更新于：2024-09-19

SLC17A6

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

Differentiation-associated BNPI、differentiation-associated Na-dependent inorganic phosphate cotransporter、Differentiation-associated Na(+)-dependent inorganic phosphate cotransporter

+ [7]

简介

Multifunctional transporter that transports L-glutamate as well as multiple ions such as chloride, proton, potassium, sodium and phosphate (PubMed:33440152, PubMed:11698620). At the synaptic vesicle membrane, mainly functions as a uniporter which transports preferentially L-glutamate but also, phosphate from the cytoplasm into synaptic vesicles at presynaptic nerve terminals of excitatory neural cells (PubMed:11698620). The L-glutamate or phosphate uniporter activity is electrogenic and is driven by the proton electrochemical gradient, mainly by the electrical gradient established by the vacuolar H(+)-ATPase across the synaptic vesicle membrane (PubMed:11698620). In addition, functions as a chloride channel that allows the chloride permeation through the synaptic vesicle membrane therefore affects the proton electrochemical gradient and promotes synaptic vesicles acidification (By similarity). Moreover, functions as a vesicular K(+)/H(+) antiport allowing to maintain the electrical gradient and to decrease chemical gradient and therefore sustain vesicular glutamate uptake (By similarity). The vesicular H(+)/H(+) antiport activity is electroneutral (By similarity). At the plasma membrane, following exocytosis, functions as a symporter of Na(+) and phosphate from the extracellular space to the cytoplasm allowing synaptic phosphate homeostasis regulation (Probable) (PubMed:10820226). The symporter activity is driven by an inside negative membrane potential and is electrogenic (Probable). Also involved in the regulation of retinal hyaloid vessel regression during postnatal development (By similarity). May also play a role in the endocrine glutamatergic system of other tissues such as pineal gland and pancreas (By similarity).

关联

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2024-12-01·Brain Research

Exogenous leptin alleviates glutamate-excitotoxic injury caused by cerebral ischemia–reperfusion in mice by affecting the expression of glutamate transporters

Article

作者: Huang, Li ; Zhang, Xiaonan ; Zhao, Shidi ; Liu, Chenxu ; Chen, Jie ; Tao, WeiTing ; Wang, Chun ; Li, Li

Ischemic stroke is characterized by high morbidity and mortality and a lack of effective therapeutic interventions. Leptin plays an important role in regulating oxidative stress, angiogenesis, hematopoiesis, etc. Although recent studies have found a neuroprotective effect of leptin, little is known about its role in cerebral ischemia. This study explores the possible roles and potential preventative mechanisms of leptin in cerebral ischemia-reperfusion injury (CIRI). An in vivo middle cerebral artery occlusion/reperfusion (MCAO/R) mouse model was used to replicate the CIRI model, low (0.5 mg/kg), medium (1 mg/kg) and high (2 mg/kg) concentrations of leptin were injected intraperitoneally immediately after inserting the embolic line. After 1.5 h of ischemia and 24 h of reperfusion, we examined the neural function of the mice, collected brain tissue for histological examination, and screened for the optimal concentrations of leptin intervention. On this basis, we observed the changes of cortical apoptosis injury, intracellular calcium fluorescence intensity and astrocyte glial fibrillary acidic protein (GFAP) expression and morphological changes. In addition, we also tested the expression of transporters and metabolism-related enzymes (VGLUT-1, VGLUT-2, GLAST, GLT-1, GS, ATP1α1), the expression of inflammatory factors and the content of glutamate (Glu). Compared with the I/R group, we found that leptin improved neurological deficits, reduced the area of infarcts, maintained the normal morphology of astrocytes (AST), downregulated the expression of VGLUT-1, and upregulates the expression of GLT-1 and GLAST, thereby reducing the content of Glu in the synaptic cleft. Our studies suggest that leptin may have a neuroprotective effect by decreasing the excitotoxicity of glutamate.

2024-10-01·Journal of Affective Disorders

Oxytocin attenuates neuroinflammation-induced anxiety through restoration of excitation and inhibition balance in the anterior cingulate cortex in mice

Article

作者: Ma, Da-Qing ; Yang, Jian-Jun ; Gao, Yu-Zhu ; Wu, Xin-Miao ; Shi, Cui-Na ; Ji, Mu-Huo

BACKGROUNDAccumulative evidence suggested that the oxytocin system plays a role in socio-emotional disorders, although its role in neuroinflammation-induced anxiety remains unclear.METHODIn the present study, anxiety-like behavior was induced in cohorts of animals through repeated lipopolysaccharide (LPS, 0.5 mg/kg, daily, Escherichia coli O55:B5) i.p. injections for seven consecutive days. These different cohorts were subsequently used for anxiety-like behavior assessment with open field test, elevated plus maze, and novelty-suppressed feeding test or for electrophysiology (EEG) recordings of miniature excitatory postsynaptic currents (mEPSCs), miniature inhibitory postsynaptic currents (mIPSCs), or local field potential (LFP) in vivo or ex vivo settings. Samples of the anterior cingulate cortex (ACC) from some cohorts were harvested to conduct immunostaining or western blotting analysis of oxytocin, oxytocin receptor, CamkII, GABA, vGAT, vGLUT2, and c-fos. The dendritic spine density was assessed by Golgi-Cox staining.RESULTSRepeated LPS injections induced anxiety-like behavior with concurrent decreases of oxytocin, vGLUT2, mEPSC, dendritic spine, c-fos, membrane excitability, and EEG beta and gamma oscillations, but increased oxytocin receptor and vGAT expressions in the ACC; all these changes were ameliorated by oxytocin intranasal or local brain (via cannula) administration.CONCLUSIONTaken together, our data suggested that oxytocin system may be a therapeutic target for developing treatment to tackle neuroinflammation-induced anxiety.

2024-08-15·The FASEB Journal

FTY720/Fingolimod mitigates paclitaxel‐induced Sparcl1‐driven neuropathic pain and breast cancer progression

Article

作者: Green, Christopher D. ; Weigel, Cynthia ; Spiegel, Sarah ; Brown, Ryan D. R. ; Singh, Sandeep K. ; Tuck, Connor ; Salvemini, Daniela

AbstractPaclitaxel is among the most active chemotherapy drugs for the aggressive triple negative breast cancer (TNBC). Unfortunately, it often induces painful peripheral neuropathy (CIPN), a major debilitating side effect. Here we demonstrate that in naive and breast tumor‐bearing immunocompetent mice, a clinically relevant dose of FTY720/Fingolimod that targets sphingosine‐1‐phosphate receptor 1 (S1PR1), alleviated paclitaxel‐induced neuropathic pain. FTY720 also significantly attenuated paclitaxel‐stimulated glial fibrillary acidic protein (GFAP), a marker for activated astrocytes, and expression of the astrocyte‐secreted synaptogenic protein Sparcl1/Hevin, a key regulator of synapse formation. Notably, the formation of excitatory synapses containing VGluT2 in the spinal cord dorsal horn induced by paclitaxel was also inhibited by FTY720 treatment, supporting the involvement of astrocytes and Sparcl1 in CIPN. Furthermore, in this TNBC mouse model that mimics human breast cancer, FTY720 administration also enhanced the anti‐tumor effects of paclitaxel, leading to reduced tumor progression and lung metastasis. Taken together, our findings suggest that targeting the S1P/S1PR1 axis with FTY720 is a multipronged approach that holds promise as a therapeutic strategy for alleviating both CIPN and enhancing the efficacy of chemotherapy in TNBC treatment.

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2024-02-19

·生物探索

Neuron | 中国科学院梁智锋/徐敏揭示调控行为偏好的功能网络基础

引言基底前脑(BF)是一个复杂的结构，在调节各种脑功能中起着关键作用。然而，胆碱能和非胆碱能BF神经元如何调节大规模功能网络及其内在和外在行为的相关性尚不清楚。2024年2月14日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）梁智锋研究组与徐敏研究组合作在Neuron (IF 16.2)在线发表题为“Cell-type-specific optogenetic fMRI on basal forebrain reveals functional network basis of behavioral preference”的研究论文，该研究通过优化的清醒小鼠光遗传功能磁共振成像方法，发现了四种BF神经元类型的光遗传刺激引起了不同细胞类型特异性的全脑BOLD激活，这可能归因于BF起源的低维结构网络。此外，BF中VGLUT2、ChAT和PV神经元的光遗传激活分别调节了运动、探索和梳理的偏好。此外，还通过一个解码模型，将BF调节的BOLD激活、低维结构网络和行为偏好联系起来，揭示了上述BF调节行为偏好的功能网络基础。该研究在BF上使用细胞类型特异性光遗传fMRI解码了差异行为偏好的功能网络基础，并为从全脑角度研究小鼠行为提供了途径。基底前脑(BF)是一组分布在大脑半球内侧和腹侧的非均匀端脑结构。BF通常被认为是一个关键的胆碱能脑区。然而，胆碱能神经元仅占BF神经元总数的10%-20%，而BF中存在更多的非胆碱能神经元，包括谷氨酸能、小蛋白阳性(PV)和生长抑制素阳性(SOM) GABA能神经元。先前的研究报道，上述四种类型的BF神经元既具有复杂的局部连接，又具有向皮层的远程投射。传统上，对BF的研究主要集中在其胆碱能神经元上，并揭示了其参与多种脑功能，包括唤醒、注意、记忆、学习、动机和奖励—无论是在健康还是疾病中。然而，BF非胆碱能神经元也被发现参与许多脑功能。由于胆碱能和非胆碱能BF神经元在小鼠大脑中具有不同的远程投射，因此长期以来人们一直推测BF可能有助于全脑功能网络动力学。最近的一项人类功能磁共振成像研究发现，整体血氧水平依赖(BOLD)信号峰值与BF的负激活相吻合，这与觉醒波动有关。另一项猕猴fMRI研究表明，用蝇蕈素使BF单侧失活导致同侧区域BOLD信号幅度下降，该区域接收BF神经元的强投射。两项研究都表明，通过fMRI观察到的大范围皮层活动的广泛变化与BF有关，并被认为是由BF胆碱能神经元提供的。然而，在这两项研究中，缺乏将这种调节归因于BF胆碱能系统的直接证据。模式图（Credit: Neuron）结合啮齿类动物功能磁共振成像，揭示了胆碱能系统的特异性调节对大尺度网络的影响活动。麻醉大鼠BF胆碱能神经元的化学激活或胆碱能系统的药理抑制显示出默认模式样网络(DMN样)内功能连接(FC)和BOLD振幅的显著降低，这似乎是矛盾的。对大鼠的神经生理学研究表明，在安静清醒和梳理毛发等内向性行为中，BF和DMN样节点(即前扣带区[ACA]和脾后皮层[RSP])之间的伽马振荡是同步的，并且伽马功率很高。此外，光遗传激活BF PV神经元增强BF伽马振荡并促进梳理行为，表明非胆碱能神经元调节DMN样和内部定向行为。然而，细胞类型特异性BF调节、大规模功能网络及其行为相关性之间的关系尚不清楚。该研究建立了一个解码模型，通过结合对BF泡状谷氨酸转运蛋白2 (VGLUT2)、胆碱乙酰转移酶(ChAT)、PV和SOM神经元的细胞类型特异性光遗传功能磁共振成像((opto-fMRI)，将BF调节的大规模BOLD激活与相应的行为偏好联系起来。首先，通过系统优化的清醒小鼠光功能MRI设置，发现BF神经元的细胞类型特异性激活引起了明显的全局BOLD反应。然后，结合BF细胞类型特异性的解剖投影，发现BF起源的低维结构网络显著促进了细胞类型特异性的光学fMRI激活。此外，发现BF兴奋性神经元(VGLUT2和ChAT)或抑制性神经元(PV和SOM)的激活分别诱导了外部或内部导向的行为偏好。总之，该研究揭示了胆碱能神经元和非胆碱能神经元都通过相应的内部和外部导向的行为偏好调节整体功能网。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00043-6责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

2023-12-29

·生物谷

Cell子刊 | 新研究揭示压力如何激活扰乱睡眠的VGLUT2神经元

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现在非快速眼动睡眠（non-rapid eye movement sleep, NREM）期间，下丘脑视前区（preoptic hypothalamus）---大脑中调节睡眠和体温的区域---中的神经元会有节奏地激活。他们还发现，压力会反常地激活这些脑细胞，导致“微唤醒（microarousals）”，从而中断睡眠周期，缩短睡眠时间。相关研究结果于2023年12月13日在线发表在Current Biology期刊上，论文标题为“Regulation of stress-induced sleep fragmentation by preoptic glutamatergic neurons”。虽然我们的身体在睡眠时处于休息状态，但是我们的大脑在四个不同的睡眠阶段仍然非常活跃。在每个 90 分钟的睡眠周期中，有三个 NREM 睡眠阶段和一个快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠阶段。在 NREM 睡眠的前两个阶段，脑电波、心跳和呼吸减慢，体温下降。第二个NREM 睡眠阶段还包括独特的大脑活动，称为纺锤波（spindles）和K复合波（K-complexes），它们是负责处理外界刺激和巩固记忆的短暂爆发活动。NREM 睡眠周期的第三个阶段是身体释放生长激素的时候，生长激素对修复身体、保持免疫系统健康和进一步改善记忆力非常重要。在REM睡眠阶段，脑电波较大，称为德尔塔波（delta waves）。REM睡眠发生在这个阶段，通常会做梦，这对记忆形成、情绪处理和大脑发育也至关重要。论文通讯作者、宾夕法尼亚大学神经科学助理教授Shinjae Chung 博士说，“当你晚上睡得不好时，你会发现记忆力没有平时好，或者你的情绪很不稳定---但是，晚上睡得不好会干扰你全身的许多其他过程。这在患有压力相关睡眠障碍的人身上表现得更为明显。了解驱动这些关键睡眠阶段中大脑活动的生物学特性，以及压力等刺激因素如何扰乱大脑活动，这一点至关重要，这样我们才有可能开发出治疗方法来帮助人们获得更安稳的睡眠，从而让大脑完成这些重要的过程。”这些作者监测了小鼠自然睡眠期间下丘脑视前区中的活动，发现谷氨酸能神经元（VGLUT2）在NREM睡眠期间被有节奏地激活。他们还发现，VGLUT2 神经元在清醒时最为活跃，而在 NREM 和 REM 睡眠时则不太活跃。在 NREM 睡眠中的微唤醒期间，VGLUT2 神经元是下丘脑视前区内唯一活跃的神经元，其信号在微唤醒前开始增加。为了证实活跃的VGLUT2神经元确实是导致微唤醒的原因，这些作者刺激了睡觉的受试者的VGLUT2神经元，这立即增加了微唤醒和清醒的次数。接下来，为了说明压力与 VGLUT2 神经元激活增加之间的联系，这些作者让受试者暴露在一种压力源下，这增加了清醒时间和微唤醒，并减少了 REM 和 NREM 睡眠的总体时间。他们还注意到，在这些遭受压力的受试者中NREM睡眠期间的VGLUT2神经元活动有所增加。更重要的是，当他们抑制VGLUT2神经元时，NREM睡眠中的微唤醒减少，NREM睡眠时间延长。论文第一作者、Chung实验室研究生Jennifer Smith说，“下丘脑中的VGLUT2 神经元为我们提供了一种治疗压力相关睡眠障碍的靶标。能够通过抑制VGLUT2的活性来减少重要NREM睡眠阶段中的干扰，这对于因失眠或创伤后应激障碍等疾病而睡眠紊乱的人来说将是开创性的。”参考资料：Jennifer Smith et al. Regulation of stress-induced sleep fragmentation by preoptic glutamatergic neurons. Current Biology, 2023, doi:10.1016/j.cub.2023.11.035.Penn Medicine research shows how stress activates neurons that disrupt sleephttps://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2023/december/research-shows-how-stress-activates-neurons-that-disrupt-sleep本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

临床研究

2023-12-25

·生物谷

Cell子刊：压力通过激活特定神经元扰乱睡眠，为失眠治疗带来新希望

这项研究表明，压力是降低睡眠质量的重要因素，压力刺激通过激活下丘脑视前区（POA）的谷氨酸能神经元促进微觉醒和清醒。近日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在 Cell 子刊 Current Biology 上发表了题为：Regulation of stress-induced sleep fragmentation by preoptic glutamatergic neurons 的研究论文。该研究表明，在非快眼动睡眠（NREM）期间，大脑中调节睡眠和体温的区域——下丘脑视前区（POA）的部分神经元被有节律地激活，而压力刺激会激活这些神经细胞，导致微觉醒，打断睡眠周期，缩短睡眠时间，从而严重影响睡眠质量。而抑制这些神经元，可能是治疗压力相关睡眠障碍（例如失眠、创伤后应激障碍）的有希望的靶标。人的睡眠周期可以大致分为五个阶段，其中最重要的是非快眼动睡眠（NREM）和快速眼动睡眠期（REM）。正常的睡眠一般从NREM开始，在入睡90分钟后进入REM，REM约持续30分钟，此后NREM和REM交替出现。睡眠的重要性不言而喻，当你晚上没睡好时，你会发现记忆力不如往常好，思维也更加混乱，这一点在压力相关睡眠障碍患者中表现更明显。因此，探究压力如何在睡眠的关键阶段破坏具体的神经生物学过程是十分重要的。这些发现将有助于“失眠疗法”的开发，帮助睡眠障碍患者走出失眠困境。在这项最新研究中，研究团队首先在小鼠中进行睡眠监测。他们发现，小鼠在自然睡眠期间，下丘脑视前区（POA）的谷氨酸能神经元（VGLUT2）会在NREM期间被节律性地激活。 POA-VGLUT2神经元在NREM过程中被节律性激活该研究还发现，在正常情况下，VGLUT2神经元在清醒时最活跃，而在NREM和REM期间活性较低。然而，在NREM的微觉醒期间，VGLUT2神经元是POA内唯一活跃的神经元，它们的信号在微觉醒前就已经开始增加。为了进一步证实活跃的VGLUT2神经元确实是导致微觉醒的关键因素，研究团队通过光遗传技术刺激了睡眠小鼠的VGLUT2神经元，这种处理立即导致睡眠小鼠进入微觉醒状态，甚至是完全清醒。 POA-VGLUT2神经元的激活促进了微觉醒和清醒觉基于上述实验结果，为了进一步探究压力与VGLUT2神经元激活增加之间的联系，研究团队给予小鼠压力刺激。研究结果显示，压力刺激增加了小鼠在睡眠期间的微觉醒时间和清醒时间，减少了NREM和REM的总时间。不仅如此，研究团队还注意到，有压力的受试者在NREM期间VGLUT2神经元活动增加。与之相反，当研究人员抑制VGLUT2神经元时，受试者在NREM期间的睡眠时间更长，而发生微觉醒的次数减少。抑制POA-VGLUT2神经元可减少应激诱导的NREM碎片化论文第一作者 Jennifer Smith 博士表示，下丘脑中的谷氨酸能神经元为我们提供了一个有希望的目标——可以开发出压力相关睡眠障碍的治疗方法。通过抑制VGLUT2神经元的活性来延长NREM的持续时间，对于那些因失眠或创伤后应激障碍（PTSD）等疾病而睡眠中断的人来说，将是开创性的。总的来说，这项研究表明，压力是降低睡眠质量的重要因素，压力刺激通过激活下丘脑视前区（POA）的谷氨酸能神经元促进微觉醒和清醒。这一发现揭示了压力刺激后POA兴奋性神经元调节睡眠质量的一种全新的“神经回路”，为“失眠疗法”的开发奠定基础。