更新于：2024-09-19

ZDHHC17

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

Acyltransferase ZDHHC17、DHHC domain-containing cysteine-rich protein 17、DHHC17

+ [16]

简介

Palmitoyltransferase that catalyzes the addition of palmitate onto various protein substrates and is involved in a variety of cellular processes (PubMed:15489887, PubMed:15603740, PubMed:24705354, PubMed:27911442, PubMed:28757145). Has no stringent fatty acid selectivity and in addition to palmitate can also transfer onto target proteins myristate from tetradecanoyl-CoA and stearate from octadecanoyl-CoA (By similarity). Palmitoyltransferase specific for a subset of neuronal proteins, including SNAP25, DLG4/PSD95, GAD2, SYT1 and HTT (PubMed:15603740, PubMed:15489887, PubMed:19139280, PubMed:28757145). Also palmitoylates neuronal protein GPM6A as well as SPRED1 and SPRED3 (PubMed:24705354). Could also play a role in axonogenesis through the regulation of NTRK1 and the downstream ERK1/ERK2 signaling cascade (By similarity). May be involved in the sorting or targeting of critical proteins involved in the initiating events of endocytosis at the plasma membrane (PubMed:12393793). May play a role in Mg(2+) transport (PubMed:18794299). Could also palmitoylate DNAJC5 and regulate its localization to the Golgi membrane (By similarity). Palmitoylates CASP6, thereby preventing its dimerization and subsequent activation (PubMed:27911442).

关联

100 项与 ZDHHC17 相关的临床结果

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100 项与 ZDHHC17 相关的转化医学

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107

项与 ZDHHC17 相关的文献（医药）

2024-09-01·Drug Resistance Updates

CircPDIA3/miR-449a/XBP1 feedback loop curbs pyroptosis by inhibiting palmitoylation of the GSDME-C domain to induce chemoresistance of colorectal cancer

Article

作者: Zhang, Weifu ; Feng, Huolun ; Lyu, Zejian ; Li, Yong ; Zheng, Jun ; Pan, Zihao ; Xie, Huajie ; Peng, Jingwen ; Zheng, Jiabin ; Lin, Jiatong

Although oxaliplatin (OXA) is widely used in the frontline treatment of colorectal cancer (CRC), CRC recurrence is commonly observed due to OXA resistance. OXA resistance is associated with a number of factors, including abnormal regulation of pyroptosis. It is therefore important to elucidate the abnormal regulatory mechanism underlying pyroptosis. Here, we identified that the circular RNA circPDIA3 played an important role in chemoresistance in CRC. CircPDIA3 could induce chemoresistance in CRC by inhibiting pyroptosis both in vitro and in vivo. Mechanistically, RIP, RNA pull-down and co-IP assays revealed that circPDIA3 directly bonded to the GSDME-C domain, subsequently enhanced the autoinhibitory effect of the GSDME-C domain through blocking the GSDME-C domain palmitoylation by ZDHHC3 and ZDHHC17, thereby restraining pyroptosis. Additionally, it was found that the circPDIA3/miR-449a/XBP1 positive feedback loop increased the expression of circPDIA3 to induce chemoresistance. Furthermore, our clinical data and patient-derived tumor xenograft (PDX) models supported the positive association of circPDIA3 with development of chemoresistance in CRC patients. Taken together, our findings demonstrated that circPDIA3 could promote chemoresistance by amplifying the autoinhibitory effect of the GSDME-C domain through inhibition of the GSDME-C domain palmitoylation in CRC. This study provides novel insights into the mechanism of circRNA in regulating pyroptosis and providing a potential therapeutic target for reversing chemoresistance of CRC.

2024-08-15·The Journal of Immunology

Palmitoylation of NLRP3 Modulates Inflammasome Activation and Inflammatory Bowel Disease Development

Article

作者: Wu, Kailang ; Wang, Wenbiao ; Hu, Dingwen ; Wang, Yingchong ; Wu, Jianguo ; Li, Yuting ; Li, Qin ; Zou, Haimei ; Meng, Yu ; Liao, Feng ; Li, Zonghui ; Chen, Weijie ; Li, Geng ; Wang, Xianyang

AbstractAberrant activity of NLRP3 has been shown associations with severe diseases. Palmitoylation is a kind of protein post-translational modification, which has been shown to regulate cancer development and the innate immune system. Here, we showed that NLRP3 is palmitoylated at Cys419 and that palmitoyltransferase ZDHHC17 is the predominant enzyme that mediates NLRP3 palmitoylation and promotes NLRP3 activation by interacting with NLRP3 and facilitating NIMA-related kinase 7 (NEK7)–NLRP3 interactions. Blockade of NLRP3 palmitoylation by a palmitoylation inhibitor, 2-bromopalmitate, effectively inhibited NLRP3 activation in vitro. Also, in a dextran sulfate sodium–induced colitis model in mice, 2-bromopalmitate application could attenuate weight loss, improve the survival rate, and rescue pathological changes in the colon of mice. Overall, our study reveals that palmitoylation of NLPR3 modulates inflammasome activation and inflammatory bowel disease development. We propose that drugs targeting NLRP3 palmitoylation could be promising candidates in the treatment of NLRP3-mediated inflammatory diseases.

2024-07-01·Gut

High-fat diet promotes liver tumorigenesis via palmitoylation and activation of AKT

Article

作者: Jiang, Qiwei ; Kuang, Ming ; Guo, Jianping ; Su, Yaqing ; Bu, Lang ; Fan, Yizeng ; Wang, Huan ; Hu, Kunpeng ; Zhang, Zhengkun ; Zhang, Xiang ; Chen, Jianwen ; Wei, Wenyi ; Xie, Wei ; Zhang, Xiaomei ; Wang, Lei ; Wu, Xueji ; Guo, Jinhe ; Gao, Bing

ObjectiveWhether and how the PI3K-AKT pathway, a central node of metabolic homeostasis, is responsible for high-fat-induced non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and hepatocellular carcinoma (HCC) remain a mystery. Characterisation of AKT regulation in this setting will provide new strategies to combat HCC.Design Metabolite library screening disclosed that palmitic acid (PA) could activate AKT. In vivo and in vitro palmitoylation assay were employed to detect AKT palmitoylation. Diverse cell and mouse models, including generation of AKT1 C77S and AKT1 C224S knock-in cells, Zdhhc17 and Zdhhc24 knockout mice and Akt1 C224S knock-in mice were employed. Human liver tissues from patients with NASH and HCC, hydrodynamic transfection mouse model, high-fat/high-cholesterol diet (HFHCD)-induced NASH/HCC mouse model and high-fat and methionine/choline-deficient diet (HFMCD)-induced NASH mouse model were also further explored for our mechanism studies. ResultsBy screening a metabolite library, PA has been defined to activate AKT by promoting its palmitoyl modification, an essential step for growth factor-induced AKT activation. Biologically, a high-fat diet could promote AKT kinase activity, thereby promoting NASH and liver cancer. Mechanistically, palmitoyl binding anchors AKT to the cell membrane in a PIP3-independent manner, in part by preventing AKT from assembling into an inactive polymer. The palmitoyltransferases ZDHHC17/24 were characterised to palmitoylate AKT to exert oncogenic effects. Interestingly, the anti-obesity drug orlistat or specific penetrating peptides can effectively attenuate AKT palmitoylation and activation by restricting PA synthesis or repressing AKT modification, respectively, thereby antagonising liver tumorigenesis.ConclusionsOur findings elucidate a novel fine-tuned regulation of AKT by PA-ZDHHC17/24-mediated palmitoylation, and highlight tumour therapeutic strategies by taking PA-restricted diets, limiting PA synthesis, or directly targeting AKT palmitoylation.

项与 ZDHHC17 相关的新闻（医药）

2024-01-22

·今日头条

国内团队多点开花，十文一览消化道癌症研究新进展

01月22日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：肝癌，结直肠癌，高脂饮食，约氏乳杆菌，肿瘤微环境，免疫治疗，纳米医学，恒瑞医药，Deciphera，复宏汉霖，科济药业，TEMPUS。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。中山一院：高脂饮食促肝癌的新机制 Gut——[24.5] ① 中山大学附属第一医院郭剑平、匡铭团队发现高脂饮食通过AKT的棕榈酰化修饰激活以促进肝脏肿瘤发生；② 通过筛选代谢产物库发现棕榈酸（PA）通过促进AKT棕榈酰修饰以激活AKT；③ 高脂饮食促进AKT激酶活性，从而促进非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 和肝癌；④ 棕榈酰转移酶ZDHHC17/24通过棕榈酰基结合将AKT锚定在细胞膜上，阻止AKT组装成非活性聚合物，从而发挥致癌作用；⑤ 抗肥胖药奥利司他或特异的穿透肽可以通过限制PA合成或抑制AKT修饰来对抗肝肿瘤的发生；⑥ 本研究阐明了PA-ZDHHC17/24介导的AKT棕榈酰化的新调控机制，并强调通过限制PA合成、直接靶向AKT棕榈酰化等策略来对抗肿瘤的治疗策略。【原文信息】 High-fat diet promotes liver tumorigenesis via palmitoylation and activation of AKT 2024-01-08 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330826 国内团队：近6万人数据揭示，哪些饮食因素与中国男性肝癌风险相关？ European Journal of Epidemiology——[13.6] ① 上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所的项永兵团队，在近6万名中国男性的队列中，发现摄入视黄醇与较高的肝癌风险相关，而摄入洋葱及锰与肝癌风险呈负相关；② 对59,844名上海男性进行712,373人-年的随访，发现431例肝癌；③ 摄入视黄醇与较高的肝癌风险相关，摄入量每增加1个标准差的HR为1.09；④ 摄入洋葱（摄入量每增加1个标准差的HR为0.67）和锰（摄入量每增加1个标准差的HR为0.85）与肝癌风险呈负相关；⑤ 这些结果为饮食与肝癌的关联提供了可靠的证据。【原文信息】 A diet-wide association study for liver cancer risk: findings from a prospective cohort study in Chinese men 2024-01-10 , doi: 10.1007/s10654-023-01071-8 中国药科大：慢性压力可减少约氏乳杆菌，加剧大肠癌 Cancer Research——[11.2] ① 中国药科大杨勇团队发现慢性压力应激（CRS）在不同结直肠癌（CRC）小鼠（DSS/AOM诱导、转基因、异种肿瘤移植）中都加剧疾病发展；② 结肠转录组发现CRS诱导CRC小鼠通过激活β-catenin途径上调干性相关基因表达；③ CRS诱导CRC小鼠菌群紊乱，抗生素处理可消除CRS的疾病加剧效果，而接受了CRS诱导小鼠菌群的FMT受体鼠则表现出肿瘤进程加剧；④ 乳酸菌属中的约氏乳杆菌丰度显著下降，补充约氏乳杆菌可消除CRS诱导的β-catenin上调和阻止肿瘤发展；⑤ 代谢组发现约氏乳杆菌发酵产物原儿茶酸（PCA）在CRS处理后显著降低，PCA可抑制肿瘤细胞干性，补充PCA可逆转CRS诱导的CRC小鼠β-catenin上调和阻止肿瘤发展。【原文信息】 Chronic stress dampens Lactobacillus johnsonii-mediated tumor suppression to enhance colorectal cancer progression 2024-01-08 , doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3705 国内团队Nature子刊：大肠癌中，巨噬细胞受体SIRPα调控肿瘤免疫逃逸的新机制 Nature Cancer——[22.7] ① 南方科技大学靳文菲和洪旎、中山大学陈俊和何伟玲与团队，发现巨噬细胞受体Sirp不依赖CD47调控肿瘤免疫逃逸的新机制；② 与正常组织相比，结直肠癌（CRC）中肿瘤相关巨噬细胞和粒细胞骨髓源性抑制细胞增加最显著，且具有最高的免疫抑制特征；③ 肿瘤浸润骨髓细胞中ITIM 受体如 SIRPA 表达显著增加；④ SIRPA 表达水平与患者生存和癌症复发负相关；⑤ 相比野生型小鼠，Sirpa敲除小鼠可重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤活性；⑥ Sirpa缺陷巨噬细胞具有强吞噬作用和抗原呈递以增强T细胞活化和增殖，并通过Syk/Btk依赖性Ccl8分泌促进T细胞招募；⑦ 因此，Sirpα缺陷不依赖于CD47的表达增强先天性和适应性免疫激活，阻断Sirpα或可提高癌症免疫治疗效果。【原文信息】 Sirpα on tumor-associated myeloid cells restrains antitumor immunity in colorectal cancer independent of its interaction with CD47 2024-01-10 , doi: 10.1038/s43018-023-00691-z 国内团队：激活mTORC1抑制结直肠癌，LAMTOR1泛素化是关键 Advanced Science——[15.1] ① 同济大学医学院王平和西北农林科技大学邓露与团队发现，TRAF4介导的LAMTOR1泛素化激活mTORC1，抑制了炎症诱导的结肠癌的发展；② E3连接酶TRAF4直接与LAMTOR1相互作用，并在K151位点催化了LAMTOR1的K63连锁多泛素化；③ LAMTOR1受到TRAF4介导的泛素化促进其与Rag GTPases的结合，增强mTORC1激活；④ K151R敲入或TRAF4敲除阻断了氨基酸诱导的mTORC1激活，加速了炎症诱导的结肠癌发展；⑤ LAMTOR1泛素化和TRAF4或能作为mTORC1失调疾病的治疗靶点。【原文信息】 TRAF4-Mediated LAMTOR1 Ubiquitination Promotes mTORC1 Activation and Inhibits the Inflammation-Induced Colorectal Cancer Progression 2024-01-16 , doi: 10.1002/advs.202301164 国内团队：胆固醇代谢如何塑造大肠癌免疫环境？ EMBO Molecular Medicine——[11.1] ① 肿瘤免疫疗法在微卫星稳定的结直肠癌（MSS CRC）效果有限，研究耐药肿瘤的微环境可有助于发展新的疗法，中国科学院大学许琛琦和朱正江、上海交通大学医学院王志刚与团队发表研究，揭示了肿瘤微环境的一种代谢信号决定了MSS CRC独特的免疫图景；② MSS CRC肿瘤细胞通过分泌远端胆固醇前体，直接激活RORγt，促使T细胞极化为具有促肿瘤功能的Th17细胞；③ 大型人类癌症队列揭示出MSS CRC的胆固醇生物合成具有异常模式，导致远端胆固醇前体异常积累；④ MSS CRC模型中，通过药理学或遗传学干预抑制胆固醇生物合成酶Cyp51，降低肿瘤内远端胆固醇前体的水平，并通过Th17调节机制抑制肿瘤进展；⑤ 研究揭示了MSS CRC的独特免疫环境形成机制，为开发针对难治MSS CRC的干预策略提供新思路。【原文信息】 Shaping immune landscape of colorectal cancer by cholesterol metabolites 2024-01-02 , doi: 10.1038/s44321-023-00015-9 广州医科大学：用于大肠癌的新型自递送PROTAC纳米系统 Advanced Science——[15.1] ① 广州医科大学李仕颖团队利用DSPE-PEG2000辅助doxorubicin（DOX）和dBET57进行自组装，成功开发了一种自递送纳米PROTACs系统（DdLD NPs）；② DdLD NPs可提高DOX和dBET57的稳定性、细胞内递送和肿瘤靶向积累；③ DdLD NPs破坏结直肠癌细胞，引发免疫原性细胞死亡，同时抑制肿瘤的糖酵解和乳酸产生，并通过BRD4降解下调PD-L1表达；④ DdLD NPs可全身激活抗肿瘤免疫、抑制原发性和转移性结直肠癌的进展，而不引起任何全身副作用；⑤ 这种自递送纳米PROTAC为化疗肿瘤免疫治疗提供了新的见解。【原文信息】 Chemotherapy-Enabled Colorectal Cancer Immunotherapy of Self-Delivery Nano-PROTACs by Inhibiting Tumor Glycolysis and Avoiding Adaptive Immune Resistance 2024-01-18 , doi: 10.1002/advs.202309204 中科院上海药物所：低剂量化疗可增强免疫检查点阻断的治疗效果 Advanced Science——[15.1] ① 中国科学院上海药物研究所的黄敏、耿美玉和Jun Xu与团队，发现低剂量化疗优先塑造回肠微生物组，可增强抗PD1引起的肠外免疫反应，而不会引起肠道毒性；② 低剂量化疗仅在高增殖的回肠上皮细胞中引起DNA损伤，导致胞质dsDNA的积累和AIM2炎症小体的激活；③ AIM2依赖的IL-18分泌触发了回肠隐窝中近端Th1细胞和潘氏细胞之间的相互作用，损伤局部抗微生物的宿主防御，导致回肠微生物改变；④ 小鼠肠上皮特异性敲除AIM2可显著减弱CPT-11引起的IL-18分泌、潘氏细胞功能障碍和回肠微生物组改变；⑤ 小鼠AIM2缺失或使用抗生素可减弱化疗增强的抗PD1治疗的抗肿瘤反应；⑥ 这些发现为低剂量化疗作为癌症免疫治疗的潜在辅助策略提供了机制解释和支持。【原文信息】 Low-Dose Chemotherapy Preferentially Shapes the Ileal Microbiome and Augments the Response to Immune Checkpoint Blockade by Activating AIM2 Inflammasome in Ileal Epithelial Cells 2024-01-08 , doi: 10.1002/advs.202304781 厦门大学：抑制Pirin蛋白或可减少结直肠肿瘤形成 Advanced Science——[15.1] ① 结直肠癌（CRC）对免疫治疗的耐药性与FAS（Apo-1或CD95）依赖性细胞凋亡阻碍有关，厦门大学李勤喜、李博安及团队的这项研究发现，PIR-NIK-NFκB2-FAS存活通路在支持CRC中起关键作用。② 结肠癌中pirin（PIR）蛋白上调会促进肿瘤发生，成熟的NFκB2而非NFκB1复合物在CRC中通过直接结合其启动子区域并激活其转录来调控FAS表达；③ PIR是NFκB2介导的FAS转录活性的强抑制因子，且PIR与FAS相互作用并将其保留在细胞质中，阻止其膜易位；④ 敲除或抑制PIR可显著增加小鼠FAS表达、FAS依赖性细胞凋亡并减轻CRC形成。【原文信息】 Pirin Inhibits FAS-Mediated Apoptosis to Support Colorectal Cancer Survival 2023-12-26 , doi: 10.1002/advs.202301476 中山大学Cell子刊：NEIL1通过COL17A1转录调控，驱动大肠癌 Cell Reports——[8.8] ① DNA修复途径的缺陷推动了结直肠癌（CRC）进展，中山大学肿瘤防治中心Feng-Wei Wang、谢丹及团队在Cell Reports发表最新研究表明，联合靶向Nei样DNA糖基化酶1（NEIL1）和NF-κB或可用于CRC治疗；② NEIL1在结直肠癌组织中高表达，并与较差的临床预后相关；③ 将NEIL1敲除能够显著抑制结肠炎相关癌症小鼠模型中肿瘤的发生，并增强CD8+T细胞的浸润；④ NEIL1通过与c-Myc/SATB2/RNAPII形成转录调控复合物，增强COL17A1转录，促进CRC细胞产生免疫抑制细胞因子；⑤ NEIL1的短肽能够抑制肠道肿瘤发生，NEIL1抑制剂和NF-κB的联合使用对肿瘤生长具有协同抑制作用；⑥ NEIL1是Trunc-APC下游响应氧化应激的功能蛋白。【原文信息】 NEIL1 drives the initiation of colorectal cancer through transcriptional regulation of COL17A1 2024-01-03 , doi: 10.1016/j.celrep.2023.113654 恒瑞公布全球首个食管癌围术期免疫3期临床结果 ① 1月19日，恒瑞医药在2024年ASCO GI年会上，公布了“卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗新辅助治疗可切除局部晚期食管鳞癌”3期临床研究结果；② 该研究是全球首个食管癌围术期免疫3期研究，新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗的pCR率显著优于新辅助化疗，达到主要终点，且未增加手术风险，安全性可控；③ 这一结果预示着卡瑞利珠单抗联合化疗，有望成为可切除局部晚期食管鳞癌患者的潜在标准治疗方案。【原文信息】恒瑞创新！全球首个食管癌围术期免疫Ⅲ期研究结果亮相2024 ASCO GI 2024-01-19 , 恒瑞医药 Deciphera公布QINLOCK二线治疗GIST 3期试验长期随访结果 ① 1月18日，Deciphera Pharmaceuticals公司在2024年ASCO GI年会上，发布了QINLOCK二线治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）3期临床INTRIGUE研究的长期随访结果；② 研究显示，在所有意向性治疗人群中，QINLOCK组中位总生存时间（OS）为35.5个月，舒尼替尼组为31.5个月，二者总体生存率相似；③ 安全性方面，QINLOCK安全性优于舒尼替尼，不良事件发生率更低，与最初结果一致。【原文信息】 Deciphera Pharmaceuticals Presents Long-Term Follow-Up Results from INTRIGUE Phase 3 Clinical Study in Second-Line GIST Patients at the 2024 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium 2024-01-18 , Deciphera Pharmaceuticals 复宏汉霖发布H药汉斯状和HLX22临床研究新成果 ① 1月17日，复宏汉霖在2024年ASCO GI年会上发布2款创新产品临床研究成果；② 在HLX10-015-CRC301研究中，H药汉斯状联合贝伐珠单抗和化疗用于一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者，联合用药方案显著改善未经治疗的mCRC患者生存期；③ 在HLX22-GC-201研究中，抗HER2单抗HLX22联合汉曲优和化疗用于一线治疗HER2阳性、局部晚期或转移性胃/胃食管交界部（G/GEJ）癌患者；④ 结果表明，HLX22可提高HER2阳性G/GEJ癌患者一线治疗的生存期和抗肿瘤反应。【原文信息】 SCO GI 2024 | 复宏汉霖2款创新产品临床研究成果首次发布 2024-01-17 , 复宏汉霖科济药业公布CT041治疗胃肠道癌症积极成果 ① 1月19日，科济药业在2024年ASCO GI年会上，公布了CT041治疗胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）或胰腺癌（PC）1b期临床试验剂量爬坡阶段的结果；② 1b期研究采用了改良的3+3剂量递增/递减设计，共有5个剂量水平，CT041总体安全性令人鼓舞，剂量3（600×106个细胞）被确定为2期临床推荐剂量；③ CT041是首个自体Claudin18.2 CAR-T细胞疗法，在既往经多重治疗的Claudin18.2阳性晚期GC/GEJ和PC患者中显示出有前景的初步疗效，与之前的报告一致。【原文信息】科济药业CT041研究成果亮相2024 ASCO GI 2024-01-19 , 科济药业 Tempus推出结直肠癌液体活检方案xM ① 1月18日，Tempus公司在2024年ASCO GI年会上推出了新的微小残留病灶液体活检方案xM，用于检测早期结直肠癌患者的复发风险；② xM通过检测血液中的循环肿瘤DNA来预测早期结直肠癌患者的预后，特异性达到94%，灵敏度达到53%；③ 目前，xM仅可用于实验室研究使用，Tempus公司计划继续进行临床验证研究，以进一步提高xM的检测性能。【原文信息】 Tempus Introduces xM to Assess Minimal Residual Disease (MRD) in Patients with Colorectal Cancer (CRC) for Research Use Only 2024-01-18 , TEMPUS 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，aluba，Johnson，RZN，章台柳，九卿臣，Jadon，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0121 | 补充剂能改善儿童呼吸道感染吗？大型荟萃分析探究竟 0120 | Cell重磅：论菌群的"社会性"及其对健康的影响 0119 | 今日Cell：母乳如何守护宝宝肠道？新机制揭晓 0118 | 刘双江/刘宏伟/姜长涛Nature子刊：小克里斯滕森氏菌生成新型胆汁酸，改善代谢 0117 | 肠炎或促脂肪肝？国内团队揭示肠肝轴机制 0116 | Science子刊揭秘：肠道免疫细胞的全身"旅行"图谱 0115 | 胃肠癌风险有多高？国内团队Lancet子刊重磅发布全球性研究 0114 | 限时进食改善肥胖和代谢，效果如何？29分综述一览最全证据 0113 | 多文聚焦：新方法新技术，助菌群研究更上一层楼 0112 | 高分Cell子刊：郑啸/郝海平和吴浩等在肠脑轴和营养研究中各有新斩获

免疫疗法抗体药物偶联物

2024-01-13

·生物探索

Gut | 中山大学郭剑平/匡铭揭示高脂肪饮食通过棕榈酰化和AKT的激活促进肝脏肿瘤的发生

作为代谢稳态的中心节点，PI3K-AKT通路是否以及如何导致高脂肪诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝细胞癌(HCC)仍然是一个谜。2024年1月8日，中山大学郭剑平及匡铭共同通讯在Gut（IF=25）在线发表题为“High-fat diet promotes liver tumorigenesis via palmitoylation and activation of AKT”的研究论文，该研究发现高脂肪饮食通过棕榈酰化和AKT的激活促进肝脏肿瘤的发生。通过筛选代谢物库，该研究发现PA通过促进棕榈酰修饰激活AKT，这是生长因子诱导AKT激活的必要步骤。在生物学上，高脂肪饮食可以促进AKT激酶活性，从而促进NASH和肝癌。从机制上讲，棕榈酰结合以不依赖PIP3的方式将AKT锚定在细胞膜上，部分原因是通过阻止AKT组装成非活性聚合物。棕榈酰转移酶ZDHHC17/24被表征为棕榈酰化AKT发挥致癌作用。有趣的是，抗肥胖药物奥利司他或特异性穿透肽可分别通过限制PA合成或抑制AKT修饰有效减弱AKT棕榈酰化和活化，从而拮抗肝脏肿瘤发生。该研究阐明了PA-ZDHHC17 /24介导的棕榈酰化对AKT的一种新的微调调节，并强调了通过限制PA饮食、限制PA合成或直接靶向AKT棕榈酰化来治疗肿瘤的策略。饮食不仅为肿瘤细胞不受控制的生长提供营养和基础，而且还促进信号转导，影响肿瘤的各个方面，因此饮食改变疗法最近已经实现，包括热量限制和低热量脂肪饮食。值得注意的是，高脂肪饮食(HFDs)主要与代谢性疾病相关，包括肥胖和癌症，其机制多样且尚不清楚。其中，棕榈油是最主要的膳食油来源之一，也是肥胖的主要原因之一，被认为是一种代谢性疾病，倾向于诱发肿瘤。值得注意的是，PA作为棕榈脂和动物脂肪油的主要成分，其代谢功能形成细胞质膜，与口腔肿瘤转移密切相关。同时，PA的活性产物棕榈酰辅酶A已被证明可诱导多种蛋白的棕榈酰修饰，如MC1R对紫外线诱导的黑色素瘤起作用，STAT3对IL-6诱导的Th17分化和抗病毒感染起作用，N-RAS对结肠癌起作用。然而，合成或食物摄取的PA积累是否以及如何参与肿瘤发生，特别是参与代谢稳态的器官，如肝脏，尚不清楚。HFD一直被认为是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一个不减弱的危险因素，NASH是一种非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的晚期形式，现在也被称为代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎。NASH涉及小叶炎症、纤维化和肝细胞膨胀，可发展为HCC。尽管自噬和免疫反应等多种潜在机制与NASH相关，但作为代谢稳态的中心节点，在脂肪生成和HCC进展中发挥重要作用的PI3K-AKT通路是否以及如何导致高脂肪诱导的NASH和HCC仍是一个谜。棕榈酰化增强AKT活性和致癌功能的模型（图源自Gut ）PI3K-AKT通路作为响应细胞外刺激的中心信号，在生理上对细胞生长、存活和代谢稳态起着关键作用，在病理上对糖尿病和肿瘤发生也起着关键作用。因此，AKT的调控，特别是在翻译后水平，已被广泛确立。值得注意的是，AKT PH结构域与PI3K生成的PIP3的结合被认为是通过PDK1介导的T308和mTORC2介导的S473磷酸化完全激活AKT的关键步骤。例如，泛素化、乙酰化和甲基化都有助于AKT与PIP3的结合，从而进一步激活PIP3。因此，PIP3相关酶的遗传改变，包括其激酶PIK3CA、磷酸酶PTEN及其上游调节蛋白，如RAS和EGFR，已在大约50%的不同类型的癌症中被观察到，这在很大程度上有助于PIP3的积累和随后的AKT激活。为此，针对PIK3CA-H1047R突变体的特异性抑制剂已被批准用于乳腺癌干预。然而，除了典型的PI3K-PIP3依赖性AKT激活外，AKT是否以及如何以PIP3独立的方式激活尚不清楚。该研究报道了从HFDs中积累PA或异常合成促进ZDHHC17 /24-以PIP3不依赖的方式催化棕榈酰化和激活AKT，导致NASH和肝脏肿瘤发生，并强调了靶向PA-ZDHHC-AKT轴治疗HCC的策略。参考文献：Bu L, Zhang Z, Chen J, Fan Y, Guo J, Su Y, et al. High-fat diet promotes liver tumorigenesis via palmitoylation and activation of AKT. Gut. 2024 Jan 8:gutjnl-2023-330826. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330826. Epub ahead of print. PMID: 38191266. 责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~

ASH会议

2022-06-29

·生物谷

Neuro-Oncol：科学家发现胶质瘤干细胞致瘤过程中的关键因子

来自中国科学院合肥物质科学研究院等机构的科学家们通过研究首次发现，Oct4A或许是维持胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）致肿瘤活性的关键因素。多形性胶质母细胞瘤和其它实体恶性肿瘤都是异质性的,其含有能表现出干性特性的肿瘤细胞亚群，近日，一篇发表在国际杂志Neuro-Oncology上题为“Oct4A palmitoylation modulates tumorigenicity and stemness in human glioblastoma cells”的研究报告中，来自中国科学院合肥物质科学研究院等机构的科学家们通过研究首次发现，Oct4A或许是维持胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）致肿瘤活性的关键因素，而由ZDHHC17所介导的棕榈酰化（palmitoylation）对于预防Oct4A的溶酶体降解从而维持其蛋白的稳定性以及促进Sox4和Oct4A之间复合体的形成至关重要。胶质母细胞瘤是成年人中最常见的原发性颅内肿瘤，其恶性程度最高，GSCs或许是导致疾病发生、对放化疗耐受性以及复发的重要原因，因此，GSCs的靶向性疗法或许能作为一种治疗恶性胶质瘤的新型策略。Oct4也被称为Pou5f1，其是POU转录因子家族的成员，该基因拥有多种不同的转录起始位点，其能形成不同的mRNA亚型，并被翻译成为不同的蛋白质亚型，从而参与生理发育的调节。尽管其能在晚期胶质瘤中被检测到，但其生物学功能以及由Oct4蛋白介导的GSCs的干性所维持的转录机制，目前研究人员尚未阐明。这项研究中，研究人员调查了转录因子Oct4/POU5F1在胶质瘤中所扮演的角色，结果发现了棕榈酰化在胶质母细胞瘤的Oct4剪接突变体Oct4A的功能上所发挥的作用。因此，三种Oct4突变体都会在不同类型的脑瘤中进行表达，Oct4对于维持GSCs的致肿瘤特性尤为重要，DNA的低甲基化或能上调OCT4基因的表达，而这或许是复发性胶质瘤中干细胞相关基因表达上调的主要原因之一。图片来源：https://academic-oup-com.libproxy1.nus.edu.sg/neuro-oncology/advance-article-abstract/doi/10.1093/neuonc/noac157/6612239?redirectedFrom=fulltext&login=true 此外，由ZDHHC17所介导的Oct4A棕榈酰化或许对于预防Oct4A免于溶酶体降解至关重要，从而就能在体外维持胶质瘤细胞中的蛋白水平。此外，研究人员还报道，棕榈酰化的Oct4A能与Sox4相互作用，竞争性的Oct4A棕榈酰化抑制剂目前正在作为潜在的治疗性制剂被检测，其能负向影响GSCs的自我更新能力以及致瘤特性。综上，本文研究结果表明，Oct4A在胶质母细胞瘤的致瘤活性中扮演着关键角色，此外，Oct4A的棕榈酰化或许还能作为一种候选的治疗性靶点。（生物谷Bioon.com）原始出处： Xueran Chen,Wanxiang Niu,Xiaoqing Fan, et al. Oct4A palmitoylation modulates tumorigenicity and stemness in human glioblastoma cells, Neuro-Oncology (2022). DOI: 10.1093/neuonc/noac157