Glycine transporters (GlyTs)

百时美施贵宝的精神分裂症新药Cobenfy（xanomeline/trospium，即KarXT）于今年9月底顺利获得FDA批准，是几十年来精神分裂症领域首个新型作用机制的药物（M1/M4毒蕈碱激动剂）。 就在获得批准前夕，杰富瑞(Jefferies)分析师预测，Cobenfy仅精神分裂症适应症的年销售额最高将达到35亿美元，所有适应症的销售额将达到62亿美元。高盛分析师预测，到2035年，Cobenfy精神分裂症销售额将达到37亿美元。 Cobenfy作为其他精神分裂症药物的辅助药物正在进行Ⅲ期试验，预计将于2025年获得结果；治疗阿尔茨海默病精神病Ⅲ期试验预计将于2026年获得数据。百时美施贵宝还计划启动Cobenfy治疗双相情感障碍、阿尔茨海默病相关躁动和阿尔茨海默病的试验。Cobenfy已计划于2025年启动与自闭症相关的认知障碍研究项目，并计划于2025年底或2026年初启动另一个针对与自闭症相关烦躁的研究项目。 尽管精神分裂症市场有超过20种抗精神病药物可供患者选择，似乎已经非常饱和，但是患者对现有治疗药物非常不满意，主要原因是这些抗精神病药物只对大约30%的患者有效。 与传统针对多巴胺2（D2）受体的非典型抗精神病药物相比，Cobenfy具有差异化的疗效、安全性和耐受性，有望成为该治疗领域游戏规则的改变者。 延伸阅读：70年来精神分裂症First in Class新药KarXT将于9月下旬获FDA批准 与此同时，在精神分裂症新药研发管线中，除了传统抗精神病药物外，Cobenfy还面临着同类机制的追赶者、新机制的突破者以及505(b)(2)挑战者。 追赶者：直接数据PK NBI-1117568 就在今年8月底，Neurocrine公司公布了其开发的口服选择性M4毒蕈碱激动剂NBI-1117568Ⅱ期临床试验结果：尽管该药物可改善精神分裂症的症状，但只有在最低剂量达到主要终点。即每日一次 20 mg 剂量治疗第 6 周时阳性和阴性症状量表 (PANSS) 总分较基线有临床意义和统计学显着降低，安慰剂调整后平均降低 7.5 分；在此剂量水平下，疾病的严重程度也得到了改善。所有其他剂量组（30mg、40mg和60mg）均未达到试验的主要终点。 该公司股价在结果公布后下跌了20%，部分原因是其PANSS评分低于竞争对手。 Cobenfy在3项关键的Ⅲ期临床试验（EMERGENT-1、2、3）主要终点方面，EMERGENT-3中治疗第五周PANSS总分降低了8.4分，略低于EMERGENT-2中的9.6分和EMERGENT-1的11.6分。 Neurocrine仍旧计划于2025年初把NBI-1117568推进到Ⅲ期临床试验，未来试验数据有待于进一步观察。 不过，该公司还具有丰富的毒蕈碱激动剂组合：M1激动剂NBI-1117567、M4激动剂NBI-1117569和M1/M4双重激动剂NBI-1117570都正在进行Ⅰ期临床试验。Neurocrine在未来有充足的选择机会。 Emraclidine 艾伯维于2023年12月以87亿美元收购Cerevel，从而获得了M4毒蕈碱激动剂Emraclidine，目前处于II期EMPOWER - 2研究开发阶段。不过该研究因为比一般的II期试验规模大得多（招募372例患者），因此被认为具有可用于上市申请潜力。 根据2022年发表于《柳叶刀》杂志上的Ⅰb期试验结果，Emraclidine对精神分裂症成年人治疗六周后PANSS总分出现了具有临床意义和统计学意义的改善。 突破者：多种机制齐出击 ALTO-101 Alto Neuroscience正在开发的新型磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制剂ALTO-101来治疗精神分裂症认知症状。 PDE4抑制剂已获批上市用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD ）和银屑病。有趣的是，PDE4酶在大脑中高表达，被认为是治疗神经系统疾病的潜在靶点。 Alto于2024年6月启动了ALTO-101的II期研究，计划招募约70名年龄在21至55岁精神分裂症和明显认知障碍的患者。预计2025年下半年将获得主要数据。 在I期研究中，该候选药物对认知和与认知功能相关的脑电图(EEG)测量结果表现出积极作用。该公司报告称，ALTO-101透皮制剂比口服制剂具有更大的全身药物暴露量。透皮ALTO-101将在Ⅱ期试验中进行测试。 MK-8189 PDE10A是一种主要存在于纹状体多巴胺能神经元中的磷酸二酯酶，可终止多巴胺与D1和D2受体结合所诱导的细胞内信号，因此，被认为是治疗精神分裂症的潜在靶点。 默沙东也在开发的治疗精神分裂症的强效选择性PDE10A抑制剂MK-8189。MK-8189在随机概念验证临床试验的初步结果表明：与安慰剂相比，MK-8189在治疗4周后患者PANSS总分相对于基线的变化呈改善趋势。目前正处于Ⅱb期临床开发阶段。 延伸阅读：辉瑞、武田、灵北“三连败”后：默沙东MK-8189初步看到更广泛潜力 Iclepertin 勃林格殷格翰正在开发一种甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)抑制剂iclepertin，用于治疗与精神分裂症相关的认知症状。GlyT1被认为在调节抑制性和兴奋性神经传递方面发挥重要作用。 Ⅱ期临床试验结果显示，与安慰剂相比，Iclepertin 2-25 mg剂量组患者的认知功能均较基线改善，其中10 mg和25 mg组患者的认知功能改善幅度最大。所有剂量的Iclepertin总体安全性及耐受性都是良好的。 iclepertin目前正在进行三项大型随机对照Ⅲ期临床试验研究，预计将于2025年公布结果。 505(b)(2)挑战者：最直接威胁 不过，对于百时美施贵宝，Cobenfy最为直接的挑战者可能是Terran Biosciences。 由于Cobenfy两种活性成分xanomeline和trospium都属于“老药”，化合物已失去专利保护。 Terran Biosciences公司正在通过开发xanomeline和trospium前药的组合，有望在未来挑战百时美施贵宝。 为了成功克服xanomeline和trospium的药代动力学局限性，Terran组建了一支由全球药物化学专家组成的团队，设计了10000多种新型前药。Terran的PK建模团队针对各种不同的配方设计和释放曲线开发了xanomeline和trospium的预测模型，以确定最佳药代动力学参数和比例。Terran利用200名化学家组成的团队合成了500多种前药，然后进行了临床前测试，包括285项体外研究和365项体内研究。 Terran目前正在开发Cobenfy的两种前药版本，一种是每日一次的口服候选药物TerXT，另一种是数月注射剂TerXT LAI。长效注射剂可以大大改善精神分裂症患者服药依从性问题。   Terran已通过505(b)(2)审批途径将TerXT提交给FDA申请，目前正在接受FDA审查。 Terran正计划分别针对两个版本启动两项I期试验，以确认安全性和药代动力学。不过，该公司仍需要等待百时美施贵宝的五年市场独占期结束，才能将其产品推向市场。新的制药化学实体从FDA批准开始，将获得五年的市场独占期，以防止仿制药竞争。 当药物的原始成分专利到期时，制药公司可以开发药物前体版本，以绕过原始药物配方或组合的任何其他专利。开发药物前体会创造一种新的可获得专利授权保护的分子，使公司能够重新获得该药物前体的20年专利保护。只要原始成分专利到期，药物前体就可以获得批准和上市，而不会受到原始药物配方其他专利的阻碍。 今年5月20日，Terran称已收到美国专利商标局 (USPTO) 专利权利要求保护全球首款xanomeline前药的物质成分专利申请通知。 备注：本文同时刊载于《医药经济报》，有删改。 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

上海 2024年10月14日 /美通社/ -- 11月5日至10日，第七届中国国际进口博览会（以下简称"进博会"）将在上海国家会展中心如期举办。作为进博会的"老朋友"，勃林格殷格翰将打造 500平米吸睛展台 亮相7.2馆医疗器械与医药保健展区，全面展示在华 加速管线研发 、 赋能新质发展 的"创新蓝图"。 今年，勃林格殷格翰展台以一抹流动醒目的绿色，彰显全新企业品牌主张Life forward，其中， 11款重磅新品 将登陆进博舞台。同时，今年勃林格殷格翰展台将推出 急诊卒中单元（ ESU） 、 疾病时装艺术装置 、 AR云逛展体验 以及 公益咖啡快闪店四大 "明星展区" ，将科技、时尚、公益元素与医疗健康主题巧妙结合，"跨界爆款"有望点亮进博高光。 勃林格殷格翰大中华区总裁兼CEO高皓廷（Mohammed Tawil）表示："进博会是推动中国市场全球开放共享的绝佳平台。连续六年打卡进博会彰显了勃林格殷格翰对中国市场的不变初心，也印证了我们扎实推动在华加速创新的坚定信心。我们希望搭乘‘进博快车'，携手各方伙伴推动开放式创新，聚力打造以患者与客户为中心的医疗健康生态圈，在实现自身更好发展的同时，做参与中国高质量发展的实践者、深化中国和全球创新合作的推动者。" 研发创新提速加码，带来更多人与动物健康 本届进博会上，勃林格殷格翰将集中展现人用药品和动物保健领域的多款创新产品和解决方案。在人用药品领域，勃林格殷格翰将重点展示5款以临床需求为导向的创新在研产品，覆盖心肾代谢、肺纤维化、精神健康、肿瘤等多个疾病领域。 其中， 新型溶栓药物原研替奈普酶 （拟用商品名：美通立 ® ）拟用于治疗 4.5 小时内急性缺血性卒中，其上市许可申请已获得国家药品监督管理局药品评审中心正式受理； 抗纤维化在研新疗法 nerandomilast 是一种新型的选择性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，其最新公布的治疗特发性肺纤维化（IPF）三期临床试验达到主要终点, 是十年来第一个达到主要终点的IPF三期试验；同样登陆进博舞台的还有三款喜获国家药品监督管理局药品审评中心 "突破性疗法"认定的在研新疗法，包括 survodutide （GCGR/GLP-1R双激动剂），拟用于治疗肥胖和代谢相关脂肪性肝炎（MASH）; zongertinib （新型高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂），拟用于HER2突变阳性非小细胞肺癌，以及 iclepertin (GlyT1抑制剂) ，拟用于治疗精神分裂症相关认知障碍。 动物保健领域，勃林格殷格翰将带来多款引领行业变革的创新动保新药与解决方案，覆盖经济动物和伴侣动物。其中， FRONTPRO® 福味恩 是一款犬用口服软咀嚼片，用于驱杀体外寄生虫，预计2025年在中国全新上市； SENVELGO ® （维拉格列净口服溶液）是全球首个每日服用一次、用于改善糖尿病患猫血糖控制水平的革命性创新疗法，将极大提升猫糖尿病治疗的便捷性； Metacam® 美洛昔康内服混悬液（马用） 是一款非甾体类抗炎药物，用于减缓马急性和慢性肌肉骨骼疾病引起的炎症和疼痛。此外，公司也将带来家禽业务未来管线中的三款重磅疫苗新品，包括新一代马立克疫苗Prevenxxion，一款载体新城疫疫苗，以及一款同时兼防传染性法氏囊和新城疫的载体三联疫苗。 新质生产力强势助推，创新生态勃发生机 本届进博会上，勃林格殷格翰将集中展示公司与各方伙伴深化合作，在促进创新转化、助力创新成果出海等领域加速发展"新质生产力"的卓越成就。 借助"进博强磁场"，勃林格积极发挥跨国企业的桥梁作用，赋能中国新药研发的源头创新，助力提升医疗健康创新生态系统的整体活力：截至今年8月，公司已与全国30家重点研究中心建立了 临床研究战略合作 ，越来越多的中国医院加入了包括早期研究在内的全球多中心临床研究，这不仅加速了勃林格创新产品管线在中国的开发进程，使中国患者早日从创新治疗中获益，更助力中国研发能力提升； 勃林格殷格翰外部创新合作中心 通过跨边界研究、业务拓展及许可和风险投资的"三合一"模式，与中国生物医药行业"新秀"同行，"从0到1"孵化医药创新。今年8月，公司宣布投资深圳生葆生物，加速推进新一代肿瘤疗法溶瘤细菌管线进入临床试验阶段；而 中国药物开发部 则利用中国创新平台，赋能和加速全球创新药物开发，为"中国关键"战略提供有力药学支持。团队正与多个院校积极合作，探索数字化和人工智能在生物制药工艺参数优化中的应用等。 此外，勃林格殷格翰也立足进博开放合作的大平台，展示推动"中国研发、中国制造"的创新成果成功上市，顺利"出海"，惠及全球患者与动物生命健康的经典案例：今年4月，位于上海张江的 勃林格殷格翰中国生物制药基地 与客户合作，顺利通过了欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的生产注册检查，获准向欧盟和美国两大市场供应"上海制造"的创新生物药，真正实现了赋能中国创新生物制药企业走向全球；而同样位于上海张江的 勃林格殷格翰人用药品生产与供应基地 ，现已成为公司在亚太地区最重要的生产基地和供应中心之一，供应至澳大利亚、新西兰、新加坡等8个国家和地区； 勃林格殷格翰动物保健南昌工厂 也不断提升公司产能，由"中国工厂"升级为"全球化工厂"。今年7月，由南昌工厂生产的VEXXITEK®家禽疫苗已成功出口埃及，未来将出口超过30个国家。 "进博宝宝"五年获"溢"，中国速度全球领先 作为连续参展6年的"进博老友"，勃林格殷格翰持续借助进博舞台，不断升级在华发展"加速度"。同时，公司也是进博会"溢出效应"的受益者，搭乘进博"快车"，一系列创新产品与战略纷纷落地。 6年来，勃林格多款"进博宝宝"从"展品"加速变成"商品"，惠及广大中国患者和动物： 国内首款猪只呼吸道疾病监测工具 SoundTalks® 咳嗽管家 在 2019年进博会上作为概念产品全球首发，并于2022年正式商业上市，迄今已经覆盖24个省份的100多家客户。作为一款全天候智能监测工具，SoundTalks®不断迭代，优化性能与用户体验，打造猪场健康管理闭环，帮助养殖户降本增效；而在2020年进博会上首秀的 GPP"克星"圣利卓® 也已于2022年在华获批，做到全球同步研发、同步注册、同步获批，真正实现了"零时差"惠及中国患者。今年3月，圣利卓家族皮下注射制剂再下一城，成为了跨国药企中首个全球多中心同步研发并率先在华获批的全球创新药，早于美国、欧盟和日本，开创了行业新纪元。 勃林格殷格翰始终视中国为重点市场与创新高地。站在第七届进博会新起点，勃林格殷格翰将持续践行"在中国，为全球"的长期承诺。未来五年，公司将持续加大在华研发投入。其中，人用药品业务预计到2030年将收 获 25项注册审批成果 。动物保健业务未来五年预计将有 超过 10种新产品、新适应症获批上市 ，覆盖经济动物和伴侣动物的关键物种。 关于勃林格殷格翰 勃林格殷格翰是全球领先的生物制药企业，布局人用药品、动物保健两大业务领域。公司研发投入位居行业前列，致力于研究突破性疗法，解决巨大未满足的医疗需求，从而帮助改善或延长生命。自1885年成立以来，勃林格殷格翰一直是独立的家族企业，始终着眼长远发展，将可持续发展理念贯穿全价值链。公司在全球有超过5.35万名员工，服务逾130个市场，致力于打造一个更健康、更可持续、更公平的未来。勃林格殷格翰于1994年进入中国，总部位于上海，业务遍布全国，拥有约3,700名员工。公司致力于人用药品、动物保健、生物制药合同开发与生产三大业务，实现研发、生产、商业运营、外部创新合作的全价值链布局。中国是勃林格殷格翰的重点市场和创新高地之一，公司将中国患者的需求纳入全球研发策略，致力于把更多更好的创新产品更早地带给中国的患者，助力中国健康产业的高质量发展，全面改善人与动物的健康。近年来，勃林格殷格翰在中国收获长足发展，并连续十一年荣获"中国杰出雇主"认证。更多详情，请访问： www.boehringer-ingelheim.cn, www.boehringer-ingelheim.com

来源：药渡 撰文：幻目     编辑：维他命 精神分裂症是一种神经精神疾病，除了认知症状外，还包括与精神病有关幻觉、妄想等阳性症状以及社交退缩和缺乏动力等阴性症状。根据The Business Research Company的数据，它影响了美国超过350万人，预计到2028年，治疗市场将超过 70亿美元。 第一代抗精神病药和第二代抗精神病药都通过靶向多巴胺和血清素受体起作用，副作用很大。然而，精神分裂症治疗的新时代已经到来，2024年9月26日，FDA批准了百时美施贵宝（BMS）的KarXT，这是第一个治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂药物，是FDA批准奥氮平用于治疗精神分裂症35年后该适应症领域首个新机制药物。 2023年12月，百时美施贵宝以约140亿美元的总额收购了Karuna公司，并获得了KarXT。它属于一类毒蕈碱受体作用调节剂。与现有的精神分裂症疗法不同，KarXT不直接阻断多巴胺受体。 图1. KarXT化学结构式，来源：药渡数据 KarXT是由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和受体M4，xanomeline可缓解阴性症状，如冷漠、社会驱动力减少，提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline在外周神经中的副作用。这种机制被证明可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状，而没有与抗精神病药相关的副作用。 EMERGENT-4是一项为期52周的3期开放标签扩展研究，旨在评估KarXT在成人精神分裂症患者中的长期安全性、耐受性和疗效。分析显示，52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状。根据阳性和阴性综合征量表（PANSS）评分，在开放标签延长期结束时，超过75%的患者症状改善超过30%，与基线（98.4分）相比平均减少33.3分。此外，受试者的临床整体印象-严重程度（CGI-S）评分与基线（5.2分）相比平均改善了1.7分，从基线时的"明显不适"转变为一年后的"中度不适"或"轻度不适"。 与其他抗精神病药会引起过度嗜睡和体重增加等副作用相比，KarXT对患者的体重和长期代谢状况也产生了有利影响，大多数患者在52周的治疗过程中，代谢指标趋于稳定或有所改善。在长期试验中，KarXT的耐受性普遍良好， KarXT不会导致泌乳素发生显著变化，也不会导致运动障碍量表评分发生有临床意义的变化。因此，KarXT显示出“同类最佳疗效”和“潜在同类最佳安全性和耐受性”。 在精神分裂症管线中，紧随KarXT之后的还有其他5种药物。这几种药物都处于开发后期阶段。 01 NBI-1117568 研发企业：Neurocrine NBI-1117568是一种口服毒蕈碱M4选择性激动剂，可以改善精神分裂症的症状。2期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究旨在评估NBl-1117568与安慰剂在原发性精神分裂症急性加重或症状复发的成年受试者中的疗效、安全性、耐受性和药代动力学特征，共招募了210名患者。试验6周后，20毫克的剂量达到了试验的主要终点，改善了精神疾病的阳性和阴性症状。在这个剂量水平下，疾病的严重程度也有所改善。根据新闻稿，Neurocrine计划在2025年初推进III期试验。 02 emraclidine 研发企业：艾伯维 与KarXT和NBI-1117568一样，emraclidine靶向M4受体。艾伯维在2023年12月以87亿美元的价格收购Cerevel公司，从而获得了emraclidine。 Emraclidine目前处于II期开发阶段。Ib期试验评估了emraclidine在成人精神分裂症患者中的安全性和耐受性。根据新闻稿，PANSS总分在六周时具有临床意义和统计学意义的改善。不良事件发生率与安慰组基本持平，最常见的不良反应为头痛。 03 brilaroxazine 研发企业：Reviva Brilaroxazine是一种新的化学实体，对与精神分裂症及其合并症状有关的关键血清素和多巴胺受体具有强大的亲和力和选择性。来自全球3期精神分裂症RECOVER-1 试验的数据表明，该试验成功达到所有主要和次要终点，在第4周时，50mg brilaroxazine与安慰剂相比，所有主要症状的减少具有统计学意义和临床意义，耐受性良好，副作用与安慰剂相当，停药率低于安慰剂。 4月，该公司宣布已与FDA就brilaroxazine的III期注册计划达成一致，其中两项为期四周的积极研究加上一项为期一年的安全性研究可以支持新药申请。预计2024年第四季度进行1年开放标签扩展（OLE）长期安全性试验的数据公布。 04 iclepertin 研发企业：勃林格殷格翰 iclepertin是一款新型的甘氨酸转运蛋白1（GlyT1）抑制剂，旨在通过抑制GlyT1改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的功能减退，从而起到治疗作用。iclepertin也是首个被研究用于治疗精神分裂症相关认知障碍的GlyT1抑制剂。 Ⅱ期临床试验（NCT02832037）是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组试验。结果显示，与安慰剂相比，Iclepertin 2-25mg组患者的认知功能均较基线改善，其中10mg和25mg组患者的认知功能改善幅度最大。所有剂量的Iclepertin总体安全性及耐受性都是良好的。目前，iclepertin正在开展全球III期临床试验。 为了更深入地研究精神分裂症领域，2024年3月，勃林格殷格翰与Sosei Heptares（现为Nxera Pharma）达成了一项价值高达7.32亿美元的交易，以解决该疾病的阳性、阴性和认知症状。根据这项协议，这家德国跨国公司拥有独家许可Sosei Heptares的GPR52激动剂产品组合的选择权。 05 ALTO-101 研发企业：Alto Neuroscience ALTO-101是一种新型磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，抑制PDE4分解cAMP（一种对认知和神经可塑性很重要的细胞内信号分子有促认知和抗抑郁作用）从而在精神分裂症中发挥作用。通过与MEDRx合作开发的专有的透皮给药系统，ALTO-101旨在提供稳态浓度，以提高药物安全性、耐受性和药代动力学特性。据Alto称，在I期研究中，患者对与认知功能相关的认知和脑电图（EEG）测量表现出积极的结果。并且在治疗相关剂量范围内具有良好的耐受性。此外，ALTO-101的透皮制剂比口服药物实现了更大的全身药物暴露。 Alto于2024年6月启动了ALTO-101的II期研究，打算招募大约70名年龄在21至55 岁之间的精神分裂症患者。预计2025年下半年将发布相关研究数据。 结 语 当前抗精神分裂药物效果有限、副作用大，这是病人依从性不好的一个重要原因，新机制药物的出现给广大患者带来了新的希望，良好的市场前景也使一众跨国药企将目光瞄准了精神分裂这一赛道，使精神分裂药物开发进入黄金时代。 参考文献： 5 Schizophrenia Candidates Chasing BMS’ KarXT，biospace *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 这三款重磅药物，Q4有望获FDA批准！ 「度伐利尤单抗」两连胜，阿斯利康重磅免疫疗法再添新筹码 Science：攻克“不可成药”靶点，揭秘如何降解KRAS蛋白