TANK

引言编码溶酶体葡萄糖脑苷脂酶(GCase)的基因突变是戈谢病(GD)的原因，被认为是帕金森病(PD)和路易体痴呆(LBD)最强的遗传危险因素。GCase缺乏导致细胞中葡萄糖神经酰胺(GCs)的大量积累，并通过引发慢性神经炎症导致GD、PD和LBD的神经病理。2024年3月26日，苏州大学王光辉、任海刚、东南大学方明及韩俊海共同通讯在Science Signaling 在线发表题为”Glucosylceramide accumulation in microglia triggers STING-dependent neuroinflammation and neurodegeneration in mice“的研究论文（该研究被选为当期封面文章），该研究探索了GC积聚诱导神经炎症的机制。该研究发现，GCase药物抑制诱导的GC在小胶质细胞内积累引发STING依赖性炎症，从而导致体外和体内神经元损失。GC在小胶质细胞中的积累诱导线粒体DNA (mtDNA)渗漏到细胞质中，从而引发STING依赖性炎症。雷帕霉素是一种促进溶酶体活性的化合物，可改善线粒体功能，从而减少STING信号传导。此外，GC积累引起的溶酶体损伤导致活化的STING降解缺陷，进一步加剧了小胶质细胞介导的炎症。因此，限制STING活性可能是抑制GCase缺乏引起的神经炎症的一种策略。葡萄糖脑苷脂酶(GCase)由GBA1基因编码，是一种溶酶体酶，可将葡萄糖神经酰胺(GC)水解为神经酰胺和葡萄糖。GBA1突变引起的GCase缺乏与戈谢病(GD)有关，戈谢病是最常见的溶酶体储存疾病。值得注意的是，在单个GBA突变的个体或一些I型GD患者中，患帕金森病(PD)和路易体痴呆(DLB)的风险增加。此外，在没有GBA1突变的散发性PD患者中观察到GCase缺乏，进一步表明GCase缺乏与PD之间存在关联。一些研究表明，低GCase活性与PD神经元中α-突触核蛋白(α-syn)聚集有关。GCase缺乏导致神经元中GCs的病理性积累，导致α-syn聚集，进而通过损害GCase从内质网(ER)到溶酶体的细胞内运输破坏GCase的功能。GCase缺乏诱导神经元损伤，但GCase参与神经炎症的机制尚不清楚。最近，对果蝇的研究表明，神经胶质GCase负责神经元产生的GCs的降解。神经胶质细胞缺乏GCase可导致神经元和神经胶质功能障碍，提示神经胶质GCase在鞘脂分解代谢和神经元稳态中起关键作用。最近来自小鼠大脑的单细胞测序数据表明，小胶质细胞而不是神经元表现出Gba1基因的表达增加。使用正电子发射断层扫描(PET)也在GBA1突变患者的中脑中检测到小胶质细胞激活。值得注意的是，小胶质细胞中Gba1基因的条件缺失会诱导神经炎症和神经变性。GCase缺乏导致的GC积累已被确定为小胶质细胞激活的驱动因素，在GD小鼠模型中加剧了神经病理学。然而，GC积聚在小胶质细胞中引起神经炎症的具体分子机制尚未阐明。小鼠葡萄糖脑苷脂酶缺乏导致脂质依赖性小胶质细胞激活和皮质神经元的损失，这可以通过抑制STING信号传导来预防。这可能是戈谢病增加患帕金森病风险的一种方式，也是降低这种风险的一种策略。图片是小胶质细胞的彩色扫描电子显微照片（Credit: Science Signaling）越来越多的证据表明，神经炎症与GD、PD和DLB的神经病理之间存在关联。在中枢神经系统(CNS)中，小胶质细胞在引发神经炎症中起着关键作用。环鸟苷单磷酸腺苷(cGAMP)合成酶(cGAS)干扰素基因刺激因子(STING)介导炎症，已成为各种神经退行性疾病和自身免疫性疾病发病机制中的重要因素。众所周知，cGAS-STING通路在宿主防御病毒感染中的作用，并被细胞质双链DNA (dsDNA)激活。然而，在病理条件下，如在衰老和神经退行性疾病中，cGAS也可以感知来自细胞核或线粒体的自身DNA，导致STING信号通路的激活，并参与慢性神经炎症。模式图（Credit: Science Signaling）激活后，cGAS检测胞质DNA并产生cGAMP, cGAMP反过来激活STING。激活的STING招募并激活TANK结合激酶1 (TBK1)，通过干扰素调节因子3 (IRF3)的磷酸化导致I型干扰素(IFN)基因和促炎细胞因子的表达。值得注意的是，为了防止过度激活炎症反应，激活的STING通过自噬在溶酶体中迅速降解。在神经退行性疾病中，STING与小胶质细胞激活有关。该研究检测了GCase缺乏引起的GC积累是否对小鼠的STING信号、神经炎症和随后的神经退行性变有影响。该研究发现，GCase缺乏导致的GC积累诱导了小胶质细胞线粒体DNA (mtDNA)的释放和STING信号通路的激活，同时还损害了STING的线粒体自噬和溶酶体降解，这些都引发了神经退行性炎症，通过抑制STING或恢复溶酶体功能可以逆转这种炎症。因此，STING抑制剂可能是减少GCase缺乏相关神经炎症的一种方法。原文链接https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/scisignal.adk8249责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

前言肿瘤是一个复杂的生态系统，其中癌症细胞和多种宿主细胞之间的相互作用影响疾病的进展和治疗反应。在肿瘤进展过程中，癌症细胞采用多种途径来逃避免疫攻击，例如下调抗原提呈机制或诱导抑制性免疫检查点分子，而免疫压力在肿瘤的发展和转移扩散过程中促进克隆进化。同时，癌症细胞劫持免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞和调节性T细胞（Treg），以协调免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。这反过来促进免疫逃逸，促进血管和细胞外基质的重塑，并支持癌症进展和治疗抵抗。异常免疫反应被广泛认为是癌症的标志，并为癌症治疗提供了有吸引力的靶点。因此，我们有必要深入了解癌症细胞的内在特征，包括遗传变异、信号通路调节和代谢改变，它们在协调免疫景观的组成和功能状态方面发挥关键作用，并影响免疫调节策略的治疗效益。遗传改变癌基因、抑癌基因或DNA损伤修复基因中的特定癌症细胞固有遗传改变有助于调节癌症免疫状况。癌基因癌症细胞中不同的致癌基因通过不同的机制调节免疫行为，这些机制因癌症类型、癌症分期和癌症部位而异。例如，KRAS突变通过IL-8诱导的炎症、IL-6介导的巨噬细胞和Treg细胞浸润、GM-CSF诱导的Gr1+CD11b+髓系细胞的扩增、IL-10和TGF-β介导的CD4+CD25−T细胞向Treg细胞的转化、以及抑制干扰素调节因子2（IRF2）和随后产生的CXCL3，从而导致CD8+T细胞抑制，髓系衍生抑制细胞（MDSCs）的迁移增强。MYC通过增强CD47和PD-L1表达来抑制抗肿瘤免疫，从而削弱巨噬细胞和T细胞的募集。此外通过分泌IL-1β，阻断细胞毒性T细胞、NK细胞和树突状细胞的浸润，并增强支持肿瘤的巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。KRAS突变和MYC还通过与MYC相互作用的锌指蛋白1（MIZ1）产生协同作用，介导IFN-β的抑制以及CCL9和IL-23的分泌，增强PD-L1+巨噬细胞浸润，抑制B细胞、T细胞和NK淋巴细胞驱动免疫逃避。此外，突变的表皮生长因子受体（EGFR）通过降低PD-L1表达来驱动免疫逃逸，通过IRF1介导的CXCL10下调阻碍CD8+T细胞募集，并通过CD73依赖性腺苷生成或JNK–JUN介导的CCL2上调促进Treg细胞浸润。人表皮生长因子受体2（HER2）扩增导致主要组织相容性复合物I类（MHC-I）的下调和TANK结合激酶1（TBK1）的磷酸化，其抑制下游cGAS–STING信号传导和IFNβ产生，导致免疫逃避。抑癌基因抑癌基因通过不同的环境依赖机制调节免疫。例如，研究发现Trp53的缺失通过WNT配体介导的巨噬细胞极化和IL-1β的产生驱动免疫抑制，导致中性粒细胞的全身聚集，从而CD8+T细胞的抑制和CXCL17、CCL3、CCL11、CXCL5和M-CSF介导的巨噬细胞和Treg细胞的募集。TP53的突变与PD-L1表达相关，并通过CXCL2分泌调节免疫抑制中性粒细胞的募集，通过NF-κB介导的IL-8调节慢性炎症，并且结合TBK1抑制下游cGAS–STING–IRF3信号传导和IFN-β1的产生，其减少T细胞和NK细胞浸润并增强巨噬细胞极化。相反，TP53的功能增益突变与新抗原表达，以及IFN-γ和CXCL9表达相关，这支持抗肿瘤免疫。在KRAS突变肿瘤中，丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）的失活通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-6和CXCL7的表达刺激免疫抑制中性粒细胞的积聚。此外，KRAS和STK11突变肿瘤中PD-L1的表达会导致对免疫检查点阻断（ICB）的抵抗。最后，PTEN丢失通过CCL2和VEGF的分泌减少CD8+T细胞浸润，并激活PI3K信号增强PD-L1的表达，以及NF-κB介导的CCL20、CXCL1、IL-6和IL-23分泌增强Treg细胞和髓系细胞浸润，并通过IL-1β和M-CSF驱动局部MDSC扩增。DNA损伤修复机制的遗传改变癌症细胞中的错配修复（MMR）缺陷会导致突变、新抗原和细胞中DNA的积累，从而触发cGAS–STING依赖性的T细胞浸润，免疫检查点分子如PD-1、PDL1、CTLA-4和LAG-3在浸润免疫细胞上的表达增强。在BRCA1突变的肿瘤中，双链DNA积聚在细胞中，并引发与CD8+T细胞浸润相关的cGAS–STING介导的炎症反应。cGAS–STING还促进免疫抑制性髓系细胞、巨噬细胞、Treg细胞和耗竭的PD1+T细胞的募集，以及VEGF的上调。DNA传感基因和下游介质（如IFN-β或CCL5）的遗传缺失或表观遗传沉默可介导BRCA1突变肿瘤的免疫逃逸，以及PD-L1的表达增强。相反，BRCA2突变肿瘤显示cGAS–STING介导的各种T细胞群的富集。表观遗传修饰除了遗传改变外，表观遗传改变也是癌症细胞的一个共同特征，在核结构和基因转录中起着至关重要的作用。癌症表观基因组会发生各种变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA的失调。越来越多的证据表明，癌症细胞中发生的表观遗传变化也会影响与免疫系统的串扰。DNA甲基化由于超级增强子（SE）的形成，炎症基因的DNA去甲基化导致CXC趋化因子配体（CXCL）介导的中性粒细胞募集，而总体低甲基化与PD-L1、IL-6和VEGF的表达增强相关。而DNA（超）甲基化可降低编码PD-L1的基因CD274和编码MHC-I的HLA基因的表达，而编码cGAS–STING的基因通过启动子甲基化的转录抑制增强MHC-I表达和T细胞识别。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）或IDH2的突变通过将α-酮戊二酸转化为（R）-2-羟基戊二酸（2HG）来诱导全局超甲基化。而编码PD-L1、CXCL9和CXCL10免疫相关基因的转录抑制会损害IDH突变肿瘤中CD8+T细胞的浸润，G-CSF的转录激活会增强非抑制性中性粒细胞和前中性粒细胞的浸润。组蛋白甲基化组蛋白H3在Lys27发生三甲基化（H3K27me3），在DNA低甲基化的背景下，抑制编码MHC-I、CXCL9和CXCL10的基因，并减少CD8+T细胞浸润。癌症细胞中的多梳抑制复合物2（PRC2）活性介导H3K27me3，抑制G-CSF和IL-6的表达并诱导性一氧化氮合成酶阳性（iNOS+）巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞的招募。ARID1A是SWI/SNF复合物的DNA结合亚基, ARID1A的遗传突变会抑制IFN-γ诱导基因转录和CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达，从而抑制T细胞浸润。组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化通过组蛋白乙酰转移酶1（HAT1）调节免疫应答，HAT1介导CD274和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的表达，HDACs抑制编码PD-L1和PD-L2的基因的表达，以及CCL5、CXCL9和CXCL10的表达，从而损害T细胞浸润。细胞内信号通路癌症细胞的一个关键特征是异常信号传导，这是由编码或非编码DNA区域的遗传或表观遗传改变以及生长因子和代谢等外部信号驱动的。WNT–β-catenin通路激活的癌症细胞内固有WNT–β-catenin信号与免疫排斥相关，但其潜在机制仍不明确。WNT–β-catenin通过诱导ATF3表达阻断CD103+树突状细胞的募集和T细胞启动，并抑制CCL4或CCL5分泌。TGF-β通路淋巴细胞抗原LY6K和LY6E在癌症细胞中的过表达激活TGF-β信号转导和SMAD2/3磷酸化，导致NK细胞活性降低和Treg细胞浸润增强。αVβ6整合素的上调通过激活TGF-β和SMAD2/3磷酸化来调节SOX4的表达，SOX4抑制多种I型干扰素诱导基因和编码MHC-I的基因，同时增强PD-L1表达，这会损害细胞毒性T细胞介导的免疫。此外，癌症细胞衍生的TGF-β介导CD4+T细胞向Treg细胞的转化。而SMAD4的敲除会导致肿瘤细胞中TGF-β信号的失活，这增强了CCL9的表达和未成熟髓系细胞的募集。NF-κB信号通路PD-L1的表达受癌症细胞内NF-κB信号转导的转录调控，其途径是通过MUC1-c与CD274启动子上的NF-κB亚基p65的直接结合，或通过TGF-β介导的MRTFA的表达。MUC1-C和p65还驱动ZEB1转录，这导致编码CCL2、IFN-γ、GM-CSF和TLR9的基因受到抑制，CD8+T细胞浸润受损。相反，免疫疗法和化疗诱导的NF-κB和p300–CBP的活化增强了MHC-I抗原呈递和CD8+T细胞识别。HIF信号通路缺氧诱导的缺氧诱导因子1α（HIF1α）信号通路通过增强CD274的表达和抑制编码CCL2和CCL5的基因来驱动免疫逃避，这会损害NK细胞和CD8+T细胞的浸润，而HIF2α诱导CXCL1的表达并促进肿瘤的中性粒细胞募集。代谢改变在肿瘤的发生和进展过程中，癌症细胞及其TME不断暴露在恶劣的条件和压力下。为了生存和维持生长，需要细胞适应和代谢重编程。癌症代谢重编程与免疫抑制和逃避有关。肿瘤细胞消耗大量葡萄糖，这与T细胞浸润不良有关。高葡萄糖消耗导致乳酸的产生并分泌到肿瘤微环境中，乳酸在肿瘤微环境中以免疫抑制的方式起作用，降低NK细胞的细胞溶解活性，并增强PD-1表达和Treg细胞的免疫抑制能力。此外，乳酸增加了肿瘤和脾脏中MDSC的频率，并在肿瘤相关巨噬细胞中诱导“M2样”极化。此外，癌症细胞中谷氨酰胺的消耗降低CD8+T细胞的活化和浸润，并通过增加G-CSF的分泌增强MDSC的募集。小结近年来，关于癌症细胞-免疫细胞串扰的研究大幅增长。跨越式发展的技术进步，包括单细胞多组学技术，基于人工智能的系统生物学方法以及体内体细胞基因编辑策略，有望加速这些研究的深入，并最终形成针对个体患者的新型免疫干预策略。展望未来，个性化免疫干预策略将需要综合多组学肿瘤表征、免疫分析、液体活检样本的动态监测以评估基于血液的生物标志物、计算数据分析和转化，以及临床相关体外和体内模型的机制研究。有关癌症细胞内在和癌症细胞外部特征的知识体系将共同决定局部和系统免疫状况，以指导临床决策，并为针对患者个性化新型治疗方法开辟道路。参考文献：1.Mechanisms driving the immunoregulatory function of cancer cells. Nat Rev Cancer.2023 Jan 30.封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn股价大涨270%！涨的是所有GLP-1“弯道超车”的机会3个月减重近30斤，股价翻倍，Viking已被礼来看中？14.6亿美元！诺和诺德又有新交易点击这里，欣赏更多精彩内容！

2024年2月24日，上海药物所徐石林/蒙凌华团队在Journal of Medicinal Chemistry在线发表了题为“Discovery of Pyrido[2,3‑d]pyrimidin-7-one Derivatives as Highly otent and Efficacious Ectonucleotide Pyrophosphatase/ hosphodiesterase 1 (ENPP1) Inhibitors for Cancer Treatment”的文章。作者团队开发了一系列基于吡啶并[2,3 d]嘧啶-7-酮支架的ENPP1抑制剂，其中活性最好的化合物31有优秀的体外一直ENPP1活性，且可以高效激活STING通路。化合物31在4T1小鼠三阴性乳腺癌模型中也有良好的抑制肿瘤活性。尽管免疫疗法在人类癌症治疗领域掀起了一场革命，但只有少数癌症患者对这些疗法有反应。有究表明，免疫检查点抑制剂的疗效取决于患者原有免疫力，因此免疫疗法在T细胞浸润不足的癌症（免疫"冷"肿瘤）中应用受到限制。其中一种将"冷"肿瘤转化为具有高T细胞反应性的免疫"热"肿瘤的机制是激活干扰素基因刺激器（STING）通路。激活STING通路可增强宿主免疫监视和重塑肿瘤微环境（TME）。STING 可由cGAMP激活，cGMP-AMP合成酶（cGAS）会对与病毒感染和肿瘤增殖相关的细胞DNA作出反应，生成cGMP-AMP。STING与cGAMP结合后，会启动肿瘤和宿主免疫细胞中的TANK结合激酶1(TBK1)-干扰素调节因子3(IRF3)信号级联，IFN的产生和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的浸润，最终产生抗肿瘤免疫。STING激动剂已在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤效果。然而，由于不理想的药代动力学特性和STING通路的过度激活，这些药物的全身给药并未显示出理想的临床疗效和安全性。最近的研究表明，刺激STING活化的一种新策略是抑制外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP1）。ENPP1是一种细胞外酶，可水解核苷酸三磷酸酯（主要是ATP），ENPP1能通过水解细胞外cGAMP 促进癌症的免疫逃避、转移和抗药性。在乳腺癌、肺癌、卵巢癌和星形胶质细胞肿瘤等癌症细胞中，都能观察到ENPP1的高表达。与STING激动剂相比，用ENPP1抑制剂激活STING 通路可能会提高安全性。因此，阻断ENPP1是一种极具吸引力的癌症免疫疗法策略。作者团队设计并合成了一系列母核为吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮衍生物的强效ENPP1抑制剂。在ENPP1酶切实验中，代表性化合物31抑制ENPP1的IC50为皮摩尔级别。化合物31能上调STING下游信号蛋白TBK1和IFR3的磷酸化水平，促进IFNB1和CXCL10的表达。它还能激活THP1-Dual细胞中由cGAMP-STING信号介导的免疫反应。此外，化合物31在4T1乳腺癌小鼠模型中显示出良好的体内抗肿瘤作用。ENPP1抑制剂的设计与构效关系作者对已知的ENPP1抑制剂4（IC50=16.7nM）与人ENPP1蛋白的共晶结构进行分析，发现其喹唑啉母核夹在Phe257和Tyr340间，形成π-π共轭，且Asp326残基离母核很近，设计将苯环替换成吡啶酮环，以形成额外的氢键作用；为了与蛋白活性催化位点的锌离子能有相互作用，设计将磺酰胺基团替换为磷酸基团，以此为设计思路进行第一步构效关系优化。图1 化合物4/8与ENPP1蛋白共晶结构结果表明磷酸基团替换策略大大提升了酶抑制活性（化合物5 IC50=0.8nM），在此基础上进行吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮替换喹唑啉环的改造，进一步提升了ENPP1的抑制活性（化合物8 IC50=0.3nM）。接着作者探究了磷酸基团和母核之间linker长短和类型改变与抑制活性间的关系，在维持链长的基础上改变环的大小/在链中的位置，以及将脂肪环替换为芳香环，得到活性最好的化合物31（IC50=0.09nM）图2 探究linker对于抑制活性的影响化合物31在THP-1细胞中激活STING通路的能力ENPP1的同工酶ENPP3结构与其最相似，作者也进行了化合物31对ENPP3的抑制实验，其IC50=5.0nM，与ENPP1的抑制活性相差50倍，具有良好的选择性。抑制ENPP1可增加cGAMP含量，从而诱导通路下游TBK1和IRF3的磷酸化，化合物5/31在THP-1细胞中，明显提升了TBK1和IRF3的磷酸化水平，且延长了磷酸化的时间。STING通路的激活可触发IFN的应答，实验结果表明化合物31可以显著提升IFN应答相关基因IFNB1和CXCL10的表达。图3 化合物5/31在THP-1细胞中对STING通路的激活和对IFN刺激的应答化合物31通过激活STING通路增强免疫应答STING信号的激活会刺激肿瘤微环境内宿主细胞的I型干扰素反应，促进抗原呈递和细胞毒性T细胞的招募。将化合物31与三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231孵育后取其基质，用于培养THP-1 Dual细胞。实验结果表明，化合物31可浓度依赖性的激活THP-1 Dual细胞的干扰素刺激应答原件荧光酶报告子，与化合物31在MDA-MB-231中的抑制活性表现一致。图4 化合物31增强了TME中由cGAMP-STING信号介导的免疫应答化合物31对肿瘤生长和转移的抑制作者在4T1三阴乳腺癌小鼠模型中验证了化合物31的抗肿瘤能力。皮下注射给药50mg/kg或100mg/kg（因该化合物在口服和静注中生物利用度低，且半衰期短，所以更改给药方式，并提高剂量），可抑制肿瘤生长，且对小鼠体重无明显影响，说明化合物31毒性较小。并且化合物31可显著降低肿瘤肺转移结节数量，说明其也有抑制肿瘤转移的能力。图5 化合物31抑制TNBC小鼠肿瘤生长和肿瘤转移总结在本研究中，作者以之前报道的一种抑制剂（4,QS1）为起点，采用骨架跃迁和锌结合基团置换策略设计了一类新型ENPP1抑制剂。通过对骨架和linker进行优化，进一步完善了ENPP1抑制剂，最终发现了一种高活性、高选择性的化合物31。化合物31在ENPP1酶活性实验中表现出显著的抑制活性，IC50=0.09 nM，在MDA-MB-231细胞抑制实验中的IC50值为8.8 nM。此外，化合物31还对其他磷酸二酯酶（包括ENPP3和PDE4A）表现出显著选择性。根据ENPP1在STING通路中的已知作用，用化合物31处理可有效提高THP-1细胞中TBK1和IFR3等下游信号蛋白的磷酸化水平，并显著上调IFNB1和CXCL10的表达水平。此外，化合物31对 THP1-Dual 细胞中ISRE报告器的激活具有剂量依赖性，证明了其对STING通路的激活。在 4T1 TBNC小鼠模型中，皮下注射化合物31作为单一疗法可有效抑制肿瘤生长和转移。但化合物31口服吸收生物利用度低，半衰期短，作者正在进行进一步的结构优化和广泛的药代动力学评估。总之，这些研究结果不仅为进一步的药物开发提供了骨架新颖的先导化合物，而且证实了小分子ENPP1抑制剂作为癌症免疫疗法的可行性。原文链接：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c02288声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓