更新于：2024-05-01

TRA

T cell receptor alpha locus

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

M1-specific T cell receptor alpha chain、MC.7.G5 TRA、T cell receptor alpha chain MC.7.G5

+ [6]

简介

The alpha chain of TRAV27*01J42*01C*01/TRBV19*01J2S7*01C*02 alpha-beta T cell receptor (TR) clonotype that is specific for HLA-A*02:01-restricted M/matrix protein 1 immunodominant epitope GILGFVFTL of influenza A virus (IAV). Classified as a public TR clonotype, it is preferentially selected in effector memory CD8-positive T cells among multiple HLA-A*02:01 carriers and confers long-lived immunity against IAV infection. Can cross-recognize sporadically emerging IAV variants by molecular mimicry, inducing immunity toward different influenza strains (PubMed:1833769, PubMed:7807026, PubMed:29997621, PubMed:27036003, PubMed:12796775, PubMed:18275829). Antigen recognition initiates TR-CD3 clustering on the cell surface and intracellular activation of LCK that phosphorylates the ITAM motifs of CD3G, CD3D, CD3E and CD247 enabling the recruitment of ZAP70. In turn, ZAP70 phosphorylates LAT, which recruits numerous signaling molecules to form the LAT signalosome. The LAT signalosome propagates signal branching to three major signaling pathways, the calcium, the mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase and the nuclear factor NF-kappa-B (NF-kB) pathways, leading to the mobilization of transcription factors that are critical for gene expression and essential for T cell differentiation into effector/memory T cells (By similarity).

关联

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2024-02-05·Fish & shellfish immunology

Subgenomic T cell receptor alpha and delta (TRA/TRD) loci in common carp.

Article

作者: Masaharu Okano ; Jiro Miyamae ; Kohei Sakurai ; Takuya Yamaguchi ; Ren Uehara ; Fumihiko Katakura ; Tadaaki Moritomo

In jawed vertebrates, the T cell receptor alpha (TRA) and delta (TRD) genes, which encode the TRα and TRδ chains, respectively, are located as a nested structure on a single chromosome. To date, no animal has been reported to harbor multiple TRA/TRD loci on different chromosomes. Therefore, herein, we describe the first full annotation of the TRA/TRD genomic regions of common carp, an allo-tetraploid fish species that experiences cyprinid-specific whole-genome duplication (WGD) in evolution. Fine genomic maps of TRA/TRD genomic regions 1 and 2, on LG30 and LG22, respectively, were constructed using the annotations of complete sets of TRA and TRD genes, including TRA/TRD variable (V), TRA junction (J), and constant (C), TRD diversity (D), and the J and C genes. The structure and synteny of the TRA/TRD genomic regions were highly conserved in zebrafish, indicating that these regions are on individual chromosomes. Furthermore, analysis of the variable regions of the TRA and TRD genes in a monoclonal T cell line revealed that both subgenomic regions 1 and 2 were indeed rearranged. Although carp TRAV and TRDV genes were phylogenetically divided into different lineages, they were mixed and organized into the TRA/TRD V gene clusters on the genome, similar to that in other vertebrates. Notably, 285 potential TRA/TRD V genes were detected in the TRA/TRD genomic regions, which is the most abundant number of genes in vertebrates and approximately two-fold that in zebrafish. The recombination signal sequences (RSSs) at the end of each V gene differed between TRAV and TRDV, suggesting that RSS variations might separate each V gene into a TRα or TRδ chain. This study is the first to describe subgenomic TRA/TRD loci in animals. Our findings provide fundamental insights to elucidate the impact of WGD on the evolution of immune repertoire.

2024-01-29·Journal of molecular evolution

FEZF2 and AIRE1: An Evolutionary Trade-off in the Elimination of Auto-reactive T Cells in the Thymus.

Article

作者: Michel Mickael ; Marzena Łazarczyk ; Norwin Kubick ; Agata Gurba ; Tomasz Kocki ; Jarosław Olav Horbańczuk ; Atanas G Atanasov ; Mariusz Sacharczuk ; Piotr Religa

Autoimmune Regulator 1 (AIRE1) and Forebrain Embryonic Zinc Finger-Like Protein 2 (FEZF2) play pivotal roles in orchestrating the expression of tissue-restricted antigens (TRA) to facilitate the elimination of autoreactive T cells. AIRE1's presence in the gonads of various vertebrates has raised questions about its potential involvement in gene expression control for germline cell selection. Nevertheless, the evolutionary history of these genes has remained enigmatic, as has the rationale behind their apparent redundancy in vertebrates. Furthermore, the origin of the elimination process itself has remained elusive. To shed light on these mysteries, we conducted a comprehensive evolutionary analysis employing a range of tools, including multiple sequence alignment, phylogenetic tree construction, ancestral sequence reconstruction, and positive selection assessment. Our investigations revealed intriguing insights. AIRE1 homologs emerged during the divergence of T cells in higher vertebrates, signifying its role in this context. Conversely, FEZF2 exhibited multiple homologs spanning invertebrates, lampreys, and higher vertebrates. Ancestral sequence reconstruction demonstrated distinct origins for AIRE1 and FEZF2, underscoring that their roles in regulating TRA have evolved through disparate pathways. Furthermore, it became evident that both FEZF2 and AIRE1 govern a diverse repertoire of genes, encompassing ancient and more recently diverged targets. Notably, FEZF2 demonstrates expression in both vertebrate and invertebrate embryos and germlines, accentuating its widespread role. Intriguingly, FEZF2 harbors motifs associated with autophagy, such as DKFPHP, SYSELWKSSL, and SYSEL, a process integral to cell selection in invertebrates. Our findings suggest that FEZF2 initially emerged to regulate self-elimination in the gonads of invertebrates. As organisms evolved toward greater complexity, AIRE1 likely emerged to complement FEZF2's role, participating in the regulation of cell selection for elimination in both gonads and the thymus. This dynamic interplay between AIRE1 and FEZF2 underscores their multifaceted contributions to TRA expression regulation across diverse evolutionary contexts.

2024-01-23·Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

Adipose-tissue regulatory T cells are a consortium of subtypes that evolves with age and diet.

Article

作者: Andrés R Muñoz-Rojas ; Gang Wang ; Christophe Benoist ; Diane Mathis

Foxp3⁺CD4⁺ regulatory T (Treg) cells found within tissues regulate local immunity, inflammation, and homeostasis. Tregs in epididymal visceral adipose tissue (eVAT) are critical regulators of local and systemic inflammation and metabolism. During aging and under obesogenic conditions, eVAT Tregs undergo transcriptional and phenotypic changes and are important for containing inflammation and normalizing metabolic indices. We have employed single-cell RNA sequencing, single-cell Tra and Trb sequencing, adoptive transfers, photoconvertible mice, cellular interaction analyses, and in vitro cultures to dissect the evolving heterogeneity of eVAT Tregs with aging and obesity. Distinct Treg subtypes with distinguishable gene expression profiles and functional roles were enriched at differing ages and with differing diets. Like those in lean mice, eVAT Tregs in obese mice were not primarily recruited from the circulation but instead underwent local expansion and had a distinct and diversified T cell receptor repertoire. The different eVAT-Treg subtypes were specialized in different functions; for example, the subtypes enriched in lean, but not obese, mice suppressed adipogenesis. The existence of functionally divergent eVAT-Treg subtypes in response to obesogenic conditions presents possibilities for precision therapeutics in the context of obesity.

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2024-02-08

·美通社

生物通“2023生命科学十大创新产品”揭晓

广州 2024年2月8日 /美通社/ -- 从击败围棋冠军的 AlphaGo，到成功预测蛋白质结构的AlphaFold，再到如今风靡全球的ChatGPT，人工智能（AI）不仅惊艳了全人类，也对生命科学领域产生了重大影响。如今，AI工具不仅用于组学数据的分析、药物靶点的鉴定，还应用于疾病诊断和治疗。正是无数个创新，推动了生命科学领域的快速发展。十余年来，生物通一直在寻找生命科学领域最具创新性的产品。" 2023生命科学十大创新产品"评选活动自启动以来，受到了广大读者的关注。经过一个月的读者投票和专家评鉴，2023生命科学十大创新产品现已揭晓。这些新颖的产品正将实验化繁为简，化不可能为可能，将推动空间多组学和蛋白质组学等多个领域的研究。 2023生命科学十大创新产品 Orbitrap Astral质谱仪（Thermo Fisher Scientific） Orbitrap Astral 质谱仪集三种质量分析器的优点于一身：高选择性的四级杆、高动态范围和高分辨率的Orbitrap以及快速灵敏的全新Astral质量分析器。基于此，人们在开展蛋白质组学研究时能够实现更高的通量、更深的覆盖和更高的灵敏度。它能够在一天内分析180个样本，而且每个样本定量8000多种蛋白质。单日可定量分析140多万个蛋白质组数据点。它将扩大研究规模，加快探索速度，让精准医学和生物标志物发现等多个领域受益。 Hyperion XTi组织成像质谱流式系统（Standard BioTools） Hyperion XTi组织成像质谱流式系统令空间生物学研究化繁为简。它采用成熟的组织成像质谱流式技术（IMC™），能够实现更快的检测速度和更高的检测通量。单日可完成多达40张切片的成像检测，且单个样本可同时检测超过40个蛋白标志物。这种技术无需循环染色，并彻底解决荧光基团间严重的串色问题，兼具通道多、背景低、数据质量高等特点，可实现蛋白与RNA共检测，助力研究人员深入挖掘细胞表型和功能及分析细胞间位置关系。 Curio Seeker空间分析试剂盒（Curio Bioscience）基于Slide-seq技术开发的Curio Seeker空间分析试剂盒能够以出色的分辨率对新鲜冷冻组织切片进行全转录组空间分析。它可以直接整合到现有的测序流程中，降低了空间转录组分析的门槛，而且不需要特殊的设备，也无需显微镜操作经验。在3x3试剂盒的基础上，它又推出了10x10试剂盒，将分析范围扩大到10 mm x 10 mm的区域，有助于对人体组织样本以及模式生物的全器官样本进行研究。这种技术有助于了解生物系统在发育、病变和治疗过程中的复杂细胞环境。 Kinnex系列试剂盒（PacBio） Kinnex试剂盒采用MAS-Seq串联的方式，将短的全长cDNA或全长16S扩增子串联成一个长文库。对于PacBio长读长测序系统而言，三款突破性的试剂盒可大幅提高全长RNA、单细胞RNA和16S rRNA测序的通量，让长读长测序更具成本效益。利用Kinnex试剂盒，研究人员可以高度准确地预测蛋白质，识别异构体，表征剪接事件，把单细胞UMI和条形码信息追溯回特定细胞以及实现种水平的微生物群落分析。 SISPROT SE蛋白质组学样品前处理试剂盒（贝普奥生物）目前的蛋白质组学分析仍需要复杂的样品前处理流程，不仅分析时间长，而且多次转管会造成样品损耗。SISPROT蛋白质组样品前处理试剂盒基于on-beads原理，能够从原始样品出发一站式完成蛋白质组学样品前处理的所有步骤，包括蛋白质样品的预富集、还原、烷基化、酶解和除盐等，处理时间缩短90%。而且，样品使用量大大减少，仅需100 ng样品可稳定检出5000-6000种蛋白质。 CRISPR快速核酸检测仪（迅识生物） CRISPR快速核酸检测仪基于迅识生物独特的CDetection技术，将重组酶聚合酶扩增（RPA）技术和CRISPR/Cas核酸检测技术集成到了一个反应体系中，解决了传统核酸检测技术对复杂仪器和实验环境的依赖。它将整个检测体系集成到了全封闭的一张小小的芯片上，通过自行开发的智能拍照式荧光检测设备，可实现30分钟内对核酸靶标的快速检测，真正实现"样本进，结果出"的检测模式。基因定位系统GenePS（Spatial Genomics） GenePS平台基于加州理工学院开发的seqFISH技术，通过RNA、DNA和蛋白质的亚细胞成像，可以轻松成像和解码复杂的分子身份和位置，直接在单细胞和完整的组织微环境中，精确定位细胞内的基因表达。它灵活评估多个基因的表达，可通过检测和识别数以万计的生物分子来确定细胞类型、状态和关系，同时保留完整的单细胞和空间组织结构。这种高度多重的空间分析将推进基础生物学、精准医学、药物开发以及诊断学。 Corning Videodrop纳米粒子分析系统（Corning） Corning Videodrop系统是表征纳米粒子的理想工具。它利用干涉显微镜的原理来定量纳米粒子的大小和浓度。它使用简单，不需要标记。只需要一滴5-10 μL的样品，在60秒内即可完成检测。它能够收集80-500 nm范围内的病毒粒子（如慢病毒、逆转录病毒和腺病毒）和细胞外囊泡（EV）的物理滴度，并自动定量浓度和大小分布。 SMART-Seq Mouse TCR(with UMIs)（Takara） SMART-Seq Mouse TCR (with UMIs)试剂盒可用于构建小鼠TCR NGS文库，具有高灵敏度和低偏向性。这款试剂盒整合SMART全长cDNA合成技术与5' RACE技术，可捕获TRA和TRB基因完整的V(D)J可变区，用于后续NGS分析。不同起始量的RNA均可获得高品质的测序文库。同时包含UMI以去除PCR偏向性及测序错误所产生的读数，提供更正确和可靠的结果。类器官培养相关细胞因子（义翘神州）类器官培养彻底改变了科学研究，为体外模拟复杂的哺乳动物组织提供了一种全新的方法。然而，类器官的培养却并非易事。义翘神州开发出一系列重组生长因子，具有高活性、低内毒素、高批间一致性和高纯度等特点，以实现类器官的最佳生长，并确保获得重复性好的实验结果。这些生长因子通过ISO 9001 /ISO 13485/GMP等多重质量体系认证，应用范围广，支持不同类器官培养和分化，如肠道类器官、胃类器官、心脏类器官、脑类器官等。

诊断试剂

2023-04-04

·动脉网

在“内卷”的神经介入赛道创新突破，3款狭窄缺血产品撑起过亿营收

“在高确定性的赛道，往往很多人在同一时间涌入，便会很快形成内卷的局面。而创新企业要做好面向未来的规划，跳出高确定性的赛道，在尚未成熟的领域探索布局，可能会收到成倍的回报。之后当大家看到赛道的价值并开始去做的时候，你已经搭建起时间与技术的护城河。”神经介入中的狭窄缺血、甚至整个神经介入市场，便是赛诺神畅总经理康小然口中“尚未成熟的领域”。事实的确如此。目前我国神经介入仍处于发展初期，国产化率较低。尽管2022年百余款神经介入器械获批，国产企业在弹簧圈、抽吸导管、取栓支架等部分品类上实现突破，但从全品类来看，仍是外资主导。同时，神经介入中急性缺血及通路市场同质化竞争严重，而狭窄缺血却缺乏更为安全有效的治疗手段。跳出国产替代的局限，赛诺神畅另辟蹊径，率先发展颅内狭窄缺血领域，创新颅内低压球囊、颅内药物支架等产品陆续获批，奠定其领先地位。2022年，公司营收过亿。同时，公司坚持以创新为驱动进行神经介入全品类布局，实施“深耕缺血、创新出血、突破通路”的发展战略。在赛诺神畅已上市的7款神经介入器械中，有3款都实现了全球首创。做80%的产品，实现20%的差异化创新与单品即可驱动的冠脉介入市场不同，神经介入术式复杂且手术体量仍较为有限，单品的天花板相对较低。在医生层面，需要更完善、多样的产品组合来应对缺血、出血等不同疾病情况；在企业层面，完善的产品线有利于快速进入市场。赛诺神畅围绕急性缺血、狭窄缺血、出血、通路四大细分领域进行全品线布局，公司希望能提供神经介入手术过程中80%的器械。同时，公司坚持创新驱动，在80%的器械中有20%是具有强差异化竞争力的创新产品。康小然坚信，亮眼的旗舰产品才能撑起企业全产业线的布局，否则什么都做、但做得都差不多，会泯然众人矣。“医疗器械并不是尖端科学，更多是应用科学，企业要挖掘临床需求，将所掌握的创新技术、资源综合调配，做出差异化创新”。赛诺神畅已建立5大底层技术平台——导管挤出及精密加工平台、合金丝材微编织平台、金属管材切割及后处理平台、电子接枝表面处理平台及药物载体技术平台，公司已获授权及在申请中的专利共超80项。基于底层技术的积累，在母公司赛诺医疗多年心血管介入发展经验的基础上，赛诺神畅可快速响应临床需求。与国内天坛医院、长海医院、宣武医院等知名医院紧密合作的过程中，公司抓住的第一个机会点便是颅内狭窄缺血。深耕缺血，抓住被严重低估的颅内狭窄市场从临床需求来看，我国约有1300万脑卒中患者，其中缺血性卒中患者约占80%，而在这部分患者中狭窄缺血占比高达46.6%。康小然回忆到：“多年前北京天坛医院缪中荣教授便向赛诺医疗研发团队表示，很羡慕冠脉介入有这么多的公司、这么多丰富的产品，而在神经介入中缺血产品有限，只有裸支架和球囊来解决颅内血管狭窄开通的问题，而支架内再狭窄、缺血性卒中再发生率高往往让临床医生面临非常棘手的情况。”在冠脉介入中，冠脉药物支架因其在疗效上的优越性在短时间内取代了金属裸支架。因缺血性血管疾病之间的共通性，神经介入也有发展药物涂层支架的机会。但人体颅内血管环境复杂，血管直径狭小、脆弱，同冠脉血管间亦存在生理结构上的差别，涂层支架所载药物会接触到脑脊液、脑组织等，以上因素对支架设计、涂层技术、药物剂量浓度等都有着更高的要求。其一，药物要在可控的时间内达到药物有效浓度，保证治疗有效性；其二，不会因药物自身对脑组织等带来神经毒性。赛诺神畅自主研发出全球首个专用于颅内狭窄治疗的NOVA药物洗脱支架。NOVA支架平台以柔顺的薄壁不锈钢为主体，采取开环设计，表面采用电子接枝底层及雷帕霉素可降解药物涂层的复合设计，通过其快速交换球囊导管输送系统到达病变部位，具有抗增殖、精准定位、贴壁良好、再狭窄发生率低等优势。NOVA颅内药物支架的上市前临床研究证实，相比于金属裸支架，患者在植入NOVA支架后1年的再狭窄率可降低68.5%，同时缺血性卒中的再发生率显著降低88.4%。相应结果发表于国际神经权威期刊JAMA Neurology，是迄今为止以国产神经介入器械产品为研究主体的最高学术影响文章。2021年NOVA颅内药物洗脱支架获药监局创新器械通道批准上市，2022年入选中国医学科学院2021年度重要科学进展。在颅内狭窄缺血领域，赛诺神畅从未停下从0到1的突破步伐，产品布局不断向着纵深推进。公司自主开发的全球首款自膨式药物支架，与NOVA球扩药物支架互为补充。球扩药物支架更适合较直、斑块负荷较重的血管，而自膨药物支架可处理富穿支血管、迂曲血管，产品经微导管释放，大大降低手术操作难度。赛诺神畅研发的自膨式药物支架同时满足经微导管释放后支架自行贴壁扩张和药物涂层预防血管再狭窄的综合效果，实现了“1+1＞2”的技术突破。首先，该自膨药物支架的规格型号丰富，针对不同血管尺寸提供更为适合的器械选择。其次，支架的径向支撑力及血管顺应性为颅内狭窄病变血管进行特殊优化设计，血管成型效果良好。赛诺神畅全尺寸的自膨药物支架均可匹配0.021英寸的微导管，支架推送、释放操作方便，大幅降低了医生对于器械的学习曲线，有效改善手术过程中的安全性。据康小然介绍：“自膨药物支架本身的形变比大，自由释放后最大的直径为4.5毫米，而在前期输送时需要压缩到0.5毫米以进入匹配的微导管，支架形变比高达9倍。如果药物涂层技术不过关，在如此巨大的形变作用和长距离微导管内输送过程中容易出现涂层破裂、分层及微粒释放等众多问题，不仅影响治疗效果，同时药物涂层的碎片还可能堵塞远端血管或分支，造成巨大的安全隐患。”赛诺神畅的自膨药物支架采用电子接枝底层技术，将可降解药物雷帕霉素喷涂在底层支架表面，涂层高分子间形成“交错对插”的特殊物理结构，大大提高其涂层机械完整性，同时通过持久的药物释放达到预防血管再狭窄的目的。2023年2月该自膨药物支架已完成注册临床试验入组，从首例患者入组到完成入组仅花费了7个月的时间，产品预计将于明年获批上市。在优势的颅内缺血领域，除狭窄缺血外，针对急性缺血，赛诺神畅开发的颅内血栓抽吸系统、取栓支架等产品均在陆续批准上市的过程中。创新出血，突破通路根据神经介入细分市场的发展趋势，赛诺神畅在不断完善自身的产品战略布局。在出血板块弹簧圈、密网支架“两家独大”的情况下，赛诺神畅自主研发多款创新产品实现品类突破；在竞争激烈的通路市场，公司将以差异化产品抢占市场份额。密网支架的出现，让动脉瘤治疗手段从“填塞”变为“血管重建”。基于对于临床需求的精准判断，赛诺神畅开发的涂层密网支架拥有全球最小的通过外径，4.0mm规格及以下直径的密网支架均可兼容0.017英寸的微导管。一是方便医生输送，而无需依赖成熟医生的经验和技术；二是方便进入大脑远端血管，如大脑中动脉、大脑前动脉等，更安全地拓展密网支架的使用场景。同时，该涂层密网支架采用了新型合金材料，能够在X光下实现全显影，无需再与铂金丝材等混编，在降低工艺复杂度的同时提供了更优的力学支撑性能。再者，赛诺神畅通过电子接枝表面处理技术平台将特殊抗凝血聚合物应用到密网支架上，抗凝涂层厚度仅约35nm，可进一步提升密网支架临床应用的安全性。患者植入支架后有望进一步缩短术后DAPT（双联抗血小板治疗）时程或进一步术后仅应用SAPT（单抗血小板治疗）的抗凝策略。在此前赛诺神畅开展的动物实验中，上百头的动物在术后都没有采用双重抗凝治疗，只需使用一种抗凝药物，试验动物均未出现支架内血栓的问题。现阶段，赛诺神畅的创新涂层密网支架已进入临床入组阶段。此外，现有的密网支架主要用于未破裂动脉瘤，对已破裂动脉瘤的疗效尚无明确的循证医学证据。动脉瘤一旦发生破裂出血，其病死率可高达60.2% -73.3%。除在安全性、有效性上的突破外，赛诺神畅的涂层密网支架还有望拓展适应症至破裂动脉瘤的治疗上，公司未来将进一步开展相关的拓展性临床试验。在通路板块，此前国内的颅内通路导管都是经股动脉入路（TFA），相比之下经桡动脉入路（TRA）拥有更高的安全性，且显著提高患者舒适度、缩短住院时间等。TRA在冠脉介入诊疗领域的应用越来越广泛，2020年中国TRA冠脉介入应用率已达到96.37%。但其在神经介入领域的发展明显滞后。赛诺神畅的APEX TRA通路导管是国内第一款经NMPA批准专用于经桡动脉入路的颅内通路导管，已于3月31日批准上市，相应新产品的引入将进一步促进神经介入通路向更安全舒适的TRA路线发展。开展全产业链布局，产品在超1500家临床中心应用目前，赛诺神畅已建立覆盖全国的销售网络，上市产品在全国超过1500家临床中心使用。在赛诺神畅“80%、20%”的产品战略中，20%的创新产品为公司带来更多利润增量及品牌效应，80%的全线产品需要具备严格的质量控制及成本效率才能支撑快速的临床渗透转化。过去两年间，赛诺神畅共投入2亿元在苏州建成超1万平米的研发生产运营基地。公司围绕产品核心工艺环节逐步往产业链上游延伸。以通路导管为例，从管材挤出、绕簧编织、热覆成型等核心环节均在苏州基地自主完成。掌握上游工艺技术及核心部件不仅保障了产品品质，还能快速形成规模效应并满足临床对于器械产品的快速迭代需求。而除满足本土临床需求外，赛诺神畅高度重视全球化发展。今年是公司“蓄势”的一年，将陆续开启系列产品海外申报。母公司赛诺医疗在海外的临床法规资源、营销团队及市场化经验，都为赛诺神畅的出海奠定了坚实的基础。在冠脉药物支架领域，赛诺医疗是国内首家获得美国FDA IDE批准，在全球进行多中心大规模、随机对照临床试验的企业，赛诺医疗在美国、日本、欧洲、东南亚等国家或地区都有布局，且已形成一定的业务体量。站在赛诺医疗的肩膀上发展，人才、技术等多维度支持综合来看赛诺神畅的产业布局和发展路径，母公司赛诺医疗的影响体现在方方面面。2017年，赛诺医疗成立神经介入事业部。2020年，随着神经介入业务规模不断壮大，赛诺医疗在苏州正式成立赛诺神畅，专注神经介入细分领域的布局及发展。康小然比喻道：“赛诺医疗是大树的树干，公司神经介入、瓣膜介入等新兴业务都是长出来的树杈，树干持续为树杈提供营养和支撑。如果没有赛诺医疗在心血管介入领域十余年的积累，包括细分到药物涂层、支架、球囊、表面修饰等核心平台技术，及在全球开展临床试验、搭建组织架构等经验，我们难以在短时间内于神经介入领域全面开花。”赛诺神畅的核心团队均来自赛诺医疗，拥有十多年的团队合作经历。总经理康小然于2007年加入赛诺医疗，在公司内部历经产品研发、质量管理、法规临床等职能历练，并参与多款创新产品研发及全球化法规临床运营管理关键项目；赛诺神畅高级研发总监参与了赛诺医疗多款创新产品从0到1的开发过程；公司生产运营副总裁在赛诺医疗具有十多年的质量管理经验。同时，赛诺医疗的全球技术专家也组成了赛诺神畅的专家顾问团队，为创新神经介入产品开发提供前瞻性的技术指导。布局高潜力赛道，搭建技术与时间的护城河在2020年的爆发式增长后，神经介入行业陷入“低迷”，赛道内卷的同时集采逼近，神经介入企业的生存空间是否被缩窄？据国信证券统计分析，2030年中国神经介入市场规模将超300亿元。康小然认为，所谓的竞争激烈或内卷，要么是产品门槛不够高，要么是供大于求，神经介入的困境在后者，手术量的增长无法匹配众多同类产品的上市速度。神经介入器械的发展伴随着治疗理念和手术技术的不断优化迭代，企业要有勇气进行前瞻性布局，并根据自身的优势选择适合的高潜力赛道。从市场成熟度上看，神经介入虽然起步晚，但发展迅速。随着脑卒中治疗不断向基层渗透，我国已建立上千家不同级别的卒中中心，可开展神经介入手术的医生数量快速增加。在已具备一定冠脉介入手术体量的医院，神经介入也会逐步发展起来，未来神经介入手术量可容纳不同细分领域的多家企业共同发展。随着创新产品陆续推进，赛诺神畅步入“收获期”，在优势领域与后来者之间的距离足以让公司不断强化技术与时间的护城河。未来，赛诺神畅将会沿着核心定位——以创新为驱动的神经介入全品线供应商不断向前，开发更多创新器械满足临床及患者需求。参考文章——《经桡动脉入路神经介入诊疗中国专家共识》近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

医药出海核酸药物

2023-02-28

·生物谷

Nature子刊：吕雪峰/朱涛等揭示CAST基因编辑系统的内源转录调控机制

该工作解析了AnCAST系统的内源转录调控机制，鉴定了一个新型MerR-type转录调控因子CvkR，并发现其对CAST系统关键组分的表达起到核心调控作用。 CRISPR-Cas基因编辑技术是颇具影响力的创新技术。当前已开发的CRISPR-Cas基因编辑工具多依赖于靶点DNA双链切割，并需要借助宿主自身的同源重组或者非同源末端连接DNA修复系统实现基因编辑，而脱靶效应和编辑效率低是瓶颈，阻碍了该技术在人类疾病治疗等领域的应用。开发更高效精准的且无需DNA双链断裂的基因编辑工具是这一领域亟待解决的科学问题。 V-K型CRISPR相关转座酶（CRISPR-associated transposases，CAST）系统可借助转座机制而非DNA双链断裂实现基因的靶向整合插入，在精准、多重、无痕编辑以及大片段删除、插入等方向表现出应用潜力，引起领域内多个顶尖团队的重点关注，但研究方向局限于其基因编辑能力的应用探索和核心组分蛋白结构的解析，而对其内源调控机理知之甚少。近日，中国科学院青岛生物能源与过程研究所吕雪峰、朱涛等人与德国弗莱堡大学合作，在 Nature Communications 期刊发表了题为：CvkR is a MerR-type transcriptional repressor of class 2 type V-K CRISPR-associated transposase systems 的研究论文。该研究证实了CAST系统在原生宿主蓝细菌中受控于一类新型MerR-type转录调控因子CvkR（Cas V-K repressors）。这项研究对CAST系统原型工作模式的认知和基因编辑工具的开发优化具有重要意义。 CRISPR-Cas是原核生物中分布广泛的一类免疫防御系统，可以攻击入侵的病毒与质粒等外源遗传元件，保护宿主细胞。转座子则是可移动的遗传因子，能够在物种基因组上“跳跃”。因此，前者保持基因组的完整性，后者则破坏基因组的完整性，两者是“天敌”。而CAST是上述防御和进攻元件的兼容系统，是生命进化史上“敌对势力”之间携手合作的典型案例，这一“化敌为友”的实现，即由转录调控因子CvkR来“协调”完成。蓝细菌是地球上最古老的生命形式之一，包含丰富多样的CRISPR-Cas系统。本研究选择了一类可以进行遗传操作的丝状蓝细菌鱼腥藻PCC 7120（Anabaena sp. PCC 7120）作为研究模式。该藻株基因组上至少包含11种CRISPR元件，其CAST系统（AnCAST）涵盖一个长约21 kb的基因簇，包含CRISPR模块（Cas12k、CRISPR array、tracrRNA、crRNA）、Tn7转座模块（tnsB、tnsC、tniQ）和运载基因模块三个组分（图1）。CAST系统的工作原理是由Cas12k效应蛋白和转座酶协同作用来催化RNA指导的DNA转座，可实现在protospacer下游单向插入DNA。图1.鱼腥藻PCC 7120 CAST（AnCAST）系统这项研究立足AnCAST，基于全局性生物信息学分析，证实cvkR基因广泛存在于蓝细菌CAST系统，与cas12k邻近且反向排布。研究通过遗传学分析发现，该系统的基因表达具备一个鲜明特征即cas12k和cvkR均转录形成无5'-非翻译区（5'-UTR）的leaderless mRNA，并证实CvkR在原生宿主中抑制CAST核心组分cas12k、tnsB和tracrRNA-crRNA的表达，是AnCAST的转录抑制因子。该研究进一步借助生化实验，鉴定了CvkR转录因子特异性识别的核心motif（5'-AnnACATnATGTnnT-3'），解析了CvkR靶标启动子的序列特征（图2）。图2.AnCAST系统转录抑制因子CvkR识别motif的鉴定为了进一步探讨CvkR转录调控因子的作用机制，该工作获得了1.6埃分辨率的CvkR晶体结构。研究证实该因子在溶液中以二聚体形式存在，具备典型MerR家族转录因子的基本特征（DNA结合结构域、二聚化结构域和效应物结合结构域），但其二聚化和效应物结合结构域的结构折叠模式均与结构已知MerR家族成员差别显著，是一类非常新颖的MerR-type转录调控因子。此外，研究团队基于定点突变和系列生化实验，初步鉴定了CvkR蛋白参与结合DNA的关键氨基酸残基（图3）。图3.MerR-type转录因子CvkR蛋白结构解析综上，该工作解析了AnCAST系统的内源转录调控机制，鉴定了一个新型MerR-type转录调控因子CvkR，并发现其对CAST系统关键组分的表达起到核心调控作用。这项研究为未来新型位点特异性转座型基因编辑工具的开发奠定了重要的理论基础。