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▎Armstrong 2025年1月6日，恒瑞医药港股IPO申请获得受理，招股书正式公开，联席保荐人为摩根士丹利、花旗、华泰国际。 恒瑞医药有110多款上市产品，包括17款创新药（新分子）和4款其他创新药，临床及更晚期阶段研发管线如下，覆盖小分子、单抗、双抗等多种药物形式，聚焦肿瘤、代谢、心血管、免疫、呼吸系统、神经科学等重大疾病领域。 2022年、2023年、2024年前三季度收入分别为212.75亿元、228.20亿元、201.89亿元，净利润分别为38.15亿元、42.78亿元、46.16亿元。 截至2024年9月30日，恒瑞医药账上现金为214.55亿元。 五十多年来，恒瑞医药的主要业务发展里程碑如下，向创新药转型也走过二十多年的历程。 恒瑞医药最新股权架构如下。 恒瑞医药积极布局多种药物形式，储备了完善的工具箱，包括免疫疗法、ADC、癌症辅助治疗药物、PROTAC、核药、细胞因子、制剂改良、靶向治疗、DNA修复及表观遗传等。 近年来，恒瑞医药在出海方面成绩斐然，2018年以来实现12笔授权出海合作，预付款总额4亿美元，交易总金额120亿美元。 恒瑞医药已上市新分子创新药管线如下。 临床阶段创新药管线如下。 GLP-1领域，恒瑞医药布局了3款新一代创新产品，包括小分子GLP-1、GLP-1/GIP双靶点的HRS9531（皮下和口服）、GLP-1/GIP/GCG三靶点的HRS-4729。 自免领域，恒瑞医药积极布局新一代产品，包括IFNAR1/TACI双抗、IL-23/IL -36R双抗、IL-4R ADC等。 总结 根据此前的公告信息，恒瑞医药此次港股IPO，计划发行规模不超过发行后公司总股本的10%，并授予整体协调人不超过上述H股股数15%的超额配售权。恒瑞医药目前账上现金超过200亿元，此次IPO将进一步增加现金储备，继续深入推动创新+国际化战略。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

在第15届医博会期间，荣捷生物联合同写意定向邀请了多位行业大咖，共同探讨GLP-1及基因重组胶原蛋白的开发策略与下游纯化工艺解决方案，助力本土消费医疗产业在未来实现更加长足的发展。 GLP-1减肥药市场，如今已是一片烽火连天的混战之地。 11月17日，诺和诺德的减重版司美格鲁肽（诺和盈）正式在国内上市，犹如一颗重磅炸弹，瞬间引爆了市场的战火。 而国内药企也不甘落后：11月21日，闻泰医药启动了VCT220的首个III期临床试验，成为第2款进入III期阶段的国产小分子GLP-1R激动剂； 同一天，众生药业发布公告称，GLP-1R/GIPR双重激动剂RAY1225减重Ⅱ期试验获得子研究顶线分析数据结果，而且减重达标率数值上高于同靶点药物替尔泊肽。今年7月，礼来的替尔泊肽在中国获批用于减重。 然而，这仅仅是GLP-1减肥药市场大混战打响的序幕。 1 现代版“春秋争霸” 中国历史上的春秋争霸时期，是一个充满动荡和变革的时期：诸侯纷争、战事频繁，其激烈程度可见一斑。 而当前GLP-1减肥药市场已是一片红海，竞争激烈程度堪比现代版的“春秋争霸”。 根据Insight数据库，全球用于减肥的创新药物共484个。在公布靶点的产品中，超过40%的新药都将GLP-1受体激动剂作为靶点。其中，75个新药为GLP-1单靶点，77个采用GLP-1多靶点。 创新药方面，截至2024年10月，已在中国获批上市的GLP-1减重药物，包括仁会生物的贝那鲁肽、诺和诺德的司美格鲁肽、礼来的替尔泊肽；另外，信达生物的玛仕度肽已申报上市，预计2025年获批。 此外，还有超过10款GLP-1减重药物处于III期阶段，包括先为达生物的伊诺格鲁肽、恒瑞医药HRS9531、翰森制药HS-20094、博瑞医药BGM0504等，其中伊诺格鲁肽已完成III期试验，近期将提交上市申请。 不只是创新药，GLP-1生物类似药的竞争也相当激烈。 目前，国内已有多款利拉鲁肽生物类似药获批上市，涉及药企包括华东医药、通化东宝、正大天晴（中国生物制药旗下企业）等，还有近10款处于临床III期及申报上市阶段；司美格鲁肽生物类似药，九源基因、丽珠医药已申请上市，并有近10款处于III期临床。 格外值得一提的是，还有一些企业跨界进入GLP-1赛道。 例如，智飞生物在去年11月宣布拟以现金收购智睿投资、张高峡持有的宸安生物合计100%的股权，而宸安生物拥有梯次分明的GLP-1类似药、胰岛素类似物管线；今年10月，主业为建材、私募的四川双马，宣布拟以15.96亿元收购多肽原料药企深圳健元92.1745%的股权，切入生物医药赛道。 杀入GLP-1赛道的还有创新中药龙头康缘药业，拟以自有资金2.7亿元收购中新医药100%股权，后者拥有2款差异化的GLP-1管线：长效GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂（GGGF1）三靶点长效减重（降糖）融合蛋白、长效GLP-1/GIP双重受体激动剂（GGF7）双靶点长效降糖（减重）融合蛋白，目前全球范围内均尚无同结构类型的药物获批上市。 GLP-1市场的激烈竞争，仿佛再现了春秋争霸时期的烽火连天。而那个时代的另一显著特征，便是王霸迭兴，出现了多位霸主。 司美格鲁肽、替尔泊肽，无疑是GLP-1减肥药市场的“两大霸主”，今年前九个月销售额分别高达约203亿美元、110亿美元。其中，司美格鲁肽减重版Wegovy大卖55亿美元，同比增长77%；替尔泊肽减重版Zepbound销售额达到30.18亿美元。 尤其司美格鲁肽，销售额直逼默沙东K药（216亿美元），有望问鼎下一届全球“药王”。 2 群雄逐鹿，谁主沉浮？ 在历史的长河中，春秋时期的霸主们通过独特的智谋和策略，在诸侯争霸中脱颖而出。 如今，国内药企在GLP-1红海竞争中也面临着同样的挑战：一边是司美格鲁肽和替尔泊肽“两大霸主”，已分别于今年6月、7月在国内获批减重适应症；另一边，GLP-1赛道陷入了“百团大战”局面，想要突围不容易。 当前，减重版司美格鲁肽已于11月17日正式在国内上市，单支价格超千元，临床试验结果显示其减重效果平均17%（16.8 kg）；替尔泊肽也有望在今年年底在国内正式商业化上市，SURMOUNT-1研究显示其72周平均体重减轻22.5%（23.6 kg）。 尽管突围不易，但国内药企正在与海外巨头展开一场惊心动魄的较量。 正如春秋时期涌现出的以弱胜强战役：城濮之战、长勺之战，国内药企也能运用出色的差异化策略，实现后发制人，在市场竞争中占有一席之地。 历史的车轮滚滚向前，但其中的智慧和策略却历久弥新。在城濮之战中，晋国采取了“退避三舍”的策略，避开楚军的锋芒，同时通过外交手段联合齐国、秦国，形成对楚国的包围态势，最终击败楚军，成就了晋文公中原霸主的地位。 从城濮之战中，我们能窥探出两种商战策略：一是“避开锋芒、后发制人”，也就是要在小分子、多靶点、长效三大方向实现差异化突破；二是要“联合作战”，通过将GLP-1管线授权给其他药企，达成License-out合作，从而提升市场竞争力。 小分子GLP-1药物的优势在于：口服剂型给药方便（可提升用药便利性）、工艺开发简单（成本控制能力强）。目前，已有超过10款国产小分子GLP-1减重药物进入临床阶段，包括恒瑞医药HRS-7535、闻泰医药VCT220、诚益生物AZD5004、华东医药HDM1002等。 值得一提的是，阿斯利康斥资超20亿美元引进了诚益生物AZD5004的海外权益。能与MNC巨头联手，无疑提高了诚益生物的竞争实力。 今年5月，恒瑞医药就借助NewCo出海模式，将3款GLP-1产品组合授予美国Hercules公司，达成了“总价60亿美元+19.9%股权”合作，其中就包括口服小分子GLP-1R激动剂HRS-7535和GLP-1/GIP双受体激动剂HRS9531。 多靶点减重药物的差异化优势在于疗效更突出。目前，信达生物已提交玛仕度肽（GLP-1R/GCGR双重激动剂）的上市申请，处于III期阶段的国产GLP-1/GIP双受体激动剂，还有恒瑞医药HRS9531、翰森制药HS-20094、博瑞医药BGM0504。 在长效GLP-1方面，众生药业RAY1225注射液（每两周一次）、甘李药业GZR18注射液（每两周一次）、质肽生物ZT002注射液（每月或每两周一次），均已处于Ⅱ期临床，有望进一步提高患者用药依存性。 3 硝烟四起 GLP-1减肥药市场大混战，不仅仅在于多技术路线共存、中外企业间的竞争，还体现在价格战已经打响。 早在2023年11月，礼来就率先拉开了减肥药价格战的序幕。 尽管替尔泊肽的减重效果优于诺和诺德的司美格鲁肽，但为了提高减重药物的可及性、抢占市场份额，在替尔泊肽获FDA批准用于减重适应症后，礼来将替尔泊肽减重版Zepbound定价为“不含保险的每月费用约为1060美元”，相比司美格鲁肽减重版Wegovy售价（1349美元）要低约20%。 今年8月，礼来又推出了Zepbound单剂量瓶装药物，包括2.5毫克、5毫克两个规格，月治疗费用分别为399美元、549美元。相比竞争产品的标价至少低50%，其中包括Wegovy。 可以说，礼来的这些举措，重塑了GLP-1减肥药市场的价格体系。 尤其是产能方面，两大巨头进入了大战状态。毕竟，双方都要解决“供不应求”的难题，产能比拼自然就成为了决定产品销量的关键。 自2020年以来，礼来已宣布投资超200亿美元在美国和欧洲开发新的生产基地，扩大替尔泊肽注射剂API的能力。 诺和诺德不仅计划未来3年每年投入60亿美元用于扩大原料药产能，今年2月公司的大股东Novo Holdings还宣布豪掷165亿美元收购全球CDMO巨头Catalent（康泰伦特），其中诺和诺德将以110亿美元收购Catalent的三座灌装工厂，从而扩大糖尿病和肥胖药物的填充产能。 值得一提的是，产能大战的战火还蔓延到了中国市场。今年10月，礼来中国宣布投资15亿元用于苏州工厂的产能升级，扩大2型糖尿病和肥胖创新药物的生产规模。 既降脂又增肌的GLP-1“搭档”，也是GLP-1减肥药市场大混战打响的重要组成部分。 当下正在探索的GLP-1“搭档”类型，包括激活素Ⅱ型受体（即ActRⅡ，包括ActRⅡA和ActRⅡB）、选择性雄激素受体调节剂（SARM）、艾帕素（Apelin）受体激动剂、抗肌生长抑制素等。 特别是ActRII靶向药物，礼来在去年以近20亿美元收购Versanis，拿下其主要资产Bimagrumab（ActRIIA/B单抗）。今年10月，礼来启动了Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的Ⅱ期临床试验。 近期，来凯医药宣布与礼来达成合作，加速LE102针对肥胖症治疗的全球临床开发。LE102是全球首创的ActRIIA单抗，与GLP-1受体激动剂联用可进一步减少脂肪，并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失，目前正在中国开展针对超重/肥胖的I期临床试验。 — 结语— GLP-1减肥药市场的风起云涌，如同一首跌宕起伏的“变奏曲”，市场格局的每一次变化都充满了挑战与机遇，但本质上是一场残酷的“淘汰赛”。 国内药企要想在市场中占据一席之地，不仅要挑战海外巨头的地位，还必须在研发创新、产品差异化、市场推广等方面下足功夫。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《生物医药行业创新药研究框架之GLP~1：内卷时代，更看好小分子、多靶点、长效三大方向差异化突破-240816》，国投证券 3.方正证券、开源证券研报 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

自从这一波GLP-1火爆起来，几乎是一路从胜利走向胜利，不仅在T2D和减重这些基本盘，对心衰和慢性肾病等看似圈外领域，也都是风卷残云，看起来一副“VENI VIDI VICI”的姿态。 于是每个不幸可能被GLP-1走过的角落，似乎注定逃不过寸草不生的命运，NASH就是长期以来被认为下一个“被GLP-1杀死的市场”。上周正好有两件NASH领域重要的里程碑事件先后出炉，让我们再审视一遍，NASH市场是否真的会被GLP-1全拿下一扫光？ 1 Sema治疗NASH到底能不能打？ 11月1日，Novo公布了Semaglutide治疗NASH的三期临床ESSENCE研究的初步结果，共入组了1,200例F2/3患者，按2:1分别每周一次给药2.4mg Semaglutide和安慰剂，本次公布的是前72周的病理结果。 在72周内Sema与安慰剂相比，纤维化改善且NASH不恶化的比例是37.0% vs 22.5%，NASH缓解且纤维化不恶化的比例是62.9% vs 34.1%，两个终点都有显著性。 看起来结果还是挺积极的，但问题是否足够制霸整个NASH领域了吗？先简单粗暴对比一下双终点的纸面数据不难发现，Sema本次Ph3数据与此前每日一次低剂量的Ph2b数据相比既没有惊喜也不算惊吓，相比于THRβ和FGF21等其他机制，Sema在纤维化终点依然没什么优势、反倒原本表现不错的NASH终点的优势被削弱了不少，至少很难说有碾压级的优势。 特别是对于Madrigal的Resmetirom来说，从销售能力原本就跟Novo不在一个量级，一旦临床数据也被压一头的话可能就生存空间更加受限，而Sema目前的数据并没有体现出比Resmetirom有多大优势，这相当于给后者一个缓刑，无怪乎周五晚Madrigal又大涨了25%。 再细看一下，本次ESSENCE研究的两个终点，Sema组在绝对值上（37.0%和62.9%）都是可圈可点，然而被安慰剂效应一反衬就显得泯然众人（22.5%和34.1%）。具体来说，纤维化终点上本次把安慰剂效应控制得不错，但Sema自己的响应率却不尽如人意，甚至不如自己的二期；NASH终点则是安慰剂效应高得过于离谱，在此前S/T药的NASH临床中都未曾见到，更是远远超出其他药物。于是，最终导致ESSENCE研究这两个终点的安慰剂修正结果都难称理想。 当然，由于目前Novo只是出了一个PR，具体的分析集和统计学方法等细节都未披露（比如病理学评分的方式和脱落受试者的处理方法是不是与此前临床试验可比），对ESSENCE研究结果的定位还不能完全定论。 2 Madrigal的预期应该在哪儿？ 另外一边，Madrigal恰是提前一天10月31日发布了三季报，可以说是技惊四座。 首先是最直观的销售额，上市后第一个季度$14.6m、第二个季度就爬到$62.2m，几乎是consensus的2倍以上；其次是患者数量，从上个季度的2,000迅速增长到这个季度的6,800，与销售额增长匹配，也与公司表达的库存很低相匹配；再次是对头部医生的处方覆盖，从上个季度的20%迅速提升到40%。最后也是最关键的信息，是在已覆盖80%商保的情况下，其中95%的支付可以接受无创检测而并不要求穿刺，从上市之前有关Resmetirom支付到底是否要求穿刺的争论基本上已经落定，最后的一丝悬念就看明年初Medicare的态度。 腰杆子看起来硬了不少的Madrigal，居然开始了公屏嘲讽模式，直指Sema耐受性差不说，还yygq一顿“感谢Sema为我们打开了巨大市场空间、在它那么高的停药比例之后能留下足够多的二线患者”。 u1s1，这话刨掉情绪而论可能还挺值得玩味，虽然未见得就一定对谁有利。先必须要坦然承认，Sema正在成为NASH的一线标准疗法，证据包括下面（盗来的）payer调研结果以及连Madrigal也并没有否认这一趋势（他们只是阴阳了Sema耐受性差）；在接受这一现实的情况下，Resmetirom以及后续其他NASH药物完全有机会争取的生存空间就是联用GLP-1或者干脆就序贯治疗也没问题，那就推动着后续开发者要考虑这些setting，然而Resmetirom自己其实与GLP-1的协同作用并不算明显，所以压缩它空间的未必是GLP-1、反倒有可能是后续比如FGF-21等潜在与GLP-1协同更明显的玩家。 对于Madrigal来说，阶段性的超预期引发了一个更加萦绕在全市场心头的疑问：为什么不赶紧把产品/公司卖掉？而公司对此的态度是截然相反，不仅没有出售的意思，反而是不断强调要以Resmetirom为起点长期深耕打造一个NASH帝国。 这种在广阔适应症领域凭借一己之力做成biopharma的目标，固然热血但可行性实在不高（参见【医苑观畴】海外Biotech商业化的成败风云），最终能成功的那寥寥数人也都是要经历长时间和大规模的痛苦投入阶段：想当年Regeneron自己开始卖Eylea的时候，放量那四五年每年SG&A要烧$1b以上（那可是快10年前的购买力），这是凭借那几年公司市值高达$50b左右，增发两次融了$15b，以及Dupi提供的持续分成收益，才最终成就了Eylea的超重磅地位和Regeneron自己的传奇；就算是Alnylam自己卖TTR这么窄的品种，每年SG&A也要烧$800m，这也是凭借市值在$20b左右，连续增发好多轮融了$5b以上，才能撑得住如此不计血本的支出……而看看现在Madrigal也就$7b的市值（这还是在大涨之后），$1b的现金余额，每个季度只敢花$100m左右SG&A，就只有一种“这点钱够干啥的”捉襟见肘之感。 综上所述，GLP-1想要一口吃下巨大的NASH市场目前看还缺付好牙口，包括Madrigal在内的玩家还有充足的施展空间，且目前初步的趋势也相当有利，至于选取何种切入口以及何种商业化模式，还有待探索和试错。 往期NASH药物相关文章： 【药海听涛】最后的烛火能否燃到黎明：NASH领域再现希望 【药海听涛】弦歌不辍还是功败垂成：NASH药物近期主要进展 【药海听涛】Madrigal鼙鼓动地来，惊破NASH羽衣曲 【药海听涛】以往不谏，来者可追：NASH研发方向的新旧交替 【药海听涛】GLP-1也不是万能的：2024年欧肝会NASH药物数据更新