶素类药物的体外特征，包括快速而有效的杀菌活性、与多种标准治疗药物的协同作用以及在临床前研究中能够摧毁生物膜。在兔肺炎模型中，CF-370具有良好的耐受性，并能提高动物的存活率。接受CF-370治疗动物的存活率为100%，而接受对照药物治疗动物的存活率仅为40%。此外，CF-370与美罗培南具有协同作用，与单独使用这两种药物相比，模型动物的平均肺部细菌计数显著减少。ContraFect公司已于近期向FDA递交了CF-370的IND申请，拟用于治疗医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Harpoon Therapeutics Announces First Patients with Small Cell Lung Cancer Dosed in HPN328 Combination Cohort. Retrieved September 18, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/09/15/2743899/0/en/Harpoon-Therapeutics-Announces-First-Patients-with-Small-Cell-Lung-Cancer-Dosed-in-HPN328-Combination-Cohort.html#:~:text=SOUTH%20SAN%20FRANCISCO%2C%20Calif.%2C%20Sept.%2015%2C%202023%20%28GLOBE,TriTAC%20%C2%AE%2C%20in%20combination%20with%20atezolizumab%20%28Tecentriq%20%C2%AE%29.[2] Lantern Pharma Receives IND Clearance from FDA Enabling Phase 1 Initiation for Drug Candidate LP-284 in Non-Hodgkin’s Lymphomas. Retrieved September 18, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230918509354/en[3] LAPIX Therapeutics Inc. Announces FDA Clearance of IND Application for its Treg-expanding Tim3/4 Agonist LPX-TI641 to Treat Multiple Sclerosis. 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