ZDHHC16

前言蛋白质脂质化是一类不同的翻译后修饰（PTM），由40多种酶调节，靶向3000多个位点的1000多种底物。脂质蛋白包括150多种癌蛋白，涉及癌症起始、进展和免疫的介质、受体激酶、转录因子、G蛋白偶联受体和细胞外信号蛋白。脂质化调节其蛋白质底物与细胞膜的物理相互作用，调节蛋白质信号传导和运输，并在代谢和免疫中发挥关键作用。蛋白质脂质化可大致分为两种类型：组成型脂质化，其中脂质作为蛋白质合成或成熟的组成部分附着；以及动态脂质化，例如在信号级联过程中，从成熟蛋白质中动态添加或去除脂质。对复杂和动态的蛋白质脂质化景观进行分析具有相当大的挑战，癌症中的脂质PTM及其失调为癌症药物发现提供了目前尚未开发的潜在靶点来源。因此，我们需要加强对癌症靶向蛋白脂质化途径的理解，推动靶向蛋白脂质化癌症药物的临床研究，提供靶向蛋白质脂质化的新型肿瘤疗法。癌症中的S-丙烯酰化S-丙烯酰化在蛋白质合成后迅速发生，并且是不可逆的，在蛋白质的一生中持续存在。这一过程是由四种蛋白质丙炔基转移酶，法尼基转移酶（FTase）和香叶基-香叶基转移酶I、II和III（GGTase I–III），在C末端或附近的半胱氨酸残基上添加类异戊二烯脂质引发的。最突出的丙酰化癌蛋白是四种RAS亚型（KRAS4A、KRAS4B、NRAS和HRAS），约占19%的突变癌症患者，尤其是那些对治疗最具耐药性的患者。有证据表明，在健康人和疾病患者中，异戊二烯化参与了这些癌蛋白的调节。RAS激活突变普遍保留了膜定位和致癌信号传导所需的CaaX盒预酰化位点，以及KRAS4A、NRAS和HRAS的二次棕榈酰化所需的位点。异丙基半胱氨酸羧甲基转移酶（ICMT）对丙酰化修饰的进一步处理影响RAS蛋白定位和RAS-驱动的恶性转化。最近的研究表明，ICMT还可能有助于癌症细胞增殖和存活、DNA损伤修复、干性和自我更新。通过靶向脂质化破坏RAS定位和下游信号传导已被广泛研究作为靶向RAS突变体的一种方法。2020年，FTase抑制剂（FTI） lonafarnib成为首个获批的抗蛋白质-脂质转移酶的药物，靶向罕见病早衰亚型中层粘连蛋白a法尼酰化的异常保留。此外，FTI  tipifarnib已被授予针对携带HRAS突变的HNSCC的突破性疗法。不幸的是，由于剂量限制、靶向血液毒性和耐药性，II期临床试验中最初表现出的高反应率很短暂。为了降低耐药性，目前正在研究联合疗法。此外，一种GGTase I抑制剂（GGTI-2418，也称为PTX-100）已进入T细胞淋巴瘤（NCT03900442）的Ib期临床试验。癌症中N-肉豆蔻酰化N-肉豆蔻酰化是一种不可逆的C14:0脂质PTM，由N-肉豆蔻基转移酶（NMT）催化，从肉豆蔻基CoA（Myr-CoA）转移到人类蛋白质组中200多种底物蛋白的N-末端甘氨酸。肉豆蔻酰化可以介导动态膜结合，触发次级PTM（如S-酰化）和蛋白质相互作用，调节蛋白质复合物的酶活性，或变构调节可溶性蛋白质。SRC家族激酶是NMT的首批鉴定底物之一，随后的研究表明，NMT通过多种致癌途径调节底物。例如，肉豆蔻酰化将脱铁抑制蛋白1（FSP1）靶向膜，在膜中它防止氧化脂质物质的积累。NMT底物包括传统方法无法治疗的致癌蛋白家族，包括ADP核糖基化因子蛋白（ARFs）、ARF样蛋白（ARLs）和高尔基体重组堆叠蛋白（GOASP），它们调节ER–高尔基体运输，参与线粒体复合体I组装等。asciminib是一种口服给药的小分子选择性变构抑制剂，靶向BCR-ABL1酪氨酸激酶的肉豆蔻酰口袋，由诺华制药研发，主要用于费城染色体阳性（Ph+）慢性粒细胞白血病（CML）。于2021年获得FDA批准，在激酶抑制剂耐药性癌症中显示出疗效，并在临床试验中显示出持久的反应（NCT02081378，NCT03106779）。NMT活性也可以直接靶向，为对抗多种其他不可治疗的癌蛋白提供了一个独特的干预点，这些癌蛋白汇聚在调节蛋白质合成的途径上。来自几项体外和体内研究的证据，包括膀胱癌和B细胞淋巴瘤的异种移植物模型，以及肺癌的同基因小鼠模型中，抑制NMT通过LAMTOR1的功能丧失诱导肿瘤细胞中的蛋白质合成阻断。最后，NMT抑制剂偶联的抗体偶联药物（ADC）显示出显著的提高疗效和耐受性的潜力，最近在乳腺癌、胃癌和前列腺癌的异种移植物模型中报道了肿瘤的完全消退。这些数据表明，NMT抑制剂的靶向递送可能扩大靶向癌症范围。癌症中的S-棕榈酰化在人类中，S-棕榈酰化由ZDHHC家族中的23种蛋白质催化，其去除可由丝氨酸水解酶超家族的多种APT催化，包括APT1、APT2和含有α/β水解酶结构域（ABHD）的蛋白质ABHD17A、ABHD17B、ABHD17 C和ABHD10，使S-棕榈酰化成为一类独特的可逆和动态的蛋白质脂质化。在超过100项蛋白质组学和生物化学研究中，超过2400种哺乳动物蛋白质发生棕榈酰化。这些蛋白质包括整合膜蛋白、外周膜蛋白、细胞质信号蛋白和转录因子。包括NRAS、KRAS4A、HRAS、EGFR和p53在内的癌蛋白依赖于S-棕榈酰化循环来调节其定位、活性或相互作用因子，已知大于150种癌蛋白是S-棕榈酰酸化的。棕榈酰化是致癌激酶的重要调节因子，包括肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶MET，其中ER中的棕榈酰化对运输、稳定性和表达是很重要的。此外，有证据表明，EGFR信号传导对其棕榈酰化有促进和抑制作用，这可能是由于存在多个棕榈酰化位点，这些位点由不同的ZDHHC蛋白调节，并具有不同的功能效应。棕榈酰化还调节G蛋白偶联受体的活性，包括黑素皮质素-1受体（MC1R）的活性，后者在紫外线照射后驱动黑色素的产生和DNA修复。因此，棕榈酰化受损的MC1R会增加黑色素瘤的风险。S-棕榈酰化与癌症治疗的耐药性也有关。例如，ZDHHC2介导的线粒体酰甘油激酶（AGK）的棕榈酰化通过激活AKT–mTOR信号增加肾细胞癌中舒尼替尼的耐药性，而ZDHHC16介导的PCSK9的棕榈酰基化通过激活PI3K–AKT途径诱导癌症中索拉非尼的耐药性。转录增强相关结构域（TEAD）蛋白在Hippo信号传导下游调节细胞生长和增殖。GNE-7883是最近报道的一种优化的TEAD棕榈酰化抑制剂，它强烈抑制YAP/TAZ与所有四个TEAD家族成员（TEAD1–4）的结合，并在NSCLC的患者衍生异种移植物模型中逆转Hippo驱动的对KRAS-G12C抑制剂的内在和获得性耐药。第一批进入间皮瘤I期临床试验的TEAD自棕榈酰化抑制剂显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性（NCT05228015和NCT04665206）。小结调节蛋白质脂质化为我们提供一种独特的方法，通过控制其膜结合、运输、蛋白质稳定性和蛋白质-蛋白质相互作用，靶向其他难以治疗的癌蛋白。随着我们对癌症中蛋白质脂质化相关性认识的发展，新的治疗机会可能会出现。参考文献：1.Proteinlipidation in cancer: mechanisms, dysregulation and emerging drug targets. NatRev Cancer.2024 Feb 29免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！