更新于：2024-05-01

GATA4

GATA binding protein 4

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

GATA binding protein 4、GATA-binding factor 4、GATA4

+ [1]

简介

Transcriptional activator that binds to the consensus sequence 5'-AGATAG-3' and plays a key role in cardiac development and function (PubMed:24000169, PubMed:27984724, PubMed:35182466). In cooperation with TBX5, it binds to cardiac super-enhancers and promotes cardiomyocyte gene expression, while it down-regulates endocardial and endothelial gene expression (PubMed:27984724). Involved in bone morphogenetic protein (BMP)-mediated induction of cardiac-specific gene expression. Binds to BMP response element (BMPRE) DNA sequences within cardiac activating regions (By similarity). Acts as a transcriptional activator of ANF in cooperation with NKX2-5 (By similarity). Promotes cardiac myocyte enlargement (PubMed:20081228). Required during testicular development (PubMed:21220346). May play a role in sphingolipid signaling by regulating the expression of sphingosine-1-phosphate degrading enzyme, sphingosine-1-phosphate lyase (PubMed:15734735).

关联

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2024-02-23·Environmental pollution (Barking, Essex : 1987)

Emerging disinfection byproducts 3-bromine carbazole induces cardiac developmental toxicity via aryl hydrocarbon receptor activation in zebrafish larvae.

Article

作者: Yingying Liu ; Xudong Jin ; Yanan Ye ; Zeqiong Xu ; Zhongkun Du ; Huachang Hong ; Haiying Yu ; Hongjun Lin ; Xianfeng Huang ; Hongjie Sun

3-bromine carbazole (3-BCZ) represents a group of emerging aromatic disinfection byproducts (DBP) detected in drinking water; however, limited information is available regarding its potential cardiotoxicity. To assess its impacts, zebrafish embryos were exposed to 0, 0.06, 0.14, 0.29, 0.58, 1.44 or 2.88 mg/L of 3-BCZ for 120 h post fertilization (hpf). Our results revealed that ≥1.44 mg/L 3-BCZ exposure induced a higher incidence of heart malformation and an elevated pericardial area in zebrafish larvae; it also decreased the number of cardiac muscle cells and thins the walls of the ventricle and atrium while increasing cardiac output and impeding cardiac looping. Furthermore, 3-BCZ exposure also exhibited significant effects on the transcriptional levels of genes related to both cardiac development (nkx2.5, vmhc, gata4, tbx5, tbx2b, bmp4, bmp10, and bmp2b) and cardiac function (cacna1ab, cacna1da, atp2a1l, atp1b2b, atp1a3b, and tnnc1a). Notably, N-acetyl-L-cysteine, a reactive oxygen species scavenger, may alleviate the failure of cardiac looping induced by 3-BCZ but not the associated cardiac dysfunction or malformation; conversely, the aryl hydrocarbon receptor agonist CH131229 can completely eliminate the cardiotoxicity caused by 3-BCZ. This study provides new evidence for potential risks associated with ingesting 3-BCZ as well as revealing underlying mechanisms responsible for its cardiotoxic effects on zebrafish embryos.

2024-02-17·General and comparative endocrinology

Mechanistic study of transcription factor Sox18 during heart development.

Article

作者: Jianxin Liang ; Imtiaz Ul Hassan ; Man Yee Cheung ; Lei Feng ; Yi-Jyun Lin ; Qi Long ; Chengdong Wang ; Yuyue Ding ; Ziqing Wang ; Yuan Zhang ; Yulong Li ; Donghao Guo ; Xiaofang Guo ; Thomas Chi Bun Wong ; Muhammad Kaleem Samma ; Zixin Rong ; Xufeng Qi ; Dongqing Cai ; Sai-Ming Ngai ; Hui Zhao

Heart development is a delicate and complex process regulated by coordination of various signaling pathways. In this study, we investigated the role of sox18 in heart development by modulating Wnt/β-Catenin signaling pathways. Our spatiotemporal expression analysis revealed that sox18 is mainly expressed in the heart, branchial arch, pharyngeal arch, spinal cord, and intersegmental vessels at the tailbud stage of Xenopus tropicalis embryo. Overexpression of sox18 in the X. tropicalis embryos causes heart edema, while loss-of-function of sox18 can change the signal of developmental heart marker gata4 at different stages, suggesting that sox18 plays an essential role in the development of the heart. Knockdown of SOX18 in human umbilical vein endothelial cells suggests a link between Sox18 and β-CATENIN, a key regulator of the Wnt signaling pathway. Sox18 negatively regulates islet1 and tbx3, the downstream factors of Wnt/β-Catenin signaling, during the linear heart tube formation and the heart looping stage. Taken together, our findings highlight the crucial role of Sox18 in the development of the heart via inhibiting Wnt/β-Catenin signaling.

2024-02-15·Heliyon

Exposure to tris (1,3-dichloro-2-propyl) phosphate affects the embryonic cardiac development of Oryzias melastigma.

Article

作者: Chenshi Wang ; Wei Lei ; Chengchen Jiang ; Lichao Du ; Xindi Huang ; Xiaoyu Cui ; Dongxu Gao ; Hua Wang

Tris (1,3-dichloro-2-propyl) phosphate (TDCPP) is a growing concern and may be a potential risk to marine environmental health due to its widespread usage and distribution. However, the toxic effects of TDCPP on cardiac development in marine fish have not been reported. In this study, Oryzias melastigma embryos were exposed to TDCPP at doses of 0, 0.04, 0.4, 4 and 40 μg/L from early embryogenesis to 10 days postfertilization (dpf). Then, the heart rate and sinus venosus-bulbus arteriosus (SV-BA) distance of the exposed embryos were measured at 5, 6, 8 and 10 dpf. Furthermore, alterations in the mRNA levels of the genes encoding cyclooxygenase-2 (COX-2), bone morphogenetic protein 4 (BMP4), fibroblast growth factor 8 (FGF8), and GATA-binding protein 4 (GATA4) were evaluated at 5, 6, 8 and 10 dpf. We found that the heart rate significantly increased in all TDCPP exposure groups at 10 dpf. The SV-BA distance significantly decreased in all TDCPP exposure groups at all developmental stages (except for the 0.4 μg/L group at 5 dpf and the 4 μg/L group at 10 dpf). The mRNA expression of COX-2 was downregulated at 5 dpf, BMP4 was downregulated at 5 and 6 dpf, FGF8 was downregulated at 5, 6 and 8 dpf, GATA4 was downregulated at 8 dpf, and GATA4 was upregulated at 10 dpf. These results indicate that the changes in heart rate and SV-BA distance might be accompanied by disturbances in the four genes involved in cardiac development. Our findings will help to illustrate the possible cardiac toxic effects of marine fish exposed to TDCPP.

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2024-04-06

·药精通Bio

12年前的论文成现实！向淋巴结中注入5000万个肝细胞，在人体内长出第二个肝脏

深度聚焦类器官与3D培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文最近几年，基因编辑猪器官的异种移植吸引了全世界的目光，为缓解人类器官移植短缺带来了新的希望，中国科学家也在最近进行了基因编辑的猪肝脏和肾脏向脑死亡患者的移植手术，详情：世界首例！我国学者成功开展基因编辑猪肝脏的人体移植。而在2024年4月2日，LyGenesis 公司宣布，其 First in Class 的同种异体再生细胞疗法的2a期临床试验完成了首位患者给药。该疗法是将来自健康捐赠者的肝细胞注射到患者的上腹部淋巴结中，然后长出“迷你肝脏”，从而治疗终末期肝病（ESLD）。该临床试验于2020年获得美国FDA批准，不仅将评估该疗法对患者的安全性、生存时间和治疗后的生活质量，还将有助于确定能够稳定患者健康状态所需的“迷你肝脏”的理想数量。目前，第一组接受治疗的患者将在单个淋巴结中注射5000万个肝细胞，如果证实安全的话，第二组患者将在3个淋巴结中共注射1.5亿个肝细胞，第三组患者将在5个淋巴结中注射共2.5亿个细胞。该公司的目标是在2025年年中之前招募12名终末期肝病患者参加2期临床试验，每位接受治疗的患者都会通过随访进行为期一年的密切监测，以检查移植的同种异体肝细胞的安全性、耐受性和有效性，并将于2026年公布临床试验结果。LyGenesis 公司联合创始人兼首席执行官 Michael Hufford 博士表示，我们首次在临床试验中用患者自己的淋巴结作为活体生物反应器来再生异位器官，这有可能成为再生医学的里程碑，帮助终末期肝病患者在自己的身体中长出新的功能性异位肝脏。如果该疗法取得成功，并获得FDA批准上市，我们将能够使用一个捐赠的肝脏治疗数十名终末期肝病患者，从而有助于扭转目前器官供需失衡的局面，让更多患者受益。患者接受移植的肝细胞早在2012年，匹兹堡大学医学院的 Eric Lagasse 教授团队在 Nature Biotechnology 期刊发表论文，证实了淋巴结可以支持来自多个组织的健康细胞的植入和生长。将肝细胞注射到小鼠淋巴结中足以产生足够的异位肝脏并挽救患有致命代谢疾病的小鼠，将胰岛细胞注射到小鼠淋巴结可以恢复其正常的血糖控制。向淋巴结中注入肝细胞（图中绿色），将淋巴结转化为迷你肝脏此后， Eric Lagasse 教授等人创立了 LyGenesis 公司，致力于开发新型细胞治疗平台，利用患者自己的淋巴结作为生物反应器来生长功能性异位器官。目前 LyGenesis 公司的在研项目包括产生异位肝脏（用于治疗终末期肝病）、异位胸腺（用于抗衰老）、异位胰腺（用于治疗1型糖尿病）和异位肾脏（用于治疗肾脏疾病）。Eric Lagasse 教授表示，将健康供体的肝细胞直接注射到患者的肝脏中将无法存活，而淋巴结可作为新生肝脏的潜在部位。这些豆状的小组织块作为免疫系统的一部分有助于抵抗感染，它们还具有扩张的能力，并且像肝脏一样过滤血液。更重要的是，成年人体内有500-600个淋巴结，将其中一个或几个转化为其他用途，不会对淋巴结的整体功能产生太大影响。此前在猪上进行的研究显示，对于肝脏衰竭的猪，将健康肝细胞注射到其淋巴结后两个月内就形成了“迷你肝脏”，其细胞结构类似于健康肝脏。研究团队还在“迷你肝脏”中发现了运输胆汁的细胞（胆汁是由肝脏产生的消化液），此外，他们没有观察到胆汁酸的积累，这表明“迷你肝脏”正在处理胆汁。这些“迷你肝脏”仅仅达到10%-30%的肝脏质量，就足以对终末期肝病患者产生有意义的影响。但目前还不清楚这些“迷你肝脏”在人体淋巴结中到底会长到多大，LyGenesis 公司联合创始人兼首席执行官 Michael Hufford 博士表示，有理由认为这些迷你器官不会在淋巴结中无限制地生长。这些“迷你肝脏”依靠来自衰竭肝脏的化学求救信号来生长。一旦新长出的“迷你肝脏”能够进行稳定的血液过滤，它们就会停止生长，因为求救信号消失了。这些“迷你肝脏”并不能解决终末期肝病的所有并发症，LyGenesis 公司希望它作为一种权宜之计，帮助终末期肝病患者得以等到合适的肝脏移植供体，或者改善健康状况让他们能够接受肝脏移植。如果这项临床研究成功，那么就值得进一步探索是否可以使用来自患者自身的干细胞或基于iPSC的细胞向淋巴结移植，从而无需使用免疫抑制药物来防治患者的移植细胞的排斥。相关阅读：2020年6月，南京大学董磊、张峻峰及澳门大学王春明团队在 Science Advances 期刊上发表论文【2】，在小鼠身上把脾脏改造成具有典型肝脏功能的器官。他们将一种预先选择的组织提取物注射到小鼠脾脏中，这种提取物表现出较低的免疫反应，并产生更多细胞生长所需的细胞外基质。紧接着，将小鼠、大鼠和人类的肝细胞移植到这只小鼠的脾脏中，这些细胞能在免疫排斥中存活，还生长成类似肝脏的结构，而且在小鼠体内发挥着肝脏的功能。这一由脾脏转化而来的类肝脏器官可以在90%的肝脏被切除后拯救小鼠。2022年1月，董磊、张峻峰及王春明教授在 Gut 期刊发表论文【3】。该研究采用材料诱导组织重构和直接重编程技术将脾脏成纤维细胞原位重编程为肝细胞，真正意义上让脾脏长出自己的肝组织，实现脾脏向肝脏的功能转化。研究团队首先将脾脏从腹腔移位到皮下，方便对脾脏的连续注射和观察，再对脾脏注射二氧化硅（SiO2）纳米颗粒，促进脾脏内成纤维细胞的增殖，为后续的重编程和肝再生奠定基础。接下来使用慢病毒载体递送肝脏特异性转录因子（Foxa3、Gata4和Hnf1a），让脾脏成纤维细胞原位转分化为有功能的肝细胞。再通过慢病毒递送载体让脾脏过表达肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、表皮生长因子（EGF）和肝细胞生长因子（HGF），进一步促进脾内转分化肝细胞的增殖。转化后的脾脏内肝细胞（iHeps）的数量达到了8×106个，能够稳定存在长达6个月的时间，并具有典型的肝脏生理功能。更为重要地是，在90%肝切除诱导的急性肝衰竭实验中，成功构建转化脾的小鼠存活率为50%，而未改造的小鼠全部死亡，说明转化脾能够代偿肝脏发挥功能。董磊教授对《生物世界》表示，发表在 Science Advances 的研究是将肝细胞移植到脾脏，解决了再生肝脏长大、整合和功能化问题，但尚未解决免疫排斥和种子细胞来源这些组织再生的固有问题。而发表在 Gut 的研究则采用了重编程技术，在体内将自体脾脏成纤维细胞直接变成肝细胞，理论上就消除了免疫排斥和细胞供体等问题，是真正意义上让脾脏长出自己的肝组织。参考资料：1. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/nbt.23792. https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/sciadv.aaz99743. https://gut-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/early/2022/01/06/gutjnl-2021-3250184. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41586-024-00975-zEND深度聚焦类器官与3D培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!

临床2期细胞疗法上市批准

2023-12-05

·今日头条

厉害了！季维智院士团队合作再发顶刊Cell

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Sophia 导读：胚胎发生需要胚胎和胚胎外组织之间的和谐协调。虽然胚胎干细胞和胚胎外干细胞已经产生，但它们是在不同的培养条件下生长的。 12月4日，得克萨斯州西南医学中心吴军、昆明理工大学谭韬、季维智及中国农业大学魏育蕾共同通讯在《Cell》发表题为“Dissecting embryonic and extraembryonic lineage crosstalk with stem cell co-culture”的研究论文，研究发现，在同一种培养体系下可以建立小鼠和食蟹猴囊胚来源的ESCs、XENs和TSCs细胞系，通过干细胞共培养方式构建囊胚时期细胞细胞互作环境，阐明了囊胚时期胚胎组织和胚外组织之间的相互作用及其调控机制。 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(23)01225-4 研究背景 01 单细胞受精卵如何转化为具有截然不同的细胞表型的生物体是生物学中的一个基本问题。在哺乳动物中，胚胎发生伴随着多能性的建立和丧失，多能性是一种瞬时特性，使胚胎外胚层（EPI）细胞能够产生成年生物体中的所有细胞。多能 EPI 细胞可以通过改变培养条件在体外维持在一系列多能干细胞（PSC）状态（例如，幼稚、形成和引发）中。动态PSC状态具有独特的分子和功能特征，为探索哺乳动物早期发育提供了重要的体外模型，并为再生医学带来了巨大的希望。尽管 PSC s很有前途，但它们只有在与体内条件明显不同的细胞培养物中才能得以维持。一个显著的区别是，在培养的PSC中，没有与胚外细胞的相互作用。因此，仅PSC模型存在多种培养伪影，这些伪影可能会限制其潜力，例如，不同步和无组织的分化以及不受限制的生长。此外，尽管胚外组织的功能在原肠胚形成（胚胎模式化）和胎儿发育阶段（胎儿生长的营养、呼吸和排泄支持）中是众所周知的，但它们如何与原肠胚形成前EPI细胞进行交流仍然难以捉摸。来自胚胎和胚胎外来源的干细胞需要不同的生长条件进行培养，这给研究它们在自我更新过程中的相互作用带来了挑战。为了克服这些局限性，我们在相同条件下从小鼠和食蟹猴（简称“猴子”）囊胚的胚胎和胚外组织中提取了早期植入后和原肠胚前干细胞。这种情况称为 FTW，可激活 FGF、TGF-β/Smad 和 WNT/β-catenin 信号通路，为形成样胚胎干细胞（ESC）、胚胎外内胚层干细胞（XEN）和滋养层干细胞（TSC）在独立培养和共培养中自我更新创造宽松的微环境，从而为剖析它们的直接交流打开了大门。研究进展 02 灵长类原始内胚层细胞的自我更新机制研究相对处于空白。为了更好回答这个科学问题，研究团队首先从人的多能性干细胞分化获得稳定FTW-hXENs细胞系（hXENs）。通过一种培养条件获得三个物种（小鼠、食蟹猴、人）的XENs使得团队可以更好的对小鼠、食蟹猴和人胚外内胚层细胞做跨物种比较分析。通过物种间分析，团队找到了XENs保守调控的关键基因。除一些已知与原始内胚层发育相关的基因（例如GATA4、GATA6、SOX17、PDGFA）外，还包含一些之前未报道过与原始内胚层发育相关基因（例如SRC、JAK2、PIK3R1、CCL2），通过这些基因的敲除实验，进一步阐明这些新发现的功能基因XEN的不同物种多能性维持中起重要作用。研究结果 03 在这项研究中，利用激活 FGF、TGF-β 和 WNT 通路的统一培养条件，我们成功地从小鼠和食蟹猴（Macaca fascicularis）囊胚的三个基础组织中提取了胚胎干细胞（FTW-ESC）、胚胎外内胚层干细胞（FTW-XENs）和滋养层干细胞（FTW-TSCs）。这种方法促进了胚胎和胚外干细胞的共培养，揭示了胚外内胚层细胞对多能细胞的生长抑制作用，部分通过细胞外基质信号传导。此外，我们的跨物种分析确定了调节FTW-XENs的共享和独特的转录因子和途径。胚胎和胚外干细胞共培养策略为开发更忠实的胚胎模型和设计更符合发育的分化方案提供了有希望的途径。参考资料： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(23)01225-4 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布）点击对应文字查看详情

临床研究

2023-08-21

·生物谷

Nature子刊：东南大学林承棋/罗卓娟团队首次报道转座子LINE-1可作为增强子并调控胚胎干细胞全能性

该论文首次报道LINE-1 5'UTR可作为增强子，调控相邻基因活性，进而促进早期胚胎全能性的建立。东南大学生命科学与技术学院林承棋教授与罗卓娟教授课题组在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上发表了题为：Young LINE-1 transposon 5’UTRs marked by elongation factor ELL3 function as enhancers to regulate naïve pluripotency in embryonic stem cells 的研究论文。该论文首次报道LINE-1 5'UTR可作为增强子，调控相邻基因活性，进而促进早期胚胎全能性的建立。转录延伸因子ELL3是RNA Pol II延伸因子家族的成员，在胚胎干细胞中，ELL3与增强子结合，介导小鼠胚胎干细胞中RNA Pol II在发育调节基因启动子近端的结合，调控干细胞谱系分化。在这项研究中，研究人员发现在原始态胚胎干细胞中，ELL3主要结合在LINE-1转座子L1Md_T的5'UTR区域，抑制L1Md_T的活性，并阻止附近基因的过度激活。三维染色质构象micro-C组学数据及4C分析发现，L1Md_T 5'UTR与相邻基因的启动子存在相互作用，提示它们可作为一类增强子行使功能。进一步研究表明：ELL3通过募集TET1和SIN3A，调控L1Md_T 5'UTR上5hmc和H3K27ac水平，进而调控其增强子活性。 ELL3缺失细胞系的转录组学数据显示PI3K-AKT通路受到显著影响，其中关键调控因子AKT3的表达随着其基因序列内部L1Md_T上调而被激活。此外，mESC从naïve到primed状态转变过程中，ELL3的缺失也导致了ERK信号通路的激活受阻。在过表达AKT3的细胞中也检测到同样的现象，而对Akt3进行敲低可以部分挽救ERK信号通路的激活。由此进一步揭示ELL3可能通过抑制L1Md_T，调节AKT3-ERK信号通路，来调控小鼠胚胎干细胞全能性。有趣的是，AKT3-ERK信号通路在植入前胚胎全能性及第一次细胞命运决定发挥关键作用。研究人员通过siRNA在合子中敲低Ell3，发现囊胚期L1Md_T和Akt3的表达上调，ERK1/2磷酸化水平降低，囊胚内细胞团Gata4/Gata6激活显著受到抑制，提示ELL3亦可能通过类似机制调控在早期胚胎发育过程。综上，通过结合表观遗传学、转录组学和基因功能分析，作者展示了在小鼠胚胎干细胞中，ELL3结合的L1Md_Ts可作为增强子，调控相邻基因表达。特别地，ELL3可通过抑制Akt3第一个内含子内的L1Md_T的增强子活性来抑制Akt3，从而调节RAF-ERK通路的激活和干细胞全能性。东南大学生命科学与技术学院林承棋教授和罗卓娟教授为该论文的共同通讯作者。东南大学生命科学与技术学院博士生孟思妍、博士生刘晓旭、博士生朱诗琪，及生物医学工程学院的谢芃教授为该论文的共同第一作者。方海同、方可为该论文的共同作者，生科院谢维教授、孙飞教授，及昆明理工大学的陈凯教授亦参与了这项研究。