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当下，全球生物医药产业的交融仍在继续，各种合作形式亦在持续开拓。尤其在当前一级市场投资情绪不高、节奏明显放缓的情况下，合作共赢或成破局之道，将有限的产业资源放到更熟悉的领域，竭尽全力地转化创新的果实。从全球层面，将现有的管线，以互利共赢的形势，放到更能够发挥价值的地方，更好解决未被满足的临床需求。无论是生物技术公司，大药厂还是投资机构，若能在这一点上达成一致，就能产生更多的合作，挺过“寒流”，共登彼岸。为此，8月10日，由猎药人俱乐部、E药经理人主办，U Chem 、凯莱英医药集团支持的韩国前沿创新生物药项目投融资路演交流会在上海猎药人俱乐部举办，在精准化对接、咨询、服务等方式，与生物技术公司、商业化制药企业、投资机构一道探讨创新价值，增进了解，促成合作，帮助极具临床价值的创新药械项目与头部制药企业实现高效对接与赋能，助力生物技术公司产业融资与制药企业转型升级。本次韩国前沿创新生物药项目投融资路演交流会现场看点颇多，参与大会的有AbTis、Aston Science、DigmBio、Aptamer Science、Immunoforge株式会社、 lmmuse Therapeutics等多家韩国药企，涉及ADC、CGT、HPV、小核酸药物、COPD、DMD等诸多前沿项目。场上有投资人评价，“韩国生物创新有看点！”01中国生物制药市场面临的机遇与挑战开场，波士顿咨询全球合伙人胡奇聪率先做了《Opportunities and  Challenges facing Biopharma markets in China》的主题报告，介绍了在中国生物制药市场的主要发展趋势，同时强调需要积极拥抱市场全球化。就市场规模而言，中国制药市场已经位居全球第二，相对于其他发达市场，预计将强劲增长。而创新趋势同样势不可挡，在他看来，目前中国生物技术创新正处于拐点，向创新2.0和3.0快速发展。从“快速跟进”已验证或临床目标的创新1.0阶段，再到新靶点/技术改进的创新2.0阶段，联合治疗、BsAb、ADC等开始生长；而今，则朝着如CGT、mRNA等前沿目标/新技术蓬勃发展的创新3.0前进。一个趋势愈发明显。相比小分子、单克隆抗体等传统技术，而今技术创新如RNAi、mRNA、细胞和基因治疗，以及技术/治疗改进如组合、BsAb、ADC、创新交付新技术领域发展势头较猛。不可否认的是，制药行业已从小分子发展到了生物制剂、CGT和RNA时代。其中CGT预计将享受最高的增长，但生物制剂仍然是主要的生长方式。随着小分子和生物制剂的成熟，业内对RNA治疗也投入了重要的临床兴趣，从2014年到2022年，RNA治疗药物在药物批准量和销售收入方面亦出现了快速增长。目前，虽然中国创新药市场覆盖较全球创新药市场差距仍然存在，但近年来随着一系列政策的出台，中国推出的创新药物数量显著增加。会上分享的一组数据显示，2021年全球创新药市场约8300亿美元，其中美国创新药占比超一半；中国创新药占全国药品销售额约1/10，远低于发达国家。不过自2018年以来，中国推出创新药物的速度显著提高，2021年批准的创新药物超过了FDA。此外，由于MAH改革、生物制剂管线的快速增长和生物加工能力的缺乏，中国的生物制剂CDMO市场正在快速增长。与此同时，中国制药公司也正在积极开展生物仿制药全球化；过程中问题同样也较为明显，中国生物制剂市场高度同质，专注于几个过热的目标，从而使同质化药物在IND注册和BLA批准方面面临挑战。在投资和融资活动方面，会上透露，2022年投融资仍然活跃，与2021年的一些交易数量相当；但对生物技术公司、医疗设备和供应商的资本投资经历了大幅下降。而今，中国生物科技股正经历着先前市场过热后的低迷，随着国家证券交易所提高了非盈利生物技术IPO的门槛，导致新上市生物技术公司减少。“不过，生物技术资本市场是周期性的，根据历史数据，可能需要3-4年才能完全恢复。”在胡奇聪看来。02韩国前沿创新生物药项目百花齐放在如此局面下，“合作共赢”或成当下产业“破局”刚需。在本次路演项目中，诸多韩国前沿项目亮相，涉及了HPV、Car-T、ADC、小核酸药物、COPD等较多新技术领域。如在国内外热火朝天的ADC领域中，一家韩国ADC新药研发公司AbTis带来了专有的下一代ADC接头技术使特定数量的有效载荷能够结合到特定位点，而无需抗体工程。成立于2011年的韩国Aptamer Science公司也正在中国寻找各种战略伙伴关系机会。成立以来，从适体发现到各种应用的集成技术平台，它开发了一系列用于靶向递送的适体（TfR、ASGPR等），逐渐成为全球领先的适体玩家。据透露，Aptamer Science与多家制药公司合作研究也正在进行中，一些基于专有的ApDC平台的治疗管线产品正如火如荼开发，并且第一个临床试验将于2024年年初展开。“适体与抗体技术相比具有关键的优势，有望成为下一代蛋白结合物。”场内有人如是评价。成立于2017年的Immunoforge株式会社，旗下已基于ELP平台研发了多款药物，如PF1801、 PF1804等；还涉及了耐药性慢性髓性白血病KF1601，治疗肌肉萎缩性侧索硬化症 (ALS)、帕金森病PF1802等。目前体量不算太大的DigmBio公司管线却涵盖了肿瘤、神经退行性变、纤维化、NASH等多领域，靶点涉及PARP-1、KRAS G12D、TASR、Mast cell、stabilizer等。据透露，目前该公司共11人，其中研发部9人。两个多月前，便有一项合作展开，DigmBio与Inno Pharma Screen（IPS）签署了一项商业协议，使用分子胶技术开发KRAS抗癌药物，DigmBio将在一个联合开发项目中应用IPS的分子胶技术，以靶向顽固的KRAS G12D突变胰腺癌和结直肠癌。韩国Aston Science公司则是一家专门从事治疗性癌症疫苗临床开发的临床阶段生物制药公司，其主要产品AST-301 (HER2-hICD疫苗)的2期临床试验已获得FDA的新药临床试验批准。除此之外，路演项目中还涉及基于VLP平台技术研制9价HPV疫苗、COPD以及抗衰老细胞外基质疗法、小核酸药物、DMD等多项前沿疗法。而今，韩国生物制药产业仍将其羽翼不断延伸向外，逐渐在国际上打出一片天地。同时，中韩生物医药合作也日益频繁。尤其在当前一级市场投资情绪不高、节奏明显放缓的情况下，合作共赢或成破局之道。

本研究不仅证实了SRSF10对HCC恶性进展的促进作用，更重要的是发现了CDC25A的可变剪接亚型CDC25A（△E6），并证明其具有更强的促肿瘤作用。 作为最常见的消化系统恶性肿瘤之一，肝细胞癌（HCC）已成为全球癌症相关死亡的第四大原因，是严重威胁人类健康的重大疾病[1]。 肝癌的发病过程涉及众多异常表达的基因及相应信号通路，目前研究已表明基因表达的RNA转录后调控异常是导致肝癌的重要机制[2]。 可变剪接（AS）是一种常见的转录后调控方式，通过对同一mRNA前体pre-mRNA的不同剪切及拼接，可以产生不同的mRNA剪接异构体，进而影响下游蛋白产物的结构或功能，大大增加蛋白质功能的多样性[3]。 异常的可变剪接是肿瘤异质性产生的重要原因，同时在维持肿瘤增殖、迁移、侵袭以及治疗耐药中发挥重要作用[4, 5]。可变剪接过程主要由剪接因子调控，其中富含丝氨酸/精氨酸蛋白（SR）家族是主要的可变剪接激活蛋白，其异常表达可能在肿瘤发生发展中发挥不同作用[6]。 实际上，SR蛋白家族的不同成员，如SRSF1、SRSF2、SRSF3、SRSF5、SRSF9等已经被证实在肝癌进展中扮演着不同的角色[7-9]。然而，作为该蛋白家族成员之一的SRSF10在肿瘤发生中的潜在功能仍然不为我们所知。 近日，中南大学湘雅三医院曹科团队在著名期刊Journal of Experimental and Clinical Cancer Research发表了一项研究成果[10]。 他们发现SRSF10在肝癌中表达水平升高，并与不良预后相关。从机制上讲，SRSF10可通过调节细胞周期调节因子CDC25A的可变剪接，刺激肝癌细胞的增殖、侵袭，明确了SRSF10对于肝癌恶性表型的促进作用。 论文首页截图 研究人员首先基于公共数据库以及临床样本，分析了SRSF10在HCC及癌旁正常组织中的表达差异。 他们发现SRSF10在HCC中高表达，并与患者不良预后相关。他们还证实SRSF10可以促进肝癌细胞Hep3B和HepG2的增殖、侵袭等恶性生物学行为，并且细胞周期调节因子CDC25A可能是SRSF10调节的关键下游因子。 SRSF10与患者不良预后相关 至于SRSF10促进肝癌的具体作用机制。曹科团队发现，SRSF10可通过其RNA结合结构域与CDC25A pre-mRNA结合，发挥剪接作用，上调肝癌细胞中外显子6缺失的CDC25A mRNA亚型（CDC25A △E6）表达。 SRSF10调节CDC25A △E6亚型的表达 之前的研究表明，CDC25A是CDC25家族中的重要成员，具有磷酸酶活性，可以激活细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK），在细胞周期转换及有丝分裂过程中起重要作用，是癌症治疗的潜在靶标[11]。 那CDC25A △E6亚型与未经剪切的longer CDC25A（CDC25A L）在生物学功能上有何差异呢？曹科团队在敲低内源CDC25A的肝癌细胞中分别回补CDC25A（△E6）及CDC25A（L），结果显示与CDC25A（L）相比，CDC25A（△E6）对肝癌细胞增殖、侵袭等恶性生物学行为的促进作用更显著。这表明CDC25A（△E6）具有更强的肿瘤促进作用。 CDC25A（△E6）具有更强的肿瘤促进作用 与CDC25A（L）蛋白主要集中于细胞质不同，CDC25A（△E6）蛋白则主要在细胞核中表达，这是因为外显子6编码的蛋白区域（144-183aa）包含磷酸化修饰位点（S178），该位点表达的缺失导致CDC25A（△E6）磷酸化水平的下调并增加了其细胞核定位，从而发挥更强的细胞周期调节作用，促进肿瘤恶性进展。 此外，外显子6的缺失还会导致CDC25A（L）的两个泛素化修饰位点K150和K169的缺失，从而导致CDC25A（△E6）的泛素化修饰水平下调，蛋白质稳定性升高，表达水平上调。 CDC25A外显子6表达的缺失影响其细胞定位 由此，研究人员证明，CDC25A外显子6的可变剪接，导致了泛素化和磷酸化位点的缺失，提高了CDC20A（△E6）的稳定性并促进了其在细胞核的积累，从而发挥了更强的促癌作用。 最后，研究人员在SRSF10过表达的细胞中分别敲低CDC25A（L）和CDC25A（△E6）。结果显示，与敲低CDC25A（L）相比，敲低CDC25A（△E6）对肿瘤的恶性表型具有更为显著的抑制作用。 同时，HepG2细胞的异种移植模型也显示：与CDC25A（L）相比，CDC25A（△E6）具有更强的促进肿瘤生长的作用。这进一步证明CDC25A的外显子6的剪切是SRSF10介导的HCC的恶性表型的关键下游机制。 与CDC25A（L）相比，CDC25A（△E6）具有更强的促进肿瘤生长的作用 总的来说，本研究不仅证实了SRSF10对HCC恶性进展的促进作用，更重要的是发现了CDC25A的可变剪接亚型CDC25A（△E6），并证明其具有更强的促肿瘤作用。为CDC25A这一经典的促癌因子在肿瘤中的表达调控机制提供了新的见解，有助于推动该靶点相关抑制药物的开发及应用。

胰腺癌是全球癌症相关死亡的第七大常见原因，总体5年存活率为9%。先前的一项研究预测，到2030年，胰腺癌可能成为癌症相关死亡的第二大常见原因。 胰腺癌是全球癌症相关死亡的第七大常见原因，总体5年存活率为9%。先前的一项研究预测，到2030年，胰腺癌可能成为癌症相关死亡的第二大常见原因。临床上，大多数胰腺癌患者都是在疾病的晚期被诊断出来的，这限制了手术的选择，并导致了糟糕的预后。 胰腺癌患者的低存活率在很大程度上归因于肿瘤复发率高和对化疗不敏感。寻找新的治疗策略和药物敏感性的基因决定因素可以帮助内科肿瘤学家更好地管理胰腺癌的预后。 富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子3(SRSF3)调控着90%以上蛋白质编码基因的mRNA选择性剪接，为生物多样性提供了重要的来源。然而其在胰腺癌中的剪接机制仍不清楚。 图片来源: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.celrep.2022.110813 近日，来自福建省医院的研究者们在Cell report杂志上发表了题为“SRSF3-mediated regulation of N6-methyladenosine modification-related lncRNA ANRIL splicing promotes resistance of pancreatic cancer to gemcitabine”的文章，该研究建立了胰腺癌中SRSF3、m6A修饰、lncRNA剪接与DNA HR之间的联系，并证明异常选择性剪接和m6A修饰与胰腺癌的化疗耐药密切相关。 本研究发现，SRSF3的表达与胰腺癌的耐药和预后不良有关。研究者还发现SRSF3调节胰腺癌细胞中ANRIL的剪接和ANRIL的m6A修饰。更重要的是，研究者证明了lncRNA ANRIL上的m6A甲基化对于剪接是必不可少的。 此外，研究结果表明，SRSF3通过调节ANRIL的剪接而促进吉西他滨的耐药性，ANRIL-208(ANRIL剪接体之一)可以通过与Ring1b和EZH2形成复合体来增强DNA同源重组修复(HR)能力。 SRSF3调节N6-甲基腺苷修饰相关的lncRNA ANRIL剪接促进胰腺癌对吉西他滨的耐药性 图片来源: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.celrep.2022.110813 综上所述，本研究目前的研究揭示了SRSF3在调节胰腺癌化疗耐药中的作用及其与胰腺癌预后的关系。本研究证明了SRSF3的表达通过ANRIL剪接降低了胰腺癌细胞对化疗药物的敏感性，并且ANRIL中的m6A甲基化在剪接过程中是必不可少的。 值得注意的是，研究者证明了SRSF3和SRSF10在调节lncRNA ANRIL的不同剪接模式中的作用。此外，研究者报告m6A甲基化在lncRNA剪接过程中是必不可少的。目前的研究不仅为深入了解srsf3诱导的分子机制提供了思路ANRIL-L剪接进而形成DNA HR修复复合体在胰腺癌化疗耐药中，也为未来胰腺癌的发展确定了策略癌症治疗。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Zu-Wei Wang et al. SRSF3-mediated regulation of N6-methyladenosine modification-related lncRNA ANRIL splicing promotes resistance of pancreatic cancer to gemcitabine. Cell Rep. 2022 May 10;39(6):110813. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110813.