HIPK1

▎药明康德内容团队编辑3月22日，璎黎药业宣布其已收到中国国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准该公司开展新型小分子HIPK2变构抑制剂RLA-23174片治疗肾纤维化的临床试验。HIPK是定位于细胞核内的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，表达于多种组织中，包括大脑、肺、肝、肾、皮肤、肌肉等。HIPK家族有四个直系同源物，称为HIPK1、HIPK2、HIPK3、HIPK4。在HIPK家族中，HIPK2与纤维化关系密切，如心肌结构重建、肝脏纤维化、肺纤维化，肾脏纤维化等，是研究抗纤维化治疗的重要靶点。RLA-23174是璎黎药业和Rila Therapeutics公司合作开发的一种新型小分子HIPK2变构抑制剂。该候选药可通过影响HIPK2和Smad3之间的相互作用来抑制TGF-β/Smad3信号通路，不抑制HIPK2的激酶活性，从而不影响Smad2和p53的磷酸化。由此RLA-23174在发挥抗纤维化作用的同时，还能减少因抑制HIPK2而产生的多种不良反应。临床前研究表明，RLA-23174具有良好的抗纤维化效果、很高的体内外活性、优良的动物体内药代特性和良好的安全性。璎黎药业研发总裁兼上海璎黎总经理许祖盛博士表示：“目前对HIPK2影响肾纤维化的发病机制的认识已取得重要进展，但还没有相应发病机制的新药进入临床研究阶段，临床上非常缺乏针对肾纤维化的有效治疗药物。此次RLA-23174获批临床进入临床研究后，公司将积极推进其临床试验的开展，尽早地为肾纤维化病人提供治疗选择。”参考资料：[1]璎黎药业首个联合开发合作项目-全球新靶点HIPK2抑制剂RLA-23174获得中国临床试验许可. Retrieved Mar 22, 2024. From https://mp.weixin.qq.com/s/WIF_Ml3Y49QDcNgZQ9jVWg本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

从道教追求的“羽化登仙，长生不死”，到北欧神话中“青春女神伊顿与她的金苹果”，自古以来人们便对『长寿』有着无尽的向往。千百年来，人类寿命的延长是有目共睹的。据联合国发布的《2022世界人口展望报告》显示，2019年全球平均预期寿命达到72.8岁；而这个数字，在中世纪的时候仅为26.5岁。近1000年的时间，人类寿命增加2.7倍之多！回到这个困扰无数代人的问题上：长寿到底是由什么决定的？无数的科学家们为此上下求索，试图参透“长寿的奥义”。近日，世界三大顶尖学术期刊之一Science上新发表了一项有意思的研究，提供了对“长寿决定因素”的新见解。来自瑞士洛桑大学和美国田纳西大学的研究学者联合探究了线虫、小鼠及人类模型中对寿命的影响因素，发现生命早期获得的营养素会通过影响个体的生长情况来作用于寿命。简单来说，儿童时期体重增加得更快，与更高的发病率和死亡率相关，寿命自然也更短。此外，这种关联在男性中更为明显，不同性别中调控寿命的基因位点存在差异。这也给为人父母提了个醒儿，“孩子未来能否长寿”很可能掌握在你们的手里！DOI: 10.1126/science.abo3191众所周知，衰老的影响因素很多。但多种因素在衰老和寿命中的交互影响效果如何？这方面的研究依然不足。为探明其中关联，研究者将寿命决定因素分为两大类：一是遗传因素，比如性别、年龄；二是非遗传因素，比如产仔数和生命早期获得的营养素。第一步是动物实验，筛选出特定的性别/年龄相关的长寿位点，判断遗传因素对寿命的影响。研究者从美国国家老龄化研究所的干预试验计划（NIA ITP）中收集到3276只小鼠的基因数据，发现了一个很有意思的现象：雌性小鼠的中位寿命比雄性高，约长出50天（该结果也与人类情况类似，即女性往往比男性更长寿一些）。性别间的寿命差异主要归因于雄性小鼠在300-800天时早期死亡率的增加。不过，到800-1000天时，雌性小鼠的死亡率更高。当时间继续延长，到了1000天左右，雄性和雌性的死亡率趋于一致。小鼠动物实验的开展过程果不其然，长寿遗传位点是具有性别差异性的。联合分析雄性和雌性时，研究者在小鼠的第12号染色体上发现了一个定量性状基因座（QTL），这个QTL在之前的研究中被判定为长寿基因座。然而，在单独分析各个性别时，研究者发现雄性和雌性具有不同的长寿遗传决定因素，比如他们在第3号染色体上找到了一个雌性特有的基因座，但雄性中并未发现。但是雄性真的没有特有的长寿位点吗？难道从基因角度出发，雄性动物就不可能长寿？事实上并非如此，正如前面提及的那样，雄性小鼠在早期的死亡率较高但到了晚年又和雌性趋于一致。因此，在排除早期死亡的影响之后，研究者在雄性基因上也找到了几个重要的长寿位点，包括最重要的第4号染色体上位点，以及第2、9、10、12号染色体上不太显著的位点。这个发现意味着，某些遗传变异对超过一定年龄的长寿才有影响。不同性别/年龄中的长寿位点综上，在不同性别/年龄间存在着影响长寿的不同基因位点，也就是基因位点对寿命的影响取决于性别和年龄。第二步是联合人类试验，判断非遗传因素（如早期生长、体型）与寿命之间的相互作用。依然是在动物实验中，研究者观察到一个奇特的现象——生命早期体重与寿命之间存在负相关性，且这种关系在雄性小鼠中更为明显。比如，在6个月大时，雄性和雌性小鼠的体重增加10g，会导致死亡风险分别提高约80%和20%。雄性/雌性中体重与寿命存在反比关系不过，体重的差异可以归因于遗传、环境等多种外界因素。为了得到更为有说服力的证据，研究者进一步收集了1575只实验小鼠的产仔数信息，能更为直观地展现寿命和生长速度之间的联系。结果发现，产仔数的大小与小鼠的寿命呈显著正相关性，即窝仔数更少（5-10只）的小鼠寿命更短。其实很好理解，产仔数量越少，小鼠在子宫中的生长速度更快，即生命早期获得的营养素更多，体重自然会随之上升。产仔数越少，小鼠寿命越短，很明确地彰显了“生命早期生长速度过快，与寿命缩短有关”。产仔数与长寿之间的关联研究者在人类试验中也发现了类似的关联。他们调查了英国生物数据库（UK Biobank）中的数据发现，儿童时期的体重增加与更高的发病率和死亡率有关，尤其是男性。其中，10岁时的体重以及BMI越高，寿命反而越短。人类早期生长与寿命之间的关联可见，每个生命都遵循着自然生长规律，生命早期更快的生长并非好事，“揠苗助长”可使不得！第三步跨越物种，在蠕虫的寿命实验中精准找到长寿基因。细心的读者会发现，上述研究中提到的都是基因位点。长寿基因位点算是一个比较大的单位，每个位点下可能存在数十个基因。为了得到影响长寿的具体基因，研究者对来自成年/老年、雌性/雄性的33个肝脏进行了RNA测序，以识别具有等位基因和单倍型特异性表达的基因。候选长寿基因的注释、优先排序和验证在综合了上述得到的信息后，研究者通过秀丽隐杆线虫的寿命实验，最终找到了得分高的基因，即保守的长寿基因，包括Hipk1, Ddost, Hspg2, Fgd6, and Pdk1，它们才是影响长寿的“罪魁祸首”！读完这篇研究， 不知道大家是不是和小编产生了一样的想法：研究者像在不断地“闯关、升级、打boss”——从小鼠实验，到人群试验，再回到蠕虫实验，层层往下挖掘“长寿的奥秘”，最终找到了具体的基因。很有意思是不是？可能这才是科学的魅力。综上，研究者挖掘出了影响长寿的决定因素，包括遗传因素和非遗传因素。遗传因素中，基因对寿命的影响取决于性别和年龄；而非遗传因素中，生命早期的快速生长会导致寿命的缩短。这也准爸妈一个提醒：千万不要揠苗助长，还是要按照自然规律让孩子慢慢地长大，也是为了孩子今后能长寿。万万没想到，能不能长寿竟还得“拼爹妈”！参考资料：doi: 10.1126/science.abo3191.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp来源 | 梅斯医学

长寿长生，是绝大多数人的愿景。一直以来，科学家们困扰于什么是决定我们长寿的因素。有趣的是，在日常生活中，我们不难发现“长寿家族”的踪迹，从这一点来看，一个人的基因似乎决定了他们的寿命。然而，基因决定寿命并非是绝对正确的，即使在那些长寿家族中也难免一些人英年早逝，而在一般人群中，偶尔出现一两位百岁老人也不足为奇。因此，对于寿命是否有真正的基因控制，一直是个未知数。2022年9月30日，瑞士洛桑大学和美国田纳西大学健康科学中心的研究团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Sex- and age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population 的研究论文。该研究通过观察了3200多只基因多样化的小鼠，发现了影响小鼠寿命的几个染色体区域。更重要的是，有些基因效应在雄性和雌性之间有所不同，而有些基因效应只影响到了一定年龄后的寿命。研究团队还利用英国生物数据库（UK Biobank）的数据发现，在人类中，童年时期长得更快的人寿命更短，这可能是因为他们成年后的体重指数（BMI）更高。这些发现支持了早期生长速度影响寿命的观点。衰老是一种受多种环境和遗传因素影响的分子、细胞和机体内稳态的时间依赖性功能下降。遗传学研究已经确定了许多与衰老相关的保守基因和机制，如代谢下降、蛋白质平衡丧失、基因组不稳定性增加、表观遗传标记的变化和端粒长度的改变被认为是促进衰老的因素。具体来说，衰老表现为身体、智力和生殖能力的逐渐下降，伴随多种疾病和死亡率的增加。尽管在确定衰老途径和延长寿命的药物方面取得了进展，但科学家们对遗传、性别和环境在衰老和寿命决定中的相互作用仍缺乏足够的理解。在这项最新研究中，研究团队对3276只UM-HET3小鼠的长寿基因调控因子进行筛查，这些小鼠被用于美国国家衰老干预试验计划（NIA ITP）的长寿研究。研究人员调查了长寿的遗传基础与性别、年龄和环境因素的联系。研究方案当联合分析雄性小鼠和雌性小鼠时，研究人员在第12号染色体上（小鼠有20对染色体）获得了一个先前描述过的长寿位点。令人意外的是，当将雌雄小鼠分别进行分析时，雄性和雌性有不同的长寿基因决定因素。此外，研究团队在雌性小鼠的第3号染色体上发现了一个长寿位点，而在雄性小鼠中，只有在排除早期死亡的情况下，这一位点才被检测到。这一结果表明，一些基因变异对特定年龄后的寿命有影响。雄性小鼠和雌性小鼠有不同的长寿基因决定因素为了优先考虑长寿位点下的基因，研究人员分析了成年和老年小鼠的肝脏基因表达，以寻找性别、年龄和基因驱动的表达差异。他们发现，雌性小鼠肝脏中干扰素相关基因表达量较高，而老年小鼠肝脏中免疫相关基因表达量过高。肝脏基因表达揭示了年龄和性别相关的基因和单倍型特异性表达的差异基于此，研究团队确定了常见的年龄和性别特异性遗传效应，并将其与模型生物和人类数据相结合，以创建一个假设构建的优先长寿和体重基因的交互式资源。最后，研究人员使用秀丽隐杆线虫寿命实验验证了 Hipk1、Ddost、Hspg2、Fgd6 和 Pdk1 为保守的长寿基因。Hipk1、Ddost、Hspg2、Fgd6 和 Pdk1 为保守的长寿基因不仅如此，研究团队还探究了长寿基因发挥作用的机制，并发现了寿命和生长速度之间令人信服的联系。过去的研究发现，窝仔数少（小鼠一窝产仔5-10只）的小鼠寿命更短，因为它们在子宫里生长得更快。与之相对应，他们还发现了一个影响预期寿命的小鼠染色体区域可能与生长速度有关。然后，该研究团队利用英国生物数据库（UK Biobank）的数据表明，在人类中，童年时期长得更快的人寿命也更短，这可能是因为他们成年后的体重指数更高。这些发现支持了早期生长速度影响寿命的观点。小鼠和人类的早期生长、大小和寿命之间的相互作用总而言之，这项 Science 论文表明，基因对寿命的影响取决于性别和年龄。具体表现为，一些遗传效应在雄性和雌性之间有所不同，而另一些基因仅在达到一定年龄后才影响寿命。此外，这项研究还强调了早期获得营养和早期生长等生活史效应对小鼠和人类的寿命有重要影响。参考资料：https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.abo3191https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41586-022-03113-9撰文丨nagashi编辑丨王多鱼来源丨生物世界