MAP1B

引言神经细胞对各种外部信号的适当和特异性反应对于神经回路的建立和维持至关重要，这一过程需要适当募集适应分子来选择性地激活下游通路。2024年2月14日，中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠及舒鹏程共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF 39）在线发表题为“Docking protein 6 (DOK6) selectively docks the neurotrophic signaling transduction to restrain peripheral neuropathy”的研究论文，该研究发现Dok(酪氨酸激酶的下游)家族的成员DOK6是维持外周轴突所必需的，并且DOK6的缺失会导致小鼠典型的外周神经病变症状，表现为感觉受损、异常姿势、足部畸形、神经传导受阻和髓鞘发育障碍。此外，Dok6在周围神经元中高表达，而在雪旺细胞中不表达，并且周围神经元中Dok6的基因缺失导致典型的外周髓鞘外折叠、轴突破坏和轴突逆行运输受阻。具体来说，DOK6是TrkC和Ret选择性介导的神经营养信号转导和逆行转运的衔接蛋白，而不是TrkA和TrkB的衔接蛋白。DOK6与运输机制中的某些蛋白质相互作用并控制其磷酸化，包括MAP1B、Tau和Dynein，用于轴突运输，并特异性激活下游ERK1/2激酶途径以维持轴突存活和稳态。这一发现为遗传性周围神经病变和其他退行性疾病的发病机制和治疗提供了新的线索。神经活动的几乎所有方面，从神经元和胶质细胞的产生到适当电路的建立和维持，都依赖于细胞内对环境信号(如神经递质、生长因子、激素和其他化学刺激)的精确信号转导。多种信号通路参与这些过程的调控，形成一个复杂而紧密组织的网络，以实现不同的功能结果。受体酪氨酸激酶(RTK)信号被广泛认为在周围神经系统(PNS)的发育和维持中起关键作用，影响周围神经元的轴突和雪旺细胞(SCs)产生的髓鞘。受体酪氨酸激酶(RTK)信号在细胞内区域含有一个催化酪氨酸激酶。RTKs信号转导失调导致多种神经病变。RTKs是细胞表面受体的一个大家族，通常由生长因子和营养因子激活。激活后，RTKs招募适配器和效应蛋白来促进各种下游细胞内信号级联，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)， Janus激酶和信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)，以及PLCγ途径。MAPK级联被细分为至少四个亚家族:细胞外信号相关激酶(Erk1/2)、Erk5、JNK1-3和p38激酶(包括p38α、β、γ和δ)。令人感兴趣的是，多个RTKs利用相似的分子亚群或重叠的下游级联通路来实现不同的生物学结果，如细胞生长、分化、存活和功能。然而，如何实现信号特异性，或者如何产生独特的细胞反应，仍然是一个重大的挑战。模式图（Credit: Signal Transduction and Targeted Therapy）此外，一些RTK信号复合物也被运输，特别是神经营养因子信号。特异的靶源性神经营养因子(NTs)通过受体介导的内吞作用与受体结合形成信号内体，然后配体-受体复合物依靠动力蛋白和Rab蛋白通过基于微管的运动系统逆行运输，并募集下游分子激活特异的下游途径。值得注意的是，NGF和TrkA的突变，或逆行轴突运输通路组分(如DYNC1H1、RAB7A、KIF1A和DCTN1)的缺陷，可导致遗传性周围神经病变，这些病变具有广谱性，根据所涉及的神经元类型，具有可变的感觉、运动、自主神经和其他器官营养症状，并导致这些纤维的损伤。信号分子的转运控制着它们在转导事件中的精确空间位置，信号级联也影响转运。然而，这两种信号事件的调控机制尚不完全清楚。了解信号转导的组成部分对于揭示潜在的机制至关重要，因为它们的浓度、定位和与其他蛋白质的相互作用对于确定不同的和特定环境的反应至关重要。该研究发现DOK6是一个参与外周轴突维持的新因子，并发现DOK6的缺失会导致小鼠周围神经病变的典型症状。值得注意的是，Dok6在某些类型的DRG神经元中特异性表达，但在PNS的SCs中不表达，这是轴突髓鞘形成所必需的。从机制上讲，DOK6是促进NT-Trk信号逆行转运和选择性激活MEK/ERK信号通路的关键适配蛋白。这一发现也为驱动周围神经病变的潜在机制提供了新的见解。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01742-2责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

▎药明康德内容团队编辑《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery曾指出，每个“first-in-class”药物的上市多有赖于创新、有效药物靶点的发现，而这也是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。药明康德内容团队检视今年6月发布于国际知名科学期刊的研究，整理了具转化潜力的多项潜在新药靶点，供生物医学产业作为创新研发的参考。限于篇幅，仅针对部分潜在靶点进行介绍。药明康德内容团队整理靶点：MAdCAM-1应用：癌症免疫监测期刊/PMID：《科学》/ 37289890发现：已过发现当癌症病患在接受免疫检查点阻断（ICB）疗法治疗前使用抗生素，然后在治疗开始前停药时，会导致免疫检查点阻断疗法的疗效降低，因此有假说认为患者体内的细菌可能影响其治疗反应。在此研究中，科学发现接受抗生素治疗后的小鼠肠道内肠梭菌（Enterocloster species）的重新定植会导致整合素α4β7配体MAdCAM-1的表达下调。由于MAdCAM-1有助于T细胞（Tr17细胞）的免疫抑制亚群保留在肠道中，因此其表达下调会导致Tr17细胞转移到肿瘤和肿瘤引流淋巴结，进而降低免疫检查点阻断治疗的疗效。此外，研究人员还发现在接受免疫治疗的肾、膀胱和肺癌患者中，其血液中可溶性MAdCAM-1的低水平与其肠道微生物群失调以及患者不良的临床结局相关。因此调控癌症患者体内或肠道中MAdCAM-1水平有望改善免疫疗法在这类癌症患者的疗效。▲MAdCAM-1为癌症免疫监测的肠道免疫检查点（图片来源：参考资料[1]）靶点：α2-AR应用：改善肿瘤免疫疗法期刊/PMID：《自然》/ 37286594发现：免疫检查点阻断疗法作为单药治疗癌症患者的效果通常不理想，因此常需要通过与其他化合物作为组合疗法来使用，这些化合物能够降低肿瘤微环境中的免疫抑制。科学家发现，α2-肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂作为单药治疗时，在多种免疫活性肿瘤模型（包括ICB耐药模型）中具有非常强的抗肿瘤活性，但在免疫缺陷模型中则没有。当科学家使用α2-AR拮抗剂或敲除小鼠的Adra2a基因（编码α2a-AR）时，α2-AR激动剂的抗肿瘤作用会被逆转，显示激动剂靶向宿主细胞而非肿瘤细胞。此外，接受治疗的小鼠肿瘤中浸润的T淋巴细胞增加，髓系抑制细胞则凋亡、减少。单细胞RNA测序分析发现巨噬细胞和T细胞中的先天和适应性免疫反应通路产生上调。在Adra2a敲除小鼠中的研究显示，激动剂直接作用于巨噬细胞，增加其活化T淋巴细胞的能力。因此靶向α2-AR的激动剂或可提高癌症免疫治疗的临床疗效。靶点：MBOAT1/2应用：乳腺癌/前列腺癌期刊/PMID：《细胞》/ 37267948发现：铁死亡（ferroptosis）是由铁依赖性磷脂过氧化作用所驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关。抑制铁死亡主要有两种监测机制：一种由催化磷脂过氧化物还原的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导，另一种由产生具有自由基捕获抗氧化活性代谢物的酶（如FSP1）介导。在这项研究中，科学家通过全基因组CRISPR筛选与后续机制研究发现，磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2是铁死亡的抑制因子。MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，且其铁死亡监测功能独立于GPX4或FSP1。MBOAT1和MBOAT2分别受雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）控制转录上调。科学家发现ER或AR拮抗剂加上诱导铁死亡的组合疗法可显著抑制ER+乳腺癌和AR+前列腺癌的生长，即使肿瘤对单药激素治疗具耐药性亦然。▲抑制MBOAT1/2促进铁死亡（图片来源：参考资料[3]）靶点：ALPL-1应用：骨肉瘤（CAR-T疗法靶点）期刊/PMID：Nature Communications / 37291203发现：骨肉瘤（OS）多发生与儿童和年轻成人中，其中转移性和复发性肿瘤患者的结局较差。由于肿瘤内异质性和潜在靶向蛋白的大量脱靶表达，与其他癌症类型相较，免疫治疗对于OS患者的疗效有限。在此研究中，科学家开发了靶向一种碱性磷酸酶亚型ALPL-1的嵌合抗原受体（CAR）T细胞。ALPL-1在原发性和转移性OS中皆具高度且具特异性地表达。实验证实，这类CAR-T细胞可在体外，以及原发性和转移性OS的原位小鼠模型中，有效介导对ALPL阳性细胞的细胞毒性，并且对造血干细胞或健康组织不产生不在预期中的毒性。靶点：VANGL2应用：病毒性传染病期刊/PMID：Science Advances / 37352355发现：严格控制1型干扰素（IFN-I）信号是对抗病毒感染产生强效先天性免疫应答的关键，然而其潜在的分子机制仍不明确。科学家发现在水泡性口炎病毒（VSV）感染过程中，VANGL2蛋白为一IFN诱导的负反馈调节因子，可抑制IFN-I信号。小鼠髓样细胞VANGL2的特异性缺失会增强抵抗VSV感染的IFN-I信号，提升小鼠存活率。这些发现显示靶向VANGL2可能是治疗病毒感染性疾病的潜在临床靶点。靶点：MAP1B应用：脆性X综合征（FXS）/自闭症谱系障碍（ASD）期刊/PMID：Nature Communications / 37365192发现：在此篇研究中，研究人员发现脆性X信使核糖核蛋白1蛋白（FMRP）的缺乏会导致发育中的人和非人灵长类皮层神经元微管相关蛋白1B（MAP1B）升高。当健康人类神经元中MAP1B基因的激活或自闭症谱系障碍（ASD）患者神经元中MAP1B基因的三倍化，皆会抑制个体的形态和生理成熟。实验显示，成年雄性小鼠前额叶皮质兴奋性神经元Map1b的激活会损害其社会行为能力。当敲除MAP1B基因时，可逆转离体ASD和FXS患者人脑组织中，因缺乏FMRP而导致的神经元缺陷。因此靶向MAP1B可能是治疗FXS和ASD患者的潜在靶点。靶点：USP25应用：肝损伤期刊/PMID：Nature Communications / 37339955发现：核因子红系2相关因子2（NRF2）是一种负责启动抗氧化基因表达程序，以对抗氧化应激反应的转录因子。在非应激条件下，CUL3 E3泛素连接酶的接头蛋白KEAP1介导NRF2的泛素化和降解。研究人员发现去泛素化酶USP25可直接与KEAP1结合，阻止KEAP1自身的泛素化和降解。在没有Usp25或去泛素化酶被抑制的情况下，KEAP1的表达下调，进而使得NRF2水平保持稳定，使细胞更容易对氧化应激作出反应。在对乙酰氨基酚（APAP）过量诱导的氧化性肝损伤雄性小鼠模型中，无论是在遗传学还是药理学上抑制Usp25，都大大降低小鼠的肝损伤，进而降低致死剂量APAP导致的死亡。▲抑制USP25降低小鼠因过量乙酰氨基酚造成的肝损伤（图片来源：参考资料[7]） 参考资料：（可上下滑动查看） [1] Fidelle, Marine et al. “A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers.” Science (New York, N.Y.) vol. 380,6649 (2023): eabo2296. doi:10.1126/science.abo2296[2] Zhu, Jingjing et al. “Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors.” Nature vol. 618,7965 (2023): 607-615. doi:10.1038/s41586-023-06110-8[3] Liang, Deguang et al. “Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones.” Cell vol. 186,13 (2023): 2748-2764.e22. doi:10.1016/j.cell.2023.05.003[4] Mensali, Nadia et al. “ALPL-1 is a target for chimeric antigen receptor therapy in osteosarcoma.” Nature communications vol. 14,1 3375. 8 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39097-x[5] Hu, Zhiqiang et al. “VANGL2 inhibits antiviral IFN-I signaling by targeting TBK1 for autophagic degradation.” Science advances vol. 9,25 (2023): eadg2339. doi:10.1126/sciadv.adg2339[6] Guo, Yu et al. “Elevated levels of FMRP-target MAP1B impair human and mouse neuronal development and mouse social behaviors via autophagy pathway.” Nature communications vol. 14,1 3801. 26 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39337-0[7] Cai, Changzhou et al. “USP25 regulates KEAP1-NRF2 anti-oxidation axis and its inactivation protects acetaminophen-induced liver injury in male mice.” Nature communications vol. 14,1 3648. 20 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39412-6本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎药明康德内容团队编辑《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery曾指出，每个“first-in-class”药物的上市多有赖于创新、有效药物靶点的发现，而这也是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。药明康德内容团队检视今年6月发布于国际知名科学期刊的研究，整理了具转化潜力的多项潜在新药靶点，供生物医学产业作为创新研发的参考。限于篇幅，仅针对部分潜在靶点进行介绍。药明康德内容团队整理靶点：MAdCAM-1应用：癌症免疫监测期刊/PMID：《科学》/ 37289890发现：已过发现当癌症病患在接受免疫检查点阻断（ICB）疗法治疗前使用抗生素，然后在治疗开始前停药时，会导致免疫检查点阻断疗法的疗效降低，因此有假说认为患者体内的细菌可能影响其治疗反应。在此研究中，科学发现接受抗生素治疗后的小鼠肠道内肠梭菌（Enterocloster species）的重新定植会导致整合素α4β7配体MAdCAM-1的表达下调。由于MAdCAM-1有助于T细胞（Tr17细胞）的免疫抑制亚群保留在肠道中，因此其表达下调会导致Tr17细胞转移到肿瘤和肿瘤引流淋巴结，进而降低免疫检查点阻断治疗的疗效。此外，研究人员还发现在接受免疫治疗的肾、膀胱和肺癌患者中，其血液中可溶性MAdCAM-1的低水平与其肠道微生物群失调以及患者不良的临床结局相关。因此调控癌症患者体内或肠道中MAdCAM-1水平有望改善免疫疗法在这类癌症患者的疗效。▲MAdCAM-1为癌症免疫监测的肠道免疫检查点（图片来源：参考资料[1]）靶点：α2-AR应用：改善肿瘤免疫疗法期刊/PMID：《自然》/ 37286594发现：免疫检查点阻断疗法作为单药治疗癌症患者的效果通常不理想，因此常需要通过与其他化合物作为组合疗法来使用，这些化合物能够降低肿瘤微环境中的免疫抑制。科学家发现，α2-肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂作为单药治疗时，在多种免疫活性肿瘤模型（包括ICB耐药模型）中具有非常强的抗肿瘤活性，但在免疫缺陷模型中则没有。当科学家使用α2-AR拮抗剂或敲除小鼠的Adra2a基因（编码α2a-AR）时，α2-AR激动剂的抗肿瘤作用会被逆转，显示激动剂靶向宿主细胞而非肿瘤细胞。此外，接受治疗的小鼠肿瘤中浸润的T淋巴细胞增加，髓系抑制细胞则凋亡、减少。单细胞RNA测序分析发现巨噬细胞和T细胞中的先天和适应性免疫反应通路产生上调。在Adra2a敲除小鼠中的研究显示，激动剂直接作用于巨噬细胞，增加其活化T淋巴细胞的能力。因此靶向α2-AR的激动剂或可提高癌症免疫治疗的临床疗效。靶点：MBOAT1/2应用：乳腺癌/前列腺癌期刊/PMID：《细胞》/ 37267948发现：铁死亡（ferroptosis）是由铁依赖性磷脂过氧化作用所驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关。抑制铁死亡主要有两种监测机制：一种由催化磷脂过氧化物还原的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导，另一种由产生具有自由基捕获抗氧化活性代谢物的酶（如FSP1）介导。在这项研究中，科学家通过全基因组CRISPR筛选与后续机制研究发现，磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2是铁死亡的抑制因子。MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，且其铁死亡监测功能独立于GPX4或FSP1。MBOAT1和MBOAT2分别受雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）控制转录上调。科学家发现ER或AR拮抗剂加上诱导铁死亡的组合疗法可显著抑制ER+乳腺癌和AR+前列腺癌的生长，即使肿瘤对单药激素治疗具耐药性亦然。▲抑制MBOAT1/2促进铁死亡（图片来源：参考资料[3]）靶点：ALPL-1应用：骨肉瘤（CAR-T疗法靶点）期刊/PMID：Nature Communications / 37291203发现：骨肉瘤（OS）多发生与儿童和年轻成人中，其中转移性和复发性肿瘤患者的结局较差。由于肿瘤内异质性和潜在靶向蛋白的大量脱靶表达，与其他癌症类型相较，免疫治疗对于OS患者的疗效有限。在此研究中，科学家开发了靶向一种碱性磷酸酶亚型ALPL-1的嵌合抗原受体（CAR）T细胞。ALPL-1在原发性和转移性OS中皆具高度且具特异性地表达。实验证实，这类CAR-T细胞可在体外，以及原发性和转移性OS的原位小鼠模型中，有效介导对ALPL阳性细胞的细胞毒性，并且对造血干细胞或健康组织不产生不在预期中的毒性。靶点：VANGL2应用：病毒性传染病期刊/PMID：Science Advances / 37352355发现：严格控制1型干扰素（IFN-I）信号是对抗病毒感染产生强效先天性免疫应答的关键，然而其潜在的分子机制仍不明确。科学家发现在水泡性口炎病毒（VSV）感染过程中，VANGL2蛋白为一IFN诱导的负反馈调节因子，可抑制IFN-I信号。小鼠髓样细胞VANGL2的特异性缺失会增强抵抗VSV感染的IFN-I信号，提升小鼠存活率。这些发现显示靶向VANGL2可能是治疗病毒感染性疾病的潜在临床靶点。靶点：MAP1B应用：脆性X综合征（FXS）/自闭症谱系障碍（ASD）期刊/PMID：Nature Communications / 37365192发现：在此篇研究中，研究人员发现脆性X信使核糖核蛋白1蛋白（FMRP）的缺乏会导致发育中的人和非人灵长类皮层神经元微管相关蛋白1B（MAP1B）升高。当健康人类神经元中MAP1B基因的激活或自闭症谱系障碍（ASD）患者神经元中MAP1B基因的三倍化，皆会抑制个体的形态和生理成熟。实验显示，成年雄性小鼠前额叶皮质兴奋性神经元Map1b的激活会损害其社会行为能力。当敲除MAP1B基因时，可逆转离体ASD和FXS患者人脑组织中，因缺乏FMRP而导致的神经元缺陷。因此靶向MAP1B可能是治疗FXS和ASD患者的潜在靶点。靶点：USP25应用：肝损伤期刊/PMID：Nature Communications / 37339955发现：核因子红系2相关因子2（NRF2）是一种负责启动抗氧化基因表达程序，以对抗氧化应激反应的转录因子。在非应激条件下，CUL3 E3泛素连接酶的接头蛋白KEAP1介导NRF2的泛素化和降解。研究人员发现去泛素化酶USP25可直接与KEAP1结合，阻止KEAP1自身的泛素化和降解。在没有Usp25或去泛素化酶被抑制的情况下，KEAP1的表达下调，进而使得NRF2水平保持稳定，使细胞更容易对氧化应激作出反应。在对乙酰氨基酚（APAP）过量诱导的氧化性肝损伤雄性小鼠模型中，无论是在遗传学还是药理学上抑制Usp25，都大大降低小鼠的肝损伤，进而降低致死剂量APAP导致的死亡。▲抑制USP25降低小鼠因过量乙酰氨基酚造成的肝损伤（图片来源：参考资料[7]）大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。‍‍▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Fidelle, Marine et al. “A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers.” Science (New York, N.Y.) vol. 380,6649 (2023): eabo2296. doi:10.1126/science.abo2296[2] Zhu, Jingjing et al. “Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors.” Nature vol. 618,7965 (2023): 607-615. doi:10.1038/s41586-023-06110-8[3] Liang, Deguang et al. “Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones.” Cell vol. 186,13 (2023): 2748-2764.e22. doi:10.1016/j.cell.2023.05.003[4] Mensali, Nadia et al. “ALPL-1 is a target for chimeric antigen receptor therapy in osteosarcoma.” Nature communications vol. 14,1 3375. 8 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39097-x[5] Hu, Zhiqiang et al. “VANGL2 inhibits antiviral IFN-I signaling by targeting TBK1 for autophagic degradation.” Science advances vol. 9,25 (2023): eadg2339. doi:10.1126/sciadv.adg2339[6] Guo, Yu et al. “Elevated levels of FMRP-target MAP1B impair human and mouse neuronal development and mouse social behaviors via autophagy pathway.” Nature communications vol. 14,1 3801. 26 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39337-0[7] Cai, Changzhou et al. “USP25 regulates KEAP1-NRF2 anti-oxidation axis and its inactivation protects acetaminophen-induced liver injury in male mice.” Nature communications vol. 14,1 3648. 20 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39412-6免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新