CARD11

*仅供医学专业人士阅读参考为了活命或转移，癌细胞已经成了模仿或伪装大师。它不仅能模仿正常细胞表达免疫检查点，抑制各类免疫细胞的攻击；还能伪装成比正常细胞更健康的细胞，加速周围正常细胞的汰掉；甚至还可以伪装成免疫细胞，四处转移，畅通无阻。“师夷长技以制夷”。既然癌细胞都懂这个道理，那么免疫细胞是不是也可以“偷师”癌细胞的技能，然后战胜癌症呢？前不久，由美国西北大学Jaehyuk Choi和加州大学旧金山分校Kole T. Roybal领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一项重磅研究成果[1]，让免疫细胞成功“偷师”并制服癌细胞。他们大规模研究了T细胞淋巴瘤的潜在驱动基因变异，发现其中的一对基因的融合变异，竟然可以将T细胞抗实体肿瘤的能力提升百倍，而且没有任何毒性迹象。简单来说，他们发现了T细胞淋巴瘤的超能力，在将它移植给正常T细胞之后，正常T细胞就拥有了超级抗癌能力。真是天道好轮回啊！论文首页截图T细胞免疫疗法，虽然彻底改变了血液肿瘤治疗范式，但在占成人癌症90%的实体瘤中表现差强人意，直到上个月FDA才批准了第一款治疗实体瘤的T细胞疗法lifileucel[2]。与血液肿瘤相比，实体瘤之所以难以突破，主要是因为受到多种因素的限制，例如T细胞在体内持久性差、实体瘤的肿瘤微环境存在强烈的免疫抑制，以及T细胞耗竭等等问题。简单来说，要想让T细胞搞定实体瘤，就得进一步提升T细胞的实力。Choi和Roybal团队注意到，在预临床研究中提升T细胞抗癌效果的方法（PDCD1、TET2或DNMT3A失活），其实就是T细胞淋巴瘤中发现的突变。那既然如此，是不是可以从T细胞淋巴瘤找到解决上述问题的基因突变呢？为了回答这个问题，Choi和Roybal团队选取了T细胞淋巴瘤的71个潜在驱动基因变异，包括分布在40个不同基因中的61个点突变，以及10个基因融合变异。然后在特殊的报告细胞系中研究不同的基因变异对T细胞功能的影响。研究过程经过层层筛选，最终CARD11和PIK3R3的融合胜出。与其他的变异相比，CARD11-PIK3R3融合能显著增强NF-κB和AP-1信号，以及IL-2的生成，而不增加NFAT或PD1。之前已经有研究表明，NF-κB和AP-1信号的增强而不是NFAT信号的增强有助于对抗T细胞功能障碍；能产生高水平IL-2的CD8阳性T细胞亚群能更好地维持记忆表型和效应功能。显然，在CD4阳性皮肤T细胞淋巴瘤患者身上发现的CARD11-PIK3R3融合值得进行进一步研究。CARD11-PIK3R3融合表现最佳随后，Choi和Roybal团队在两种不同的CAR T细胞中检验了CARD11-PIK3R3融合对CAR T细胞抗癌活性的影响。他们发现，补充IL-2与否会影响普通CAR T细胞的抗癌效果，而不影响CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞抗癌效果（无论是否使用IL-2，都会清除几乎所有癌细胞）。要知道，上个月获批的全球首个实体瘤T细胞疗法就需要同时使用IL-2[2]。无论是否使用IL-2，CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞都会清除几乎所有癌细胞在7×106个CAR T细胞的较高剂量下，Choi和Roybal团队发现，对照组的普通CAR T细胞只能控制住43%的肿瘤，而CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞的肿瘤控制率为100%。值得注意的是，不含CD19-CAR的CARD11-PIK3R3融合T细胞没有抗肿瘤作用，这表明CARD11-PIK3R3融合增强的抗肿瘤活性需要抗原刺激。这也意味着，CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞没有自主增殖的风险。此外，即使在高剂量处理下，CARD11-PIK3R3融合T细胞也表现出了良好的安全性。即使在回输后的第418天，也没有致淋巴瘤的迹象。CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞展现出强大的抗肿瘤活性虽然以上的研究都是在血液肿瘤小鼠模型中开展的，但是后续在间皮瘤、黑色素瘤和胃癌小鼠模型中，均发现CARD11-PIK3R3融合可以增强T细胞（CAR T细胞或TCR T细胞）的抗肿瘤效果。在黑色素瘤的研究中，Choi和Roybal团队吃惊地发现，即使CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞的数量仅有普通CAR T细胞的百分之一，它也能控制住肿瘤，而普通CAR T却做不到。这意味着，CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞的抗肿瘤活性提升了100倍以上。CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞的抗肿瘤活性提升了100倍以上尤其值得一提的是，Choi和Roybal团队还发现，CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞治疗甚至不需要清髓就能发挥良好的抗实体瘤效果。要知道，清髓已被证明能显著改善CAR T细胞的移植和疗效，以及具有诱变性、并增加继发性恶性肿瘤的风险；而CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞却不需要这一步。这一方面说明，它的疗效确实更强了，另一方面可以避免不良事件的发生。总的来说，Choi和Roybal团队这招“师夷长技以制夷”，让T细胞成功获得了百倍功力，让其具备了强大的抗实体瘤能力，还进一步降低了CAR T细胞治疗的风险。据了解，Choi和Roybal团队已经组建了一家新公司Moonlight Bio，正在将这项新发现转化为抗癌新疗法。参考文献：[1].Garcia J, Daniels J, Lee Y, et al. Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature. 2024;626(7999):626-634. doi:10.1038/s41586-024-07018-7[2].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-lifileucel-unresectable-or-metastatic-melanoma本文作者丨BioTalker

CAR-T细胞疗法已被批准用于治疗多种类型的血癌，但攻克实体瘤仍面临诸多挑战。2月7日，最新发表在Nature杂志上的一项研究显示，携带一种最初在癌变T细胞中发现的突变的新型CAR-T细胞能够征服对目前的CAR-T疗法没有响应的肿瘤。来源：Nature在过去的几十年里，科学家们通过利用免疫细胞(如T细胞)的抗癌能力，开发出了定制的细胞疗法。其中，最领先的CAR-T细胞疗法依赖于从癌症患者身上收集的T细胞。这些细胞经过编辑后表达CAR蛋白，使T细胞能够寻找并摧毁癌细胞。目前，全球已有10款CAR-T疗法获批用于治疗多种血癌。同时，科学家们仍在努力研究，CAR-T细胞是否也能够击败实体瘤，如乳腺癌、肺癌等。在人类T细胞癌症中，T细胞会通过突变提高其适应性。研究者们推断，这些突变有可能被用于改善治疗各类癌症的T细胞疗法。在这项新研究中，科学家们系统地筛选了来自T细胞肿瘤的71个突变对T细胞信号传导、细胞因子产生和肿瘤体内持久性的影响（将71个突变整合到CAR-T细胞中）。当他们开始观察，这些突变会如何影响T细胞的功能时，其中一种突变非常“突出”。携带一种名为CARD11-PIK3R3的异常蛋白的CAR-T细胞可以很好地渗透到肿瘤中，并具有持久的抗癌活性。研究小组用由CARD11-PIK3R3增强的T细胞疗法治疗携带血癌和实体癌（肺癌、胃癌等）的小鼠，并观察到小鼠肿瘤消失了。“研究人员通常使用大约100万个细胞来治疗这些小鼠，但在我们的研究中，2万个癌症突变增强型T细胞就足以消灭肿瘤。”西北大学共同领导该研究的皮肤病学、生物化学和分子遗传学副教授Jaehyuk Choi博士说道。尽管这种增强型T细胞有转变为癌症的风险，但动物研究没有引发任何安全担忧。表达CARD11–PIK3R3的T细胞在过继转移到体内后随访至418天，未发现恶性转化的证据。CARD11-PIK3R3突变似乎只有在癌细胞附近时才会增强T细胞。MD Anderson癌症中心未参与该研究的科学家Madeleine Duvic称，这项研究将为开发更好的CAR-T疗法打开大门。这种增强型CAR-T有望用于多种癌症的治疗。据悉，Jaehyuk Choi博士已经与加州大学旧金山分校共同领导该研究的免疫学家Kole Roybal联合创办了一家名为Moonlight Bio的公司，他们希望，2-3年内这种增强型T细胞疗法能够在临床试验中进行测试。参考资料：[1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41586-024-00305-3[2]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07018-7[3]https://medicalxpress.com/news/2024-02-technique-human-cells-potent-cancer.html#google_vignette推荐阅读标新生物杨小宝：突破制药边界，蛋白降解剂前景无限本导基因蔡宇伽：基因编辑疗法的“终极目标”——体内编辑圣诺医药陆阳：RNAi疗法逆势而上，实体瘤是下一个高地滨会生物刘滨磊：癌症免疫疗法下一张王牌——溶瘤病毒沙砾生物刘雅容：TIL细胞疗法突破不断，2024将是「关键年」霍德生物范靖：iPSC细胞疗法强势崛起，多种疾病治疗有望「开花结果」智核生物须涛：核药赛道火爆，2.0时代机会无限医药魔方Pro新靶点 新技术 新疗法商务合作：13502093012媒体合作：15895423126版权所有 © 2024 PHARMCUBE。保留所有权利。欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

▎药明康德内容团队编辑  T细胞是免疫系统用于清除病原体、突变细胞的重要工具，但即使身经百战的T细胞也经常会在肿瘤面前败下阵来，原因在于肿瘤在演化过程中学会了如何操控T细胞，比如利用PD-1/PD-L1来踩下T细胞的“刹车”，又或者隐藏抗原让T细胞难以监测到肿瘤。科学家也尝试从这两个方面恢复、增强了T细胞的能力，以此诞生的PD-1/PD-L1免疫疗法以及CAR-T细胞（抗原嵌合受体T细胞）疗法已经让更多肿瘤患者受益，不过这些疗法在应用中仍然有一些局限性，许多肿瘤对它们不敏感。来自加州大学旧金山分校的Kole Roybal教授指出，由于肿瘤会给自己创造特殊的生存微环境，这种微环境条件很容易让肿瘤劫持T细胞，从而使参与攻击的T细胞失活。因此在Roybal教授看来，免疫疗法要更有效，T细胞还需要变得更强才行。图片来源：123RF据Roybal教授与同事发表在《自然》上的新研究，他们找到了全新的T细胞增强大法，所谓“知己知彼，百战不殆”，研究者这次直接从肿瘤中取经，将肿瘤顽强生长的秘诀应用到了工程T细胞上，以此让T细胞获得了超越原来的“超能力”。研究中，作者首先选取了T细胞淋巴瘤作为筛选对象，主要找到那些可以增强肿瘤生存能力的基因突变。他们首先识别出了71种可以增强肿瘤生长的突变，其中包括涉及到40种基因的点突变。不过这还不够，研究需要进一步找到最合适推动细胞生长的基因异常模式，在筛选中有一类CARD11-PIK3R3的基因融合展现出了他们最想看到的结果，这类基因异常在T细胞中产生时，会增强调控炎症的NF-κB信号通路，同时提升干扰素2（IL-2）的产生，但是不会造成T细胞功能障碍。也就是说，单独增强这类基因融合可以让T细胞更强、同时不产生副作用。随后，作者尝试在CAR-T细胞中提升了CARD11-PIK3R3的表达，结果可以看到与对照组相比，增强的CAR-T细胞的扩增能力更强，并且会提升细胞杀伤毒性，测试中也表现出更优秀的抗肿瘤生长能力。在肿瘤小鼠模型中，增强CAR-T细胞可以在33天时仍使肿瘤小鼠的生存率达到100%，而普通CAR-T细胞没有办法控制肿瘤生长，小鼠平均生存期只有24天。▲表达CARD11-PIK3R3可以使CAR-T细胞效力更强（图片来源：参考资料[2]）在另一类细胞疗法——TCR-T细胞中，CARD11-PIK3R3的表达同样极大提升了T细胞治疗效率。与对照组相比，同时处理一周后，肿瘤浸润淋巴细胞中表达CARD11-PIK3R3的T细胞数量提升了145倍。而在肿瘤模型小鼠中，增强的T细胞治疗效力更高，它们能以极低的剂量（约为对照的1/100）实现控制肿瘤的效果。研究团队发现，与现有的CAR-T疗法只对血液肿瘤有效不同，新策略设计出的T细胞可以有效攻破皮肤、肺部和胃部的肿瘤，他们已经计划在人类中测试这一方法的效果。在未来，使癌细胞强大的基因变化或许能变成我们攻克癌细胞的法宝，就像它们曾经操控免疫细胞一样。参考资料：[1] Using cancer’s strength to fight against it. Retrieved February 6, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1033506[2] Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature (2024). DOI：10.1038/s41586-024-07018-7本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~