PPP1CB

*仅供医学专业人士阅读参考 衰老是阿尔茨海默病（AD）最大的风险因素，即使是出生起就存在β-淀粉样前体蛋白（APP）加工异常的家族性AD——常染色体显性AD（ADAD）患者，也是在中年时期才开始出现神经元丢失和认知功能障碍。从机制上来说，我们还不了解衰老是如何促进AD发生与进展的。 反之，这一点也为AD的研究造成了干扰。在进行基于人多能干细胞（hPSC）的疾病建模时，研究人员通常会对患者来源的成纤维细胞直接重编程，得到衍生的神经元，虽然能够保留衰老特征，但这是否能够很好地代表衰老神经元和识别细胞年龄变化的确定性影响，仍然是个挑战。 为了了解衰老促进AD的机制，斯隆-凯特琳癌症研究所干细胞生物学中心的研究团队开展了一项研究，他们揭示了，拟素化（neddylation）通路调节神经元年龄和AD神经退行性病变，在hPSC疾病模型中，诱导细胞衰老有助于增强AD表型。研究结果发表在《细胞·干细胞》杂志上[1]。 这项研究识别出了一种新的AD治疗的潜在靶点，并描述了一种将年龄相关表型编入干细胞疾病模型的策略。 为了确定调节神经元衰老的候选基因，研究人员开发了一个CRISPR全基因组筛选平台，对AD依赖性神经元死亡相关基因进行了筛选。他们构建了一种AD小鼠模型，敲入APPSWE/SWE突变，这种小鼠的总β-淀粉样蛋白（Aβ）是同基因的野生型对照神经元的3倍多，但Aβ40/Aβ42比值没有变化。 在野生型和APPSWE/SWE神经元中，研究人员区分了三种不同类别的基因：必需基因、存活或增殖相关基因和“hit”基因，他们要找的hit基因就是AD特异性细胞活性基因。 初筛与二次验证显示，DNAJB11、CEP170B、FAM76B、PPP1CB、VPS36和UBA3的功能缺失与APPSWE/SWE神经元活性明显下降有关，其中DNAJB11、UBA3、VPS36和PPP1CB在老年人皮层中有显著减少。 几个hit基因在衰老的人类（E）和小鼠（F）中的减少情况 这些基因中，UBA3引起了研究人员的注意，因为它不属于其他神经元必需性筛选中的必需基因，但在许多分裂细胞（包括癌细胞系）中是必需的，表明它可能具有神经元特异性作用。 UBA3是用于拟素化（一种类泛素化蛋白质修饰）的二聚体E1连接酶的一个亚基，并且催化拟素化通路的NEDD8激活酶1（NAE1）在筛选中也是一个重要的hit基因，最后，拟素化抑制剂MLN4924已作为癌症候选药物在开发中，它能够诱导DNA损伤和细胞衰老，这也是细胞年龄增加相关表型。 使用MLN4924让拟素化通路失活后，APPSWE/SWE神经元相比野生型表现出更明显的AD相关神经元活性丧失和衰老特征，包括细胞核形态的变化、蛋白质稳态受损（蛋白质错误折叠和聚集）、蛋白酶体功能下降、异染色质丢失和DNA损伤增加。 AD和野生型神经元的细胞核形态比较 不但如此，拟素化通路失活还增强了AD特异性tau病理。高分子量磷酸化tau（＞250 kDa，HMW pTau）能够促进tau聚集，主要类型的pTau（55kDa，MAJ pTau）减少和HMW pTau增加与tau缠结有关。研究人员发现，拟素化通路失活后，APPSWE/SWE神经元中，MAJ pTau/总tau比值下降，HMW pTau/总tau比值增加，与此前的发现相一致。 去除MLN4924让拟素化通路恢复功能后，神经元的衰老特征得到了逆转。由此，研究人员想到，在神经元还年轻时激活拟素化通路是否能够预防AD的神经退行性病变呢？ 于是他们尝试过表达E1连接酶，阻断NEDD8的清除，或者敲除去拟素化酶SENP8，然而，结果与他们的想法完全背道而驰，这些操作加速了Aβ42诱导的神经元丢失。尽管违背直觉，但，抑制去拟素化和抑制拟素化可能具有相同的功能，使得他们构思的“预防措施”无法成立。 抑制去拟素化加速了神经元丢失 最后，研究人员尝试构建了具有不同遗传风险基因的年龄相关神经退行性疾病的神经元模型，除了APPSWE/SWE和异常Aβ42神经元外，在另一种AD风险突变PSENM146V/M146V神经元和帕金森病相关LRRK2G2019S/G2019S多巴胺能神经元中，拟素化通路失活也增加了神经元丢失和神经元活性丧失。 综上所述，这项研究鉴定出了拟素化通路作为神经元年龄相关调节因子，并且在构建基于hPSC的AD疾病模型时，可用于诱导神经元衰老，增强AD表型，不仅为AD提供了新的潜在治疗靶点，也对疾病的体外建模具有重要意义。 参考文献： [1] Nathalie Saurat, Andrew P. Minotti, Maliha T. Rahman, et al. Genome-wide CRISPR screen identifies neddylation as a regulator of neuronal aging and AD neurodegeneration. Cell Stem Cell. Published online June 24, 2024. doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.stem.2024.06.001. 本文作者丨应雨妍

“一母同胞”的锦篮基因与五加和基因完成战略重组合并了。今日（6月16日），锦篮基因宣布实现对五加和基因的战略重组合并，并完成近亿元Pre-B轮融资，由乾道基金领投，老股东东方富海持续加持。本轮融资将用于提升AAV制品生产规模和商业化能力，支持锦篮基因新药产品注册上市。公开资料显示，两家公司成立于2018年，锦篮基因专注于基因疗法新药研发，五加和基因专注于基因疗法CDMO服务。早有渊源虽然锦篮基因与五加和基因两家公司成立时间不算太久，但他们的缘分得从2005年说起。彼时，北京五加和分子医学研究所有限公司 (后文简称“五加和分子”) 成立，创始人为董小岩和吴小兵。两人属于国内较早一批专注于AAV载体基因药物相关技术的研发人员。其中吴小兵为国内第一个申请临床的AAV基因治疗药品的首席科学家。成立五加和分子后，两人又于2014年创建北京瑞希罕见病基因治疗技术研究所，先后开展了MPSIIIA、SMA、Pompe、X-ALD、GM1、MPSII 等罕见病的在模型动物体内的实验研究。这为锦篮基因与五加和基因的成立提供了“粮草”。四年后即2018年，五加和分子又成立了两家子公司。一是五加合基因科技有限公司（简称“五加合基因”），主攻病毒载体 、基因药物的CDMO服务，为pre-IND和IND 阶段基因药物提供符合GMP标准的病毒载体制品研发生产服务等；核心技术和团队源于董小岩和吴小兵此前在任过的中国预防医学科学院病毒学研究所，病毒基因工程国家重点实验室。二是成立锦篮基因，主攻遗传性神经肌肉疾病、遗传代谢疾病、溶酶体疾病以及眼科疾病等领域基因治疗药物开发，以将基因治疗技术及产品从罕见病过渡到慢性病和其它重大疾病的治疗和康复。董小岩曾在一档医药行业直播中回忆称，“这 2 家公司是独立的，业务、团队、知识产权人员、投资人等完全分开了。为何在这时“分拆”？从另一创始人吴小兵公开发言或可见一斑，“融资”是其中一个较大原因。她曾提及，为了让北京瑞希罕见病基因治疗技术研究所的罕见病基因治疗项目获得融资，她于 2018年牵头成立锦篮基因。与此同时,该研究所治疗脊髓性肌萎缩症和庞贝病的2个AAV基因药物转入锦篮基因，以获得融资开发。两家子公司成立后，很快展开了各自融资之旅。锦篮基因分别在2021年2月、2022年2月完成了近亿元的天使轮融资、2亿元人民币A轮融资，以向前推进旗下基因治疗项目；而五加和基因也于2021年9月完成数千万元A轮融资。五年后“合”不过锦篮基因的每一步进展与成就，似乎都与五加和基因脱离不了关系。双方一路相辅相成，展开了深入合作。细看锦篮基因研发管线进展，目前旗下管线都还处于相对早期阶段，开发了脊髓性肌萎缩症(SMA) 基因治疗药物、高甘油三血症基因治疗药物、庞贝病基因治疗药物、家族性 LCAT缺乏症基因治疗药物在内的多条基因治疗药物研发管线。至今，锦篮基因已获6项IND，进展较快的分别为GC101、GC304、GC301，已进入临床试验阶段，其中 GC101 注射液系国内唯一采用鞘内给药策略的基因治疗药品，GC301 注射液系国际首个 AAV 递送治疗婴儿型庞贝病的基因治疗药物。拿 GC101 注射液来说，据锦篮基因透露，该产品便由北京瑞希罕见病基因治疗技术研究所进行前期探索性研究,五加和基因及其子公司北京京谱迪科技有限公司完成制品生产及药学研究，锦篮基因完成药理研究、临床方案拟定及药品注册申报，并将开展后续临床研究及临床试验。如董小岩曾言“锦蓝基因5个跟 AAV 相关的罕见病基因治疗药物的IND申请全是五加和基因帮助做的。”吴小兵也曾表示，锦篮基因GMP产品制备及CMC文件资料形成均来自于五加和基因的CDMO商业服务支持。在各自辉煌发展五年后，一路相辅相成的两家公司决定战略重组。此外，董小岩曾透露，五加和基因2022年启动了在北交所上市的计划。随着此次战略合并重组，五加和基因北交所上市的规划则不了了之。而今，在完成与锦篮基因重组合并后，五加和基因便成为锦篮公司基因药物生产中心，其原有 CDMO 业务将由其子公司北京京谱迪基因科技有限公司承接开展。公开资料显示，北京京谱迪基因科技有限公司于 2018 年成立，法定代表人董小岩，不过此前在产业界鲜有消息。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

塑料的使用为现代生活带来了诸多便利，但近年来微塑料污染已成为全球关注的新问题。微塑料，指直径小于5毫米的塑料颗粒，最早是在海洋当中发现的 塑料的使用为现代生活带来了诸多便利，但近年来微塑料污染已成为全球关注的新问题。微塑料，指直径小于5毫米的塑料颗粒，最早是在海洋当中发现的，并且被形象地称之为“海洋中的PM2.5”。由于体积小、质量小，很容易被风吹走，并且在地球上最偏远的地方，包括山区和极地地区都发现了微塑料。 但是，通过近几年的研究发现，微塑料在人体中也存在，由此可见，微塑料已经污染了全球的每一个角落，也渐渐成为了影响人体健康的“隐形杀手”。本文中，小编对相关重要的研究成果进行整理，分享给大家！ 什么是微塑料？ 微塑料是直径在100 纳米到5 毫米之间的塑料颗粒，它们有各种大小、颜色、形状和成分。它们由不同的聚合物和可能具有毒性的塑料添加剂制成，当释放到环境中时，微塑料会被生物分子、微生物和化学污染物等包裹。据报道，全世界每年生产超过3 亿吨塑料，预计到 2050 年这一数字将增加两倍。此外，在丢弃、乱扔垃圾甚至使用时，塑料都会降解为微塑料。这些微小的颗粒会永远存在，在自然界中积累并对动物和人类造成严重的健康威胁。目前，我们平均每周摄入 5 克微塑料，相当于一张信用卡。微塑料贯穿我们的血管和肺部。甚至在未出生婴儿的胎盘中也发现了它们。 1950 年至 2050 年表层海洋中的微塑料，来源：Our World in Data 微塑料研究进展 【1】Environment International：未出生婴儿胎盘中的微塑料 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.envint.2020.106274 这是第一项揭示人类胎盘中存在有色微塑料的研究。在该研究，所有分析的微塑料（MPs）中存在颜料的原因是这些化合物不仅用于塑料产品着色，还用于油漆和涂料着色，这些化合物与 MPs 一样普遍存在生活用品中，例如香皂、口红、睫毛膏、眼影等彩妆产品。 研究人员通过显微拉曼光谱法，在四个人类胎盘中分离出 12 个 MP 片段。特别是在胎儿侧发现了5个MPs，在母体侧发现了4个MPs，在绒毛膜羊膜中发现了3个MPs，表明这些MPs一旦进入人体，就可以到达各个层面的胎盘组织。一旦 MPs 到达胎盘的母体表面，就像其他外源性物质一样，它们可以通过多种主动和被动的运输机制深入侵入组织，目前这些机制尚不清楚。5-10 μm 大小的 MPs 的经胎盘通道可能取决于不同的生理条件和遗传特征。 总之，这项研究揭示了人类接触 MP的总体水平。由于胎盘在支持胎儿发育和充当胎儿与外部环境之间的界面方面起着至关重要的作用，因此外源性和潜在有害（塑料）颗粒的存在是一个非常值得关注的问题。 【2】Environment International：人体血液中的微塑料 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.envint.2022.107199 今年4月，来自阿姆斯特丹自由大学科学学院环境与健康学院的研究团队对人体血液中塑料颗粒内暴露的情况进行了研究报道。研究的目标是开发一种稳健且灵敏的双发热解采样和分析方法——气相色谱/质谱法，并将其应用于测量 22 名健康志愿者的人全血中≥700 nm 的塑料颗粒。 本研究首次在血液中鉴定和量化了四种应用于塑料的高产量聚合物。其中聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯和苯乙烯聚合物是应用最广泛的，其次是其次是聚甲基丙烯酸甲酯。在这项针研究中，血液中塑料颗粒的总可量化浓度平均值为 1.6 µg/ml，这是对人体血液中塑料聚合物成分质量浓度的首次测量。这项开创性的人体生物监测研究表明，塑料颗粒具有生物可利用性，可以吸收到人体血液中。 【3】Exposure and Health：你一周吃掉相当于一张信用卡的微塑料 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1007/s12403-022-00470-8 每人每周平均有 5 克塑料颗粒进入人体胃肠道，这大致相当于一张信用卡的重量。许多研究正在调查摄入的微塑料和纳米塑料是否会对健康构成威胁，但迄今为止在很大程度上是未知的。MedUni Vienna 的一个研究小组现在总结了科学知识的现状。该研究集中在消化系统，该系统中可以在组织中找到微米级和纳米级塑料颗粒 (MNP)。实验研究表明，摄入的 MNPs 通过胃肠道会导致肠道微生物组的组成发生变化。研究人员报告说这种变化与糖尿病、肥胖症或慢性肝病等代谢性疾病的发展有关。 除了对肠道微生物组的影响外，研究人员还描述了促进 MNPs 进入肠道组织的特定分子机制。使用特定的分析表明，在某些物理化学条件下，胃肠道中的 MNPs 可以越来越多地被吸收到组织中，并激活参与局部炎症和免疫反应的机制。纳米塑料尤其与生化过程相关，而生化过程在致癌发展中起着至关重要的作用。该研究指出了塑料颗粒对健康的潜在不利影响可能对患有慢性疾病的人影响尤其大。 【4】Science of The Total Environment：人体肺部的微塑料 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.scitotenv.2022.154907 已在全球范围内对空气中的微塑料 (MP) 进行了采样，众所周知，在人口密集和活动频繁的地区，尤其是在室内，它们的浓度会增加。来自环境的 MPs 是否可以被吸入、沉积和积聚在人肺内还有待观察。本研究使用 μFTIR光谱（尺寸限制为 3 μm ）分析消化的人体肺组织样本 (n = 13)，以检测和表征存在的任何 MP。总共在 13 个肺组织样本中的 11 个中鉴定出 39 个 MP，平均为 1.42 ± 1.50 MP/g 组织。在检测到的 MP 中，鉴定出 12 种聚合物类型，其中聚丙烯、PP (23%)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、PET (18%) 和树脂 (15%) 含量最多。 总之，这项研究是第一个使用 μFTIR 光谱报告人肺组织样本中的 MPs 的研究。样本中 MP 的丰度明显高于空白，支持人类吸入作为环境暴露途径。在所有肺部样本中都发现了尺寸小至 4 μm，但令人惊讶的是 >2 mm 的 MP，其中大部分是纤维状和碎片状的。MPs 存在于人体肺组织中的知识现在可以指导未来的细胞毒性研究，以调查与 MP 吸入相关的任何健康影响。 【5】Nature Food：用奶瓶喂养的婴儿每天吞下数百万个微塑料 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s43016-020-00171-y 聚丙烯 (PP) 是世界上最常生产的用于食品制备和储存的塑料之一。它用于制作日常用品，例如饭盒、水壶和婴儿奶瓶 (IFB)。尽管用途广泛，但直到现在，PP 释放微塑料的能力才受到重视。来自都柏林三一学院工程与化学学院的研究人员开展的一项研究发现，在配方奶粉制备过程中，婴儿奶瓶 (IFB) 会释放出大量微塑料 (MP)。该研究还表明热量与 MP 释放之间存在密切关系，因此较热的液体（用于对奶瓶进行消毒的配方奶粉或水）会导致 MP 释放得更多。 研究小组还发现，婴儿人均每天平均摄入 PP-MPs 的总量为 1,580,000 粒。发现大洋洲、北美和欧洲的潜在暴露水平最高，分别对应于每天 2,100,000、2,280,000 和 2,610,000 个颗粒。研究人员最后指出：我们必须承认，塑料在现代生活中无处不在，它们通过日常使用释放出微塑料和纳米塑料。我们还不知道这些微小塑料颗粒对人类健康的风险，但我们可以开发技术解决方案以及减轻他们暴露的策略。 【6】Polymers (Basel)：人类母乳中的微塑料 doi: 10.3390/polym14132700 MPs在环境中的普遍存在决定了其不可避免的暴露在生活环境中，并且主要通过三种途径与人体接触：摄入、吸入和皮肤接触。其中，摄入被认为是主要途径，据估计，每人每年摄入 39 ÷ 52,000 MPs 。一旦内化，MP 可能会穿过细胞膜，随后通过特定细胞机制的启动进行积累或消除。所有这些过程主要与 MP 的大小有关，MP 不能超过 10-15 μm。 在今年7月的一项试验性单中心观察性前瞻性研究中，研究人员对从 34 名女性采集的母乳样本进行拉曼显微光谱分析，首次在 34 个样本中的 26 个样本中发现了 MP 污染。研究人员对检测到的微粒根据其形状、颜色、尺寸和化学成分进行分类。最丰富的 MP 由聚乙烯、聚氯乙烯和聚丙烯组成，尺寸范围为 2 至 12 µm。该研究证实了人类母乳中存在 MPs ，并且会影响极其脆弱的婴儿群体。事实上，母乳喂养母亲食用的食品、饮料和个人护理产品中可能含有的化学物质可能会转移给后代，从而可能产生毒性作用。因此，必须加大科学研究力度，以加深对 MP 内化和积累引起的潜在健康损害的认识并评估减少怀孕和哺乳期间接触这些污染物的创新、有用的方法。 【7】Science of The Total Environment：微小划痕即可释放百万级有毒微塑料，或可造成永久伤害 DOI: 10.1016/j.scitotenv.2022.158293 不粘锅在发明之初，考虑的是聚四氟乙烯（也称为“特氟隆”）极低的摩擦系数和出色的化学、热和电稳定性，它具有耐腐蚀、耐高温的特点，甚至被称为“永不降解的化学物质”。也正是由于这些特征，不粘锅上的聚四氟乙烯涂层微粒一旦进入人体，就会长期存在而不易被代谢。种种关于其健康方面安全性的怀疑，使得不粘锅变成了一把双刃剑。 近日，来自澳大利亚的研究人员为了应对微塑料特别是纳米塑料在表征上的挑战开展了最新研究，研究人员使用拉曼成像技术扫描不同的不粘锅表面，并通过调整优化后的算法对收集到的光谱进行处理。研究结果表明在模拟烹饪的过程中，不粘锅可能会释放数千至数百万（可高达230万）的特氟隆微塑料和纳米塑料。 【8】Journal of Hazardous Materials：一份外卖中有万亿颗微塑料https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.jhazmat.2020.122969 微塑料已在各种介质中检测到，包括水、沉积物和海鲜，然而，很少有研究关注外卖容器中的微塑料。在这项研究中，来自华东师范大学的研究人员从中国五个城市收集了由常见聚合物材料（聚丙烯，PP；聚苯乙烯，PS；聚乙烯，PE；聚对苯二甲酸乙二醇酯，PET）制成的外卖容器。经过不同处理（直接冲洗和用热水浸泡后冲洗）后，对容器中的微塑料进行了分析。 研究结果表明，在所有外卖容器中都发现了微塑料，含量范围为 3 到 29 件/容器。最高丰度出现在表面粗糙的 PS 容器中。部分检出颗粒的聚合物类型与原容器相同，占微塑料总量的30%。用热水处理容器不会影响微塑料的丰度。PS容器在轻微的机械力作用下，结构松散，表面粗糙，微塑料容易脱落，更容易进入水中。根据外卖容器中微塑料的丰度，每周点 4-7 次外卖的人可能会通过容器摄入 12-203 片微塑料。