更新于：2024-05-01

POLE3

DNA polymerase epsilon 3, accessory subunit

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

Arsenic-transactivated protein、AsTP、CHARAC17

+ [12]

简介

Accessory component of the DNA polymerase epsilon complex (PubMed:10801849). Participates in DNA repair and in chromosomal DNA replication (By similarity). Forms a complex with CHRAC1 and binds naked DNA, which is then incorporated into chromatin, aided by the nucleosome-remodeling activity of ISWI/SNF2H and ACF1 (PubMed:10801849). Does not enhance nucleosome sliding activity of the ACF-5 ISWI chromatin remodeling complex (PubMed:14759371).

关联

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项与 POLE3 相关的文献（医药）

2023-11-08·Nature

Asymmetric distribution of parental H3K9me3 in S phase silences L1 elements.

Article

作者: Zhiming Li ; Shoufu Duan ; Xu Hua ; Xiaowei Xu ; Yinglu Li ; Demis Menolfi ; Hui Zhou ; Chao Lu ; Shan Zha ; Stephen P Goff ; Zhiguo Zhang

In eukaryotes, repetitive DNA sequences are transcriptionally silenced through histone H3 lysine 9 trimethylation (H3K9me3). Loss of silencing of the repeat elements leads to genome instability and human diseases, including cancer and ageing^1-3. Although the role of H3K9me3 in the establishment and maintenance of heterochromatin silencing has been extensively studied^4-6, the pattern and mechanism that underlie the partitioning of parental H3K9me3 at replicating DNA strands are unknown. Here we report that H3K9me3 is preferentially transferred onto the leading strands of replication forks, which occurs predominantly at long interspersed nuclear element (LINE) retrotransposons (also known as LINE-1s or L1s) that are theoretically transcribed in the head-on direction with replication fork movement. Mechanistically, the human silencing hub (HUSH) complex interacts with the leading-strand DNA polymerase Pol ε and contributes to the asymmetric segregation of H3K9me3. Cells deficient in Pol ε subunits (POLE3 and POLE4) or the HUSH complex (MPP8 and TASOR) show compromised H3K9me3 asymmetry and increased LINE expression. Similar results were obtained in cells expressing a MPP8 mutant defective in H3K9me3 binding and in TASOR mutants with reduced interactions with Pol ε. These results reveal an unexpected mechanism whereby the HUSH complex functions with Pol ε to promote asymmetric H3K9me3 distribution at head-on LINEs to suppress their expression in S phase.

2023-11-03·Science advances

POLE3 is a repressor of unintegrated HIV-1 DNA required for efficient virus integration and escape from innate immune sensing.

Article

作者: Suzie Thenin-Houssier ; Shinichi Machida ; Cyprien Jahan ; Lucie Bonnet-Madin ; Scarlette Abbou ; Heng-Chang Chen ; Robel Tesfaye ; Olivier Cuvier ; Monsef Benkirane

Unintegrated retroviral DNA is transcriptionally silenced by host chromatin silencing factors. Here, we used the proteomics of isolated chromatin segments method to reveal viral and host factors associated with unintegrated HIV-1DNA involved in its silencing. By gene silencing using siRNAs, 46 factors were identified as potential repressors of unintegrated HIV-1DNA. Knockdown and knockout experiments revealed POLE3 as a transcriptional repressor of unintegrated HIV-1DNA. POLE3 maintains unintegrated HIV-1DNA in a repressive chromatin state, preventing RNAPII recruitment to the viral promoter. POLE3 and the recently identified host factors mediating unintegrated HIV-1 DNA silencing, CAF1 and SMC5/SMC6/SLF2, show specificity toward different forms of unintegrated HIV-1DNA. Loss of POLE3 impaired HIV-1 replication, suggesting that repression of unintegrated HIV-1DNA is important for optimal viral replication. POLE3 depletion reduces the integration efficiency of HIV-1. POLE3, by maintaining a repressive chromatin structure of unintegrated HIV-1DNA, ensures HIV-1 escape from innate immune sensing in primary CD4⁺ T cells.

2023-02-01·Life science alliance

MMS22L-TONSL functions in sister chromatid cohesion in a pathway parallel to DSCC1-RFC.

Article

作者: Janne Jm van Schie ; Klaas de Lint ; Govind M Pai ; Martin A Rooimans ; Rob Mf Wolthuis ; Job de Lange

The leading strand-oriented alternative PCNA clamp loader DSCC1-RFC functions in DNA replication, repair, and sister chromatid cohesion (SCC), but how it facilitates these processes is incompletely understood. Here, we confirm that loss of human DSCC1 results in reduced fork speed, increased DNA damage, and defective SCC. Genome-wide CRISPR screens in DSCC1-KO cells reveal multiple synthetically lethal interactions, enriched for DNA replication and cell cycle regulation. We show that DSCC1-KO cells require POLE3 for survival. Co-depletion of DSCC1 and POLE3, which both interact with the catalytic polymerase ε subunit, additively impair DNA replication, suggesting that these factors contribute to leading-strand DNA replication in parallel ways. An additional hit is MMS22L, which in humans forms a heterodimer with TONSL. Synthetic lethality of DSCC1 and MMS22L-TONSL likely results from detrimental SCC loss. We show that MMS22L-TONSL, like DDX11, functions in a SCC establishment pathway parallel to DSCC1-RFC. Because both DSCC1-RFC and MMS22L facilitate ESCO2 recruitment to replication forks, we suggest that distinct ESCO2 recruitment pathways promote SCC establishment following either cohesin conversion or de novo cohesin loading.

项与 POLE3 相关的新闻（医药）

2023-09-05

·生物谷

Nature Genetics｜甘海云课题组发现亲代组蛋白遗传影响小鼠胚胎干细胞分化和早期胚胎发育

9月4日晚，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所甘海云课题组在Nature Genetics发表了题为“亲代组蛋白的对称遗传保护小鼠胚胎干细胞分化中的命运”(Symmetric inheritance of parental histones contributes to safeguarding the fate of mouse embryonic stem cells during differentiation)的文章，该研究发现亲代组蛋白对称分配和遗传保证了小鼠胚胎干细胞的分化和早期小鼠胚胎发育。文章上线截图在多细胞生物的发育过程中，基因组通过DNA的半保留复制方式保证了遗传信息被精确地传递到子细胞中。表观遗传则是在基因组信息不变的情况下基因表达的状态发生了可遗传的变化。表观遗传信息决定了不同细胞的命运，是建立和维持细胞类型特异性的基础。对于真核细胞，基因组复制与表观信息的传递紧密相连。在DNA复制过程中，复制叉前的核小体需要解组装以保证复制体顺利前行。复制叉后两条新合成子链DNA则需要招募新合成组蛋白，并从母链循环回收亲代组蛋白用以重新组装核小体。亲代组蛋白循环和新组蛋白补充的过程被称为DNA复制偶联的核小体组装。近年来，甘海云研究员与合作者通过开发eSPAN (enrichment and sequencing of protein-associated nascent DNA）技术，发现了DNA复制过程中传递亲代组蛋白的分子伴侣，揭示了亲代组蛋白遗传的分子机制。Mcm2（Mcm2-7解旋酶的一个亚基）通过与Ctf4和Pola1的相互作用将亲代组蛋白传递到复制DNA的滞后链（1）。而Pole3和Pole4（前导链DNA聚合酶的两个亚基）则通过相互作用促进亲代组蛋白传递到前导链（2）。在DNA复制过程中Mcm2-Ctf4-Pola1和Pole3/Pole4保证了亲代组蛋白及其翻译后修饰在姐妹染色单体上的对称分配（图1）。然而，DNA复制中亲代组蛋白如何调控表观信息传递及其生物学意义尚不清楚。图1 DNA复制耦联的亲代组蛋白表观信息传递甘海云研究员课题组在前期发现MCM2功能的基础上，通过点突变（Mcm2-2A：Y81A/Y90A）获得缺失MCM2组蛋白结合功能的小鼠胚胎干细胞。研究发现，旧组蛋白（如H3K27me3）分配失衡，组蛋白修饰在全基因组范围的分布出现异常（如H3K27me3， H3K9me3和H3K4me3）（图2），胚胎干细胞向神经细胞分化潜能降低。进一步通过构建Mcm2-2A小鼠发现，纯合子小鼠早期胚胎发育缺陷，胚胎致死。亲代组蛋白对称分配和遗传对胚胎干细胞分化和早期小鼠胚胎发育具有保护作用。图2 MCM2-2A突变改变胚胎干细胞H3K27me3组蛋白修饰景观亲代组蛋白携带的修饰蕴含了大量的表观遗传信息（比如与细胞分化和个体发育密切相关的H3K27me3， H3K9me3和H3K4me3）。DNA复制偶联的核小体组装过程中，新生成的染色质包含大约等量的亲代组蛋白和新组蛋白，子细胞中被稀释了一半的组蛋白修饰通过重建恢复到原有水平，比如H3K27me3通过“读-写”机制实现重建。不同组蛋白修饰重建的速度不同，H3K4me3可实现快速重建，而H3K27me3和H3K9me3重建较慢，在一个细胞周期内无法完全恢复。在DNA复制过程中，亲代组蛋白分配失衡可能会导致不同子细胞中遗传了不同的组蛋白修饰分布景观，及其可能导致的转录水平改变。通过单细胞H3K27me3 CUT&Tag，单细胞RNA-seq和LARRY-Barcode谱系追踪技术发现，在向神经细胞分化的体系中Mcm2-2A胚胎干细胞具有向三胚层均分化的趋势。分析发现，H3K27me3分布的异质性增加，转录组异质性也增加（图3），与发育相关基因的转录水平与该基因位点的H3K27me3反向相关。亲代组蛋白分配失衡提高了子细胞群体的基因表达和表观状态异质性，影响了子细胞的命运决定。图3 Mcm2-2A突变提高细胞群体中H3K27me3组蛋白修饰景观的异质性在小鼠胚胎干细胞bivalent基因的启动子位点，组蛋白变体H3.3参与建立正确的H3K27me3分布模式。通过eSPAN发现在Mcm2-2A胚胎干细胞中H3.3表现出滞后链偏好。同时，H3K27me3分布的变化随着H3.3的改变而改变。亲代组蛋白分配失衡，不仅改变了缓慢重建组蛋白修饰的分布，也改变了组蛋白变体的定位，进而在全基因组范围影响组蛋白及其修饰的景观，从而改变了细胞的命运。该研究结果揭示亲代组蛋白遗传保证了组蛋白修饰景观的遗传，有助于胚胎干细胞分化和小鼠早期胚胎发育。该发现对于理解表观遗传信息在细胞分裂过程中在子代细胞中的分配和继承性具有重要科学意义和潜在贡献。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41588-023-01477-w会议推荐会议详情会议名称：2023（第14届）细胞与基因治疗研讨会暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛主办单位：生物谷、梅斯医学、同济大学附属同济医院、南京可缘大会时间：9月22-23日大会地点：上海大会规模：1500人2010年至今，生物谷联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗研讨会，与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀，在提供行业信息交流平台的同时，也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。基于此，本届会议将继续以转化医学为切入点，以基础研究与临床应用相结合，针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性，免疫细胞新型疗法、实体瘤治疗、干细胞与癌症、抗体药物、核酸药物、基因编辑、肿瘤免疫治疗等热门议题进行讨论，诚邀国内外产学研医专家共聚，共绘产业发展新蓝图！长按识别二维码立即报名参会

2023-06-14

·生物谷

Nature子刊：甘海云团队揭示亲代组蛋白遗传受损促进肿瘤进展

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的致死性疾病，肿瘤的耐药性和缓解后复发是导致肿瘤难治的重要原因。既往研究发现，治疗前肿瘤和治疗后复发的肿瘤在基因组方面并无明显差异。然而，这些复发肿瘤的表型却发生了巨大变化。恶性肿瘤是严重威胁人类健康的致死性疾病，肿瘤的耐药性和缓解后复发是导致肿瘤难治的重要原因。既往研究发现，治疗前肿瘤和治疗后复发的肿瘤在基因组方面并无明显差异。然而，这些复发肿瘤的表型却发生了巨大变化。进一步的研究表明，表观遗传在这些复发肿瘤中发挥了重要作用。DNA甲基化和组蛋白修饰作为表观遗传的两个重要组成因素主要负责调控基因的时空表达，他们的精准的跨细胞遗传保证了细胞的特征。表观遗传的异常与很多疾病，包括肿瘤的发生相关。在染色质复制的过程中，亲代组蛋白被复制体分开，而携带表观信息的组蛋白H3-H4四聚体不会分开，并可以被MCM2-POLA1轴或POLE3/4回收到新合成的DNA链上，这使得染色质状态得以在子细胞中维持。既往研究发现，破坏MCM2与组蛋白结合的结构域或敲除POLE3可以导致小鼠胚胎干细胞和酵母的亲代组蛋白传递失常，但其在肿瘤细胞中是否发挥相似的功能尚不清楚，组蛋白的遗传在肿瘤发生发展中角色也尚不为人所知。 2023年6月10日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所、深圳合成生物学创新研究院甘海云课题组在 Nature Communications 期刊发表了题为：Impaired histone inheritance promotes tumor progression 的研究论文。该研究发现，破坏亲代组蛋白传递可导致肿瘤表观遗传谱改变，促进肿瘤进化，最终促进肿瘤生长和转移。为了深入探讨组蛋白遗传在肿瘤进展中的作用，甘海云团队在人类乳腺癌细胞中通过突变MCM2与组蛋白结合的结构域或敲除POLE3成功构建了组蛋白遗传受损的肿瘤细胞模型，并发现破坏肿瘤细胞的组蛋白遗传后，肿瘤细胞的表观遗传谱发生了剧烈的改变（图1）。图1. 组蛋白遗传受损导致肿瘤细胞的表观遗传谱剧烈改变其中H3K27me3的分布变化最为剧烈，H3K27me3是兼性异染色质的标志，主要负责抑制基因转录。组蛋白遗传失衡后，H3K27me3在基因启动子处出现了严重的丢失，其丢失造成大量基因的去抑制，其中包括上皮细胞增殖、分化以及上皮间质转化（EMT）等大量与肿瘤进展相关的基因，进而导致了这些通路的异常激活（图2）。图2. 破坏组蛋白遗传重构H3K27me3分布，并导致肿瘤进展相关基因的去抑制研究团队将组蛋白遗传受损的乳腺癌细胞原位植入小鼠乳腺，发现其生长显著增快，侵袭性增强，小鼠肺转移明显增多（图3）。进一步的单细胞测序揭示了组蛋白遗传受损的细胞在植入体内后出现了2个新的亚群，这2个亚群是导致肿瘤细胞的快速增殖和侵袭性增强的主要因素。随后的谱系追踪结果显示，组蛋白遗传受损后肿瘤细胞更容易获得适应性优势从而形成优势克隆，这些新出现的具有优势的克隆促进了肿瘤细胞的进化（图4）。图3. 组蛋白遗传受损促进乳腺肿瘤生长和转移图4. 组蛋白遗传受损促进肿瘤进化该研究首次直接证明了破坏组蛋白遗传可导致肿瘤细胞表型发生改变。更重要的是，为肿瘤表观遗传的理解提供了一种新的思路。组蛋白遗传被破坏后，子代细胞不能完全继承亲代细胞的转录记忆模式，从而造成肿瘤细胞基因表达的多样性，从而为肿瘤的进化提供驱动力。该机制的发现也为针对表观遗传的肿瘤治疗提供了新的理论依据。图5. 组蛋白遗传受损通过重构H3K27me3的分布促进肿瘤进化中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所、深圳合成生物学创新研究院甘海云研究员为论文唯一通讯作者。助理研究员田聪聪、周嘉琦、博士生李欣然为论文共同第一作者。该工作获得了国家合成生物学重点研发计划，国家自然科学基金重大项目，中国科学院战略性先导科技专项，国家自然科学基金面上项目、青年项目、广东省自然科学杰出青年基金及深圳合成生物学创新研究院等项目的支持。