更新于：2024-05-01

DST

dystonin

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

230 kDa bullous pemphigoid antigen、230/240 kDa bullous pemphigoid antigen、BP230

+ [18]

简介

Plays a structural role in the assembly of hemidesmosomes of epithelial cells; anchors keratin-containing intermediate filaments to the inner plaque of hemidesmosomes. Required for the regulation of keratinocyte polarity and motility; mediates integrin ITGB4 regulation of RAC1 activity. Regulates the organization and stability of the microtubule network of sensory neurons to allow axonal transport. Required for bundling actin filaments around the nucleus. Cytoskeletal linker protein. Acts as an integrator of intermediate filaments, actin and microtubule cytoskeleton networks. Required for anchoring either intermediate filaments to the actin cytoskeleton in neural and muscle cells or keratin-containing intermediate filaments to hemidesmosomes in epithelial cells. The proteins may self-aggregate to form filaments or a two-dimensional mesh. Regulates the organization and stability of the microtubule network of sensory neurons to allow axonal transport. Mediates docking of the dynein/dynactin motor complex to vesicle cargos for retrograde axonal transport through its interaction with TMEM108 and DCTN1 (By similarity).

关联

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2024-02-12·Cellular and molecular neurobiology

Disease-Associated Neurotoxic Astrocyte Markers in Alzheimer Disease Based on Integrative Single-Nucleus RNA Sequencing.

Article

作者: Wuhan Yu ; Yin Li ; Fuxin Zhong ; Zhangjing Deng ; Jiani Wu ; Weihua Yu ; Yang Lü

Alzheimer disease (AD) is an irreversible neurodegenerative disease, and astrocytes play a key role in its onset and progression. The aim of this study is to analyze the characteristics of neurotoxic astrocytes and identify novel molecular targets for slowing down the progression of AD. Single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq) data were analyzed from various AD cohorts comprising about 210,654 cells from 53 brain tissue. By integrating snRNA-seq data with bulk RNA-seq data, crucial astrocyte types and genes associated with the prognosis of patients with AD were identified. The expression of neurotoxic astrocyte markers was validated using 5 × FAD and wild-type (WT) mouse models, combined with experiments such as western blot, quantitative real-time PCR (qRT-PCR), and immunofluorescence. A group of neurotoxic astrocytes closely related to AD pathology was identified, which were involved in inflammatory responses and pathways related to neuron survival. Combining snRNA and bulk tissue data, ZEP36L, AEBP1, WWTR1, PHYHD1, DST and RASL12 were identified as toxic astrocyte markers closely related to disease severity, significantly elevated in brain tissues of 5 × FAD mice and primary astrocytes treated with Aβ. Among them, WWTR1 was significantly increased in astrocytes of 5 × FAD mice, driving astrocyte inflammatory responses, and has been identified as an important marker of neurotoxic astrocytes. snRNA-seq analysis reveals the biological functions of neurotoxic astrocytes. Six genes related to AD pathology were identified and validated, among which WWTR1 may be a novel marker of neurotoxic astrocytes.

2024-02-01·Experimental dermatology

Patients suffering from dystrophic epidermolysis bullosa are prone to developing autoantibodies against skin proteins: A longitudinal confirmational study.

Article

作者: J Bremer ; H H Pas ; G F H Diercks ; H J Meijer ; S M van der Molen ; A M Nijenhuis ; L L van Nijen-Vos ; P Morandé ; M J Yubero ; F Palisson ; I Fuentes ; A M G Pasmooij

Epidermolysis bullosa (EB) is a heritable skin blistering disease caused by variants in genes coding for proteins that secure cell-cell adhesion and attachment of the epidermis to the dermis. Interestingly, several proteins involved in inherited EB are also associated with autoimmune blistering diseases (AIBD). In this study, we present a long-term follow-up of 15 patients suffering from recessive dystrophic or junctional EB. From these patients, 62 sera were analysed for the presence of autoantibodies associated with AIBD. We show that patients suffering from recessive dystrophic EB (RDEB) are more susceptible to developing autoantibodies against skin proteins than patients suffering from junctional EB (70% vs. 20%, respectively). Interestingly, no correlation with age was observed. Most patients showed reactivity to Type XVII collagen/linear IgA bullous dermatosis autoantigen (n = 5; 33%), followed by BP230 (n = 4; 27%), Type VII collagen (n = 4; 27%) and laminin-332 (n = 1; 7%). The pathogenicity of these autoantibodies remains a subject for future experiments.

2024-02-01·Journal of the College of Physicians and Surgeons--Pakistan : JCPSP

Expression of Serum Anti-BP180/230 Antibodies in Bullous Pemphigoid Patients Combined with Nervous System Diseases and Relevant Factor Analysis.

Article

作者: Guili Liu ; Bingnan Li ; Zishen Zhao ; Lanying Qin ; Yuanying Zhao ; Shuo Fang

OBJECTIVE:

To explore the anti-BP230/180 and anti-BP180 antibodies in patients with bullous pemphigoid (BP) combined with neurological diseases, and to analyse the relevant factors.

STUDY DESIGN:

Analytical study. Place and Duration of the Study: Neurology Department, Cangzhou People's Hospital, Cangzhou, from April 2019 to June 2022.

METHODOLOGY:

Eighty BP patients were chosen based on associated neurological diseases, they were split into single (n=42) and combined groups (n=38). Expression of anti-BP180/230 antibodies was compared between the two groups. Associations with neurological diseases were analysed and the factors affecting the expression of anti-BP180/230 antibodies were explored.

RESULTS:

Out of 80 patients, 61 were positive for anti-BP180 antibodies and 58 were positive for anti-BP230 antibodies. The proportion of patients with positive anti-BP230/180 antibodies in the single group was considerably lower than in the combined group (p<0.05). Presence of both nervous system diseases and BP was found to be associated with the presence of anti-BP230/180 antibodies (p<0.001). Univariate analysis showed statistically significant association with age (<70 years, total IgE (>100 IU/ml), and EOS count >0.5 x 109/L (p<0.05). Logistic analysis demonstrated that age, total IgE and EOS count were independent risk factors affecting the expression of anti-BP180 and anti-BP23 antibodies (p<0.05).

CONCLUSION:

Serum anti-BP230/180 antibodies expression is abnormally high in BP patients having nervous system diseases. Combined nervous system diseases, age, total IgE and EOS count are independent risk factors affecting expression of anti-BP180/230 antibodies.

KEY WORDS:

Anti-BP180 antibody, Anti-BP230 antibody, Bullous pemphigoid, Nervous system diseases.

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2023-12-08

·今日头条

最新！香港中文大学发文：新型化学酶反应可增强靶向癌症免疫治疗，更精确杀死肿瘤

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：靶向免疫疗法利用抗体的特殊结合能力，刺激宿主应答，从而实现对肿瘤的长期破坏。近日，香港中文大学研究人员在权威期刊《Advanced Science》上发表了题为“Site-Selective Tyrosine Reaction for Antibody-Cell Conjugation and Targeted Immunotherapy”的研究论文，本研究中，研究人员开发了一种化学酶[3+2]光加成反应，选择性地功能化Fc结构域的独特酪氨酸，并展示了该反应在ADC构建和靶向癌症免疫治疗的抗体-细胞偶联中的应用。研究结果证明了位点选择性抗体反应在增强靶向癌症免疫治疗方面的潜力。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202305012 研究背景 01 靶向免疫疗法依靠对癌细胞的特异性识别来精确杀死肿瘤。例如，抗体将免疫效应细胞带到恶性癌细胞并根除后者，这种作用称为抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。在ADCC中，抗体作为一种接合物介导细胞与细胞之间的接触:免疫球蛋白G (IgG)抗体的Fab结构域与癌细胞表面表达的抗原结合，Fc结构域与免疫效应细胞表面的Fc受体结合。已经开发了多种方法来利用癌症治疗的参与机制。临床医生直接将单克隆抗体(mAbs)作为接合物注射到患者体内，招募免疫效应细胞攻击癌细胞。另外，还设计了合成接合物，即抗体衍生的设计分子。这些新一代接合物的合成通常利用抗体反应或蛋白质工程技术修饰抗体或抗体样分子，如单链抗体、纳米体、Fab等。第三种方法是将接合物直接嵌入、展示或接合于免疫效应细胞表面，用于治疗。CAR-T疗法在血癌治疗中取得了广泛的成功，尽管实体瘤仍然难以治疗。化学家们没有通过质粒转染来改造免疫细胞，而是走了另一条道路:在免疫效应细胞表面化学偶联抗体是在效应细胞上安装接合抗体的一种方便的方法。使用抗体偶联的效应细胞已经成功地观察到针对靶癌细胞的抗体导向细胞毒性。研究过程 02 研究人员采用位点选择性修饰的纳米抗体或抗体与免疫效应细胞共价偶联。带有Y标签的纳米抗体nbHER2首先经过酪氨酸选择性反应得到nbHER2- n3，然后通过与双功能DBCO-BPA分子反应，在纳米抗体的C端共轭光交联剂BPA，将其转化为nbHER2-BPA (BPA代表二苯甲酮-3-羧酸)。然后用Alexa Fluor 488-NHS酯对nbHER2-BPA进行荧光标记，得到nbHER2-BPA/AF488。用20µM nbHER2-BPA/AF488孵育具有巨噬细胞特征的人白血病单核细胞系THP1细胞，用20 mW cm−2的365 nm紫外线照射20 min。经过洗涤去除未反应试剂后，用流式细胞术分析THP1细胞。与未经nbHER2-BPA/AF488处理的细胞相比，光交联nbHER2-BPA/AF488可荧光标记THP1细胞。接下来，研究人员将nbher2 - bpa标记的THP1细胞(用绿色染料DIO标记)与her2阳性的SKOV3细胞(用红色染料Mito Tracker red标记)混合孵育8小时。之后，研究人员采用同样的方法将nbHER2-BPA与NK-92细胞共价偶联，NK-92细胞是一种白细胞介素-2 (IL-2)依赖性自然杀伤细胞系，具有细胞毒性，但无靶向能力。基于乳酸脱氢酶(LDH)的释放，在效应细胞/靶细胞(E/T)比例为2:1时，nbHER2- bpa偶联的NK-92细胞(nbHER2-NK-92)比未偶联的NK-92细胞具有更高的细胞毒性。这种增强的ADCC效应是her2依赖的，因为her2阴性的MDA-MB-231细胞不能被nbHER2-NK-92细胞杀死。此外，研究人员将同样的反应应用于her2特异性单抗曲妥珠单抗。流式细胞术结果显示，位点选择性修饰的Tras-BPA/AF488可与THP1细胞结合。Tras- bpa偶联的NK-92细胞(Tras-NK-92)对SK-OV-3细胞的杀伤活性也显著高于未偶联Tras的NK-92细胞。研究人员还通过将曲妥珠单抗抗体与NHS-N3双功能分子反应，然后与DBCO-BPA分子反应，合成了随机偶联的Tras-BPA(随机)。与Tras-BPA(随机)偶联的NK-92细胞相比，位点选择性修饰的Tras-BPA偶联的NK-92细胞具有相当的细胞毒性。抗体-细胞偶联增强ADCC 研究结论 03 综上所述，实验表明，通过位点选择性酪氨酸反应，纳米抗体或抗体共价结合到免疫效应细胞，促进了免疫效应细胞与靶癌细胞的接触，并增强了对癌细胞的杀伤。参考资料： https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202305012 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布）点击对应文字查看详情

免疫疗法细胞疗法抗体药物偶联物

2023-09-08

·生物谷

Nature Communications | 沈伟组/沈奇伟/喻田合作完成体温调节神经环路的关键拼图

近日，上海科技大学生命科学与技术学院沈伟教授课题组与复旦大学附属华山医院沈奇伟医生、遵义医科大学喻田教授等合作者，在国际学术期刊《自然通讯》（Nature Communications）上在线发表了题为“A parabrachial-hypothalamic parallel circuit governs cold defense in mice”的研究论文，论述脑干臂旁核（Lateral parabrachial nucleus, LPB）至下丘脑（Hypothalamus）并联神经环路在冷抵抗过程中的作用。该研究发现了小鼠中的一条新颖的LPB→DMH(背内侧核)通路，与传统LPB→POA（视前区）通路并行工作，用于在寒冷刺激中快速增加产热。这种并联神经通路的进化不仅使动物对低体温具有极高的韧性，而且在同时激活这两条通路时，还提供了一个可扩展、鲁棒高效的产热网络系统。此外，该研究还进一步鉴定了臂旁核的生长抑素（somatostatin, SST）阳性神经元，这些SST神经元在冷刺激下特异地调控棕色脂肪的产热。适宜的体温是保证正常生理活动的基础，大部分恒温动物将体温波动控制在小范围内。正常成人体温约为37摄氏度，体温的变化会影响全身机能。目前机体抵御热刺激的神经环路调节机制方面的报道较多，但抵御寒冷刺激的神经调节环路的机制研究仍存在很多空白之处，影响了整个体温调节网络的构建。本研究证明了LPB→DMH通路与传统的LPB→POA通路一样，对冷防御至关重要。这两条通路为冷防御提供了相等且累积的贡献，并且形成了一个并行环路来维持体温。研究人员还发现LPB→DMH通路对降温过程和绝对寒冷温度均有反应。响应绝对低温的神经元在温度越低时反应越大，响应降温过程响应的神经元则对温度的绝对值和降温幅度不敏感，对降温速率也只有较弱的敏感性。研究还发现激活该通路可作用于下游DMH的两类神经元来显著升高体温，并同时诱导外周热效应器官的一系列的强烈冷防御行为，包括：棕色脂肪产热增加、骨骼肌颤栗（Shivering）增加、心率增加以及物理活动（Locomotion）增加。为进一步确定外周热效应器官的特异调控机制，研究人员通过自主开发的神经元分型技术（Cell type-specific RetroTRAP seq）对LPB→DMH通路进行了测序筛选，并成功鉴定出一类表达生长抑素（SST）的神经元。这些LPB的SST神经元在光遗传激活时能够特异地兴奋DMH中的瘦素受体（Leptin Receptor, LepR）阳性神经元，从而增加棕色脂肪组织的产热（图1）。图1. 机体冷防御体温调节的LPB→POA/DMH并行神经通路机制。尽管大多数动物通常都厌恶并努力避免寒冷环境，但适度的冷刺激却能显著改善机体代谢、增强免疫力、延长寿命，甚至促进物种的演化。基于以上思考，研究团队设想是否可以通过长期激活LPB→DMH通路来模拟冷适应对代谢的改善效果。后续实验结果也证明这一想法是切实可行的：仅仅通过3小时的光遗传激活LPB→DMH通路就能显著增加棕色脂肪的产热效果；进一步通过连续两周每天4次，间隔两小时、每次持续半小时的激活LPB→DMH通路，可以显著增加机体代谢产热能力，同时使体重减少5%。这个实验证明了通过调节特异控制脂肪产热的冷调节环路来增强代谢和实现减重的可行性。这一发现在临床转化中可能为肥胖症等能量代谢紊乱疾病提供安全可靠的新干预方案。原文链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-40504-6会议推荐会议详情会议名称：2023（第14届）细胞与基因治疗研讨会暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛主办单位：生物谷、梅斯医学、同济大学附属同济医院、南京可缘大会时间：9月22-23日大会地点：上海大会规模：1500人2010年至今，生物谷联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗研讨会，与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀，在提供行业信息交流平台的同时，也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。基于此，本届会议将继续以转化医学为切入点，以基础研究与临床应用相结合，针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性，免疫细胞新型疗法、实体瘤治疗、干细胞与癌症、抗体药物、核酸药物、基因编辑、肿瘤免疫治疗等热门议题进行讨论，诚邀国内外产学研医专家共聚，共绘产业发展新蓝图！长按识别二维码立即报名参会

2023-02-23

·生物谷

比免疫疗法更有效！Nature子刊：新型光激活抗癌疗法，有望成为实体瘤治疗利器！

免疫疗法占据了抗癌领域举足轻重的地位，一些抗体和抗体片段已被开发用于治疗癌症，解决了在治疗中选择性细胞靶向的问题，但仍存在一些不足限制了其临床应用，比如：全长抗体由于体积大无法扩散到实体肿瘤的深处；作为替代的小抗体片段在体内停留时间较短，与靶标分离率高；抗体与健康细胞上的受体抗原结合还会产生不可忽视的副作用……如何实现癌症的精准治疗？近日，英国东英吉利大学的Amit Sachdeva教授团队在Nature Chemical Biology上发表最新研究成果，作者通过位点特异性编码设计光活性和光反应性的抗体片段，利用光控制实现与EGFR靶标的共价结合，有望优于目前最先进的癌症免疫疗法。图片来源：doi: 10.1038/s41589-022-01251-9.这篇研究中用到了两个功能元件，“光笼”功能基团，它可以在无光的情况下抑制抗体-抗原结合，并在光照射下恢复结合。“光反应性氨基酸”可以在光照下促进与靶标形成共价键但不抑制结合。也就是说，通过在抗体的特定位置安装“光笼”功能基团和光反应性氨基酸，即可实现在肿瘤部位的光响应，从而减少基于抗体疗法的副作用，进一步实现抗体的高度靶向。研究人员表示，共价键的作用就像将两块塑料熔合在一起。这样一来，药物分子可以永久固定在肿瘤上。这样巧妙的设计如何实现呢？图1. 光活性和光反应性抗体与EGFR结合示意图。图片来源：doi: 10.1038/s41589-022-01251-9.1 构建高亲和光反应性7D12突变体在多种实体肿瘤组织中存在表皮生长因子受体(EGFR)的高表达，7D12是一种抗体片段，能够特异性的与EGFR蛋白结合，是治疗EGFR阳性癌症的候选药物。p-苯甲酰基-l-苯丙氨酸(Bpa)是一种光反应性氨基酸，可以在365 nm紫外光下发生光交联，也就是说Bpa能够与受体形成共价键，将其引入到抗体中可以解决抗体片段停留时间短的问题。首先，研究人员需要在7D12中找到一个可以容纳Bpa的位点，使其不会干扰与EGFR的结合。通过将Bpa引入到7D12的酪氨酸32，109和113这三个位点中，分别观察7D12突变体与癌细胞表面EGFR的结合情况，发现当引入Bpa到7D12中的109位时效果最好，基本不会干扰7D12突变抗体(7D12-109Bpa)与EGFR的结合。图2. Bpa在单链抗体片段7D12中的位点特异性结合。图片来源：doi: 10.1038/s41589-022-01251-9.那么，7D12-109Bpa是否能如预想般地在365 nm紫外光下与EGFR形成共价键也需要确认。将7D12-109Bpa与EGFR的胞外结构域(sEGFR)孵育，然后用365 nm光照射和凝胶电泳分析，验证了7D12与EGFR之间光依赖的共价键的形成需要109位Bpa的存在，因为在无Bpa的野生型7D12与EGFR之间没有观察到共价键的形成。图3. 高亲和光反应性7D12突变体的开发验证。图片来源：doi: 10.1038/s41589-022-01251-9.2 构建光活性和光反应性7D12突变体先前有研究表明，当“光笼”酪氨酸(pcY) 存在于7D12中的32位时，7D12与EGFR将无法结合，而经365 nm光照可以恢复。在此基础上，研究人员希望构建同时含有32位pcY和109位Bpa的7D12突变体，这样即可赋予7D12光活性和光反应性。然而，将两个氨基酸同时插入到7D12抗体片段的特异性位点中并不是一件容易的事，研究人员经过多番尝试，最终开发出一种高选择性的MbPyl(Bpa)RS/tRNA，它能够准确地将pcY和Bpa插入到7D12抗体的32和109位。具体来说，研究人员构建了pSANG-oR-o7D12-Dual-Pyl(Bpa)和pULTRA-pcY两种质粒，使其共转化至BL21细胞中，实现pcY在7D12的32位和Bpa在109位的双特异性结合，形成7D12-32pcY-109Bpa突变体。这种突变体与EGFR的结合是否会随着365 nm光照而改变呢？研究发现，正常情况下突变体中32位的pcY抑制了7D12-EGFR的结合，但在365 nm光照十分钟后，结合恢复，而且照射后7D12-32pcY-109Bpa与EGFR的结合亲和力约为103 nM，因此可以说明7D12-32pcY-109Bpa是一种有效的光活性-光反应性抗体片段。图4. pcY和Bpa在7D12中位点特异性双掺入示意图。图片来源：doi: 10.1038/s41589-022-01251-9.简而言之，作者开发了一种光活性-光反应性7D12-32pcY-109Bpa突变抗体片段，这种抗体片段和EGFR的共价结合受到光调控，可以解决普通抗体的毒性和停留时间短的问题。这样来看，通过照射激活抗体就能攻击肿瘤细胞。对于皮肤癌，要么直接照射到皮肤上，要么使用可植入体内肿瘤部位的像小LED灯那样的发光物质，从而对特定的癌细胞进行治疗，这将使癌症治疗更加有效和有针对性，因为只有肿瘤附近的分子会被激活，而不会影响其他细胞。还会减少副作用，延长抗体在体内的停留时间，甚至优于目前最先进的癌症免疫疗法。研究者们希望在5—10年内看到下一代光激活免疫疗法被用于治疗癌症。参考文献：Bridge T, Wegmann U, Crack JC, Orman K, Shaikh SA, Farndon W, Martins C, Saalbach G, Sachdeva A. Site-specific encoding of photoactivity and photoreactivity into antibody fragments. Nat Chem Biol. 2023 Feb 16. doi: 10.1038/s41589-022-01251-9.撰文 | 白露编辑 | cici会议推荐RECOMMENDATIONS点击了解详情点击了解详情精彩推荐：1、大学生捐精合格率不足20%？真相来了！大型荟萃研究证实，近50年全球男性精子数量下降超60%，且下降速度不断加快！2、200万中国人群新发现：保持健康生活方式有助延长寿命，全因死亡率下降52%3、类器官立大功！我国科学家发表全球最大样本量研究，证实肺癌类器官药敏测试预测临床疗效总体准确率高达83.3%！4、别把电子烟不当烟！首次发现：使用电子烟时间越长，口腔细胞发生DNA损伤越多，甜味烟损害更高！5、癌细胞真的能被饿死吗？《Nature》: 重磅！普林斯顿研究人员发现肿瘤代谢比预想的慢！

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