ZRANB1

新靶点发现是药物研发取得创新突破的重要支撑。对于机制不明，缺乏明确靶点的疾病来说，找到正确药靶将大大加速突破性疗法的诞生。一个里程碑靶点的发现亦可催生多款“重磅炸弹”药物。转眼2023年已经过去，这一年全球科学家和药物研发人员在新靶点发现方面依然取得了多项重要成果。下面我们分享由医药魔方Pro梳理并筛选出的2023年值得关注的100个新靶点，希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。2021及2022年底，医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。刚刚过去的2023年，新靶点依旧不断涌现。在癌症方面，科学家们发现了超30个新靶点，包括癌症免疫治疗靶点PSME4、TRABID、TIM-1、CD300ld、IL-4Rα等，以及提升CAR-T疗效的靶点ALPL-1、SUV39H1、BATF3等；此外，还有研究揭示了有望克服KRAS抑制剂耐药性的靶点IRE1α。2023年，科学家们也发现了ADAMTS14、YTHDF1、GPR10、Canca2d1等几个潜力肥胖靶点。在AD领域，Smyd3、HS3ST1、TRIM11、MEG3、VCAM1等新靶点值得关注。与NASH相关的新靶点包括NTRK3、EphB2、CYR61等。除此之外，过去一年，高血压、系统性红斑狼疮、神经性疼痛、ALS、肥厚型心肌病、2型糖尿病、唐氏综合征、骨质疏松症、哮喘、心力衰竭、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、帕金森病等疾病领域在新靶点发现方面也有进展。值得一提的是，2023年多个新靶点由中国研究团队发现，包括B2M（唐氏综合征）、CD300ld（癌症免疫疗法）、GSDMD（系统性红斑狼疮）、THADA（2型糖尿病）、Nsun2 （自身免疫性疾病）、YTHDF1（肥胖）、Canca2d1（肥胖）、 PirB/LILRB2-ANGPTL8（NASH）、HPIP（癌症）等。本文梳理并筛选出了2023年值得关注的100个新靶点（详见文末表格），希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。在这100个新靶点中，有12个入选医药魔方NextPharma转化医学里程碑成果，以下做详细介绍：里程碑靶点①：TAF15杂志：Nature领域：额颞叶痴呆论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06801-2成果：额颞叶痴呆(FTD)是除阿尔茨海默病之外最常见的痴呆类型。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的科学家们确定了一种蛋白质的聚集结构，有望为额颞叶痴呆未来的诊断和治疗提供一个潜在靶点。研究人员使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)以原子分辨率研究了4名额颞叶痴呆患者大脑中的蛋白质聚集体。长期以来，基于与其他神经退行性疾病的相似性，科学家们一直认为，在这种类型的痴呆症中，一种名为FUS的蛋白质聚集在一起。然而，这项研究显示，在颞叶痴呆患者大脑中聚焦的蛋白不是FUS，而是TAF15。这是一个出乎意料的结果，因为在这项研究之前，人们并不知道TAF15在神经退行性疾病中会形成淀粉样蛋白细丝。一些额颞叶痴呆患者还患有运动神经元疾病。在这项研究中，有两名捐赠者同时患有这两种疾病。研究人员在与运动神经元疾病相关的大脑区域发现了相同的TAF15聚集结构。总结来说，该研究确定了额颞叶痴呆的一个潜在治疗靶点，这些发现对于开发额颞叶痴呆的诊断方法和治疗药物具有重要意义。里程碑靶点②：IL-4Rα杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06797-9成果：髓系细胞能够抑制抗肿瘤免疫力，但背后的分子机制尚不清晰。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的科学家们对人类和小鼠非小细胞肺癌(NSCLC)病变进行单细胞RNA测序后发现，在这两个物种中，2型细胞因子白细胞介素-4 (IL-4) 被预测为肿瘤浸润性单核细胞源性巨噬细胞表型的主要驱动因素。利用一组条件敲除小鼠，研究人员发现，敲除骨髓中早期髓系祖细胞中的IL-4受体IL-4Rα能够减少肿瘤负荷（成熟髓系细胞中IL-4Rα的缺失没有影响）。随后，研究人员启动了IL-4Rα阻断抗体dupilumab（度普利尤单抗）联合PD-1/PD-L1检查点阻断治疗复发或难治性NSCLC患者的临床试验（NCT05013450）。研究结果显示，增加dupilumab减少了循环单核细胞，扩大了肿瘤浸润的CD8 T细胞；治疗两个月后，六分之一的患者出现了近乎完全的临床缓解（near-complete clinical response）。总结来说，该研究定义了IL-4在控制癌症免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，确定了一种新的人类免疫检查点阻断联合疗法。里程碑靶点③：IRE1α杂志：Science领域：癌症（KRAS抑制剂耐药）论文：DOI: 10.1126/science.abn418成果：尽管靶向突变KRAS的药物研发取得了实质性进展，但肿瘤对KRAS抑制剂(KRASi)的耐药快速且几乎不可避免。2023年9月8日，发表在Science杂志上的一项研究显示，致癌KRAS失活可下调热休克反应和未折叠蛋白反应中IRE1α（inositol-requiring enzyme 1α)分支，导致严重的蛋白质稳态紊乱。然而，在获得性KRAS抑制剂耐药肿瘤中，IRE1α被选择性地重新激活，恢复了蛋白质稳态。进一步的研究显示，抑制IRE1α可克服对KRAS抑制剂的耐药性。总结来说，该研究揭示了一种可成药的机制，靶向IRE1α有望克服KRAS抑制剂耐药。来源：Science里程碑靶点④：CD300ld杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06511-9成果：2023年9月6日，Nature杂志发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究组与复旦大学罗敏/卢智刚/高海研究组合作研究成果。该研究发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达，是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向CD300ld能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能，重塑肿瘤免疫微环境，从而产生广谱抗肿瘤效果。CD300ld靶点显示出很好的安全性、保守性，抗肿瘤有效性、及与PD1 靶点的协同性，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。（推荐阅读：中国科学家Nature发文：肿瘤免疫治疗新靶点——CD300ld）里程碑靶点⑤：netrin-1杂志：Nature领域：癌症上皮-间质转化论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06372-2成果：上皮-间质转化(EMT)调节肿瘤的发生、进展、转移和耐药。2023年8月2日，发表在Nature杂志上的一项研究发现，netrin-1在原发性皮肤鳞状细胞癌(SCC，表现为自发性EMT)小鼠模型中表达上调。使用NP137（一种netrin-1单抗，该分子已进入临床试验阶段，NCT02977195）抑制netrin-1降低了皮肤SCC中EMT肿瘤细胞的比例，减少了转移数量，增强了肿瘤细胞对化疗的敏感性。进一步，研究人员用NP137治疗移植了A549人癌细胞系的小鼠，这些癌细胞系在TGFβ1给药后经历了EMT。结果显示，Netrin-1抑制降低了移植A549细胞的EMT。总结来说，这些研究结果确定了靶向癌症EMT的药理学策略，为抗癌治疗开辟了新的干预措施。里程碑靶点⑥：TRIM11杂志：Science领域：阿尔茨海默病论文：DOI: 10.1126/science.add6696成果：阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最常见原因，这是一种进行性大脑疾病，会慢慢破坏记忆和思维能力。2023年7月28日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家发表在Science杂志上的一项研究显示，一种编码TRIM11蛋白（tripartite motif protein 11，该蛋白与tau蛋白产生相关）的基因被发现可以抑制类似阿尔茨海默病(AD)的神经退行性疾病动物模型的恶化，同时改善认知和运动能力。此外，研究显示，TRIM11在去除导致神经退行性疾病(如AD)的蛋白缠结中起关键作用。研究人员利用23名阿尔茨海默病患者的死后脑组织和14名来自神经退行性疾病研究中心组织库的健康对照者进行了验证，发现与健康对照者相比，阿尔茨海默病患者大脑中的TRIM11蛋白水平显著降低。为了确定TRIM11作为治疗靶点的潜在效用，研究人员使用腺相关病毒载体(AAV，一种基因治疗中常用的工具)将TRIM11基因递送到多种小鼠模型的大脑中。结果显示，接受TRIM11基因的tau病变小鼠，神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的形成和积累明显减少，且认知和运动能力大大提高。（推荐阅读：新靶点TRIM11：监督tau蛋白，治疗阿尔茨海默病 | 前沿视界）里程碑靶点⑦：TMEM106B杂志：Cell领域：SARS-CoV-2感染论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.005成果：2023年7月7日，发表在Cell杂志上的一项研究显示，溶酶体跨膜蛋白TMEM106B可以作为SARS-CoV-2进入血管紧张素转换酶2 (ACE2)阴性细胞的替代受体。TMEM106B特异性单克隆抗体阻断了SARS-CoV-2感染，证明了TMEM106B在病毒进入细胞中的作用。进一步的研究发现，TMEM106B的luminal domain结合SARS-CoV-2刺突的受体结合基序。TMEM106B促进刺突介导的合胞体形成，提示了TMEM106B在病毒融合中的作用。总结来说，该研究揭示了一种不依赖于ACE2的SARS-CoV-2感染机制，有望开发针对SARS-CoV-2感染的新疗法。来源：Cell里程碑靶点⑧：KDM5D杂志：Nature领域：癌症（结直肠癌）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06254-7成果：2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现，一个位于Y染色体的基因KDM5D在KRAS突变的结直肠癌（CRC）中上调，增加了肿瘤细胞的侵袭性并降低了男性患者的抗肿瘤免疫力。KDM5D编码一种表观遗传酶，该研究揭示，KDM5D抑制TAP1和TAP2基因，这两个基因通常协助处理和呈递抗原，向T细胞发出信号，消除异常细胞。因此，KDM5D的这种作用使癌细胞能够避免免疫细胞的检测和破坏，促进其进展和转移的能力。这些结果表明，KDM5D是一个潜在的治疗靶点。里程碑靶点⑨：TIM-1杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06231-0成果：B细胞在抗肿瘤免疫中的作用仍然存在争议。2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究确定了B细胞激活的一个关键检查点，以及如何绕过这个检查点来释放T细胞的潜力。研究鉴定出了一种在荷瘤小鼠的引流淋巴结中特异性扩增的B细胞亚群。这个扩增的B细胞亚群表达由Havcr1基因编码的细胞表面分子TIM-1，同时还表达PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3等共抑制分子。进一步研究显示，条件性删除B细胞上的共抑制分子对肿瘤负荷的影响很小或没有影响。然而，在B细胞中选择性删除Havcr1既能显著抑制肿瘤生长，也能增强效应T细胞的反应。TIM-1的缺失增强了B细胞中的I 型干扰素反应，从而增强了B细胞的活化，增加了抗原呈递和共刺激，导致肿瘤特异性效应T细胞扩增增加。研究人员指出，这种表达TIM-1的特定B细胞亚群可能发挥T细胞激活“调节器”的作用，抑制过度的免疫系统反应。而在抗击肿瘤时，这可能会成为免疫系统的“束缚”。而该研究鉴定出TIM-1限制了B细胞的活化、抗原呈递和T细胞活化。靶向表达TIM-1的B细胞有望促进抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。（推荐阅读：Nature：癌症免疫治疗新靶点——TIM-1）里程碑靶点⑩：Fzd5;Fzd6杂志：Cell领域：肺损伤论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.022成果：Wnt信号通路参与细胞干性和再生，因此是退行性疾病的一个有吸引力的治疗靶点。然而，考虑到该通路在所有细胞类型中的核心作用，激活Wnt信号可能会产生不良影响。2023年6月14日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自基因泰克的科学家们报道了肺泡中不同类型的干细胞如何表达不同的Wnt受体（上皮细胞表达Fzd5/6、内皮细胞表达Fzd4、间质细胞表达Fzd1），并设计了作用于特定细胞类型Wnt信号的激动剂抗体（Fzd5或Fzd6激动剂）。在特发性肺纤维化(IPF)小鼠模型中，这些抗体促进了肺泡上皮再生并延长了小鼠的生存期。科学家们称，该研究确定了一种在肺损伤期间促进再生而不加剧纤维化的潜在策略。来源：Cell里程碑靶点⑪：B2M杂志：Cell领域：唐氏综合征论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.01.021成果：2023年3月2日，厦门大学医学院王鑫教授课题组在Cell杂志发表了关于唐氏综合征和衰老相关认知损伤的新机制和新靶点的研究论文。唐氏综合征，又称21-三体综合征，是先天性智力障碍的最常见原因。除了神经系统功能异常，唐氏患者表现出血液系统疾病高发的问题，如白血病和免疫力低下。王鑫教授团队首次发现了外周血参与唐氏综合征认知障碍，揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白（ β2-microglobuli, B2M）可以通过血脑屏障进入大脑导致认知损伤的新机制。通过基因敲除或者抗体注射的方式减少唐氏综合征小鼠模型体内β2-微球蛋白含量，均可以显著改善唐氏小鼠的学习和记忆能力，提示β2-微球蛋白可能作为治疗唐氏认知障碍的新靶点。此外，β2-微球蛋白作为一个促衰老因子，在老年人血液中水平显著高于年轻人，研究团队发现这个多肽药物也可以改善衰老相关认知损伤，说明β2-微球蛋白可能作为多种认知障碍疾病的共同靶点。来源：Cell里程碑靶点⑫：TBK1杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-05704-6成果：免疫检查点抑制剂可以增强免疫系统对多种肿瘤的响应，但患者长时间使用后可能产生耐药性。2023年1月12日，发表在Nature杂志上的一项研究揭示了一种在某些细胞中开启的免疫逃逸基因，沉默该基因可以增强这些细胞对免疫疗法的敏感性。这种基因编码被称为TANK结合激酶1（TBK1）的蛋白，这是一种在协调机体对病毒和其他入侵病原体的先天性免疫反应方面具有特定作用的多功能激酶。小鼠模型中，用抑制剂阻断TBK1蛋白活性可以克服肿瘤对免疫疗法的耐药性，且没有造成体重下降等全身毒性。此外，研究显示，靶向TBK1增强了对PD-1阻断疗法的应答，TBK1抑制联合PD-1阻断在患者源性肿瘤模型中也显示出疗效。这些结果表明，靶向TBK1可能是一种克服肿瘤免疫疗法耐药性新颖而有效的策略。（推荐阅读：Nature：让PD-1抗体更有效的靶点——TBK1）附：2023年值得关注的100个新靶点▌文章来源：医药魔方Pro责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读行业洞见丨License out爆发，创新药投资接下来怎么走？行业洞见丨批量上市，国产创新器械拐点已到？行业洞见丨罕见病用药研发，谁主沉浮？

Researchers have unraveled how mutations in a gene can lead to an incurable neurodevelopmental disorder that causes abnormal brain development in newborns and infants. Researchers from Melbourne-based medical research institute, WEHI, have unravelled how mutations in a gene can lead to an incurable neurodevelopmental disorder that causes abnormal brain development in newborns and infants. The study is the first to prove that a protein called Trabid helps control neuronal development, and that mutations to this protein can lead to microcephaly -- a condition where a baby's brain is smaller than expected. It's hoped the milestone findings will provide a deeper understanding into the protein's impact on healthy development and lead to treatments that can slow or stop the development of microcephaly and potentially other neurological disorders. At a glance Microcephaly is a neurodevelopmental condition leading to an underdeveloped brain that adversely affects learning and behaviour. About 1 in 2,000 babies in Australia are reported to have microcephaly. There currently is no known cure or standard treatment for the disorder. Neurons are the fundamental building blocks of the nervous system, responsible for transmitting electrical and chemical signals that enable communication between different parts of the body and the brain. The new WEHI-led study is the first to show that Trabid plays a critical role in the development of healthy neurons by ensuring they are guided correctly in the developing brain -- ultimately enabling normal brain function and behaviour. Co-lead author, Associate Professor Grant Dewson, said the findings may aid diagnosis and treatment of neurodevelopmental disorders in the future, with 2.5 million Australians believed to be living with one of these conditions. "Our understanding into how neurodevelopmental conditions, like microcephaly, develop continues to grow," Assoc Prof Dewson, a Laboratory Head at WEHI, said. "While previous research has indicated there could be a link between defects in Trabid and microcephaly, our study is the first to provide evidence for the gene's function in neuronal guidance -filling a vital knowledge gap." The study, with first authors Dr Daniel Frank, Dr Maria Bergamasco and Dr Michael Mlodzianoski, is published in the journal, eLife. Critical development In 2015, UK researchers published a study that first suggested a possible connection between the gene encoding Trabid (ZRANB1) and microcephaly, after identifying two patients with the brain disorder who had mutations in this gene. Dr Hoanh Tran, who has over 10 years of experience investigating Trabid, was able to build on this research by characterising these patient mutations in the lab using pre-clinical models. "Abnormalities in neuron migration and guidance can lead to neurodevelopmental disorders like microcephaly" Dr Tran said. "Cells in the developing brain must migrate to the right location. If the address is missed, developmental defects can occur. "Healthy neurons extend long processes called axons in a directional, ordered manner. In our study, we found the neurons from models with defective Trabid project axons that migrate with a wayward trajectory. "These significant findings provide an understanding of Trabid/ZRANB1 as a new human microcephaly gene." Therapeutic interventions Currently, microcephaly can sometimes be diagnosed with an ultrasound test during the second or third trimester. The team hopes that, in future, defects in Trabid, or the proteins that Trabid controls, could help identify babies who are at-risk of developing microcephaly -- allowing for potential early interventions. The research involved collaborations between WEHI's Ubiquitin Signalling Division, Epigenetics and Development Division, Centre for Dynamic Imaging and Professor Elizabeth Vincan and her team from The Peter Doherty Institute for Infection and Immunity. The work was supported by the National Health and Medical Research Council, the Bodhi Education Fund, Phenomics Australia, the Australian Government and the Victorian State Government.

新靶点是推动创新药研发突破的关键。一个里程碑靶点的发现将大大加速突破性疗法的诞生，改变疾病的治疗格局。因此，全球科学家及药物研发人员在靶点发现方面一直保持着积极的投入。2021及2022年底，医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。刚刚过去的2023年，新靶点依旧不断涌现。在癌症方面，科学家们发现了超30个新靶点，包括癌症免疫治疗靶点PSME4、TRABID、TIM-1、CD300ld、IL-4Rα等，以及提升CAR-T疗效的靶点ALPL-1、SUV39H1、BATF3等；此外，还有研究揭示了有望克服KRAS抑制剂耐药性的靶点IRE1α。2023年，科学家们也发现了ADAMTS14、YTHDF1、GPR10、Canca2d1等几个潜力肥胖靶点。在AD领域，Smyd3、HS3ST1、TRIM11、MEG3、VCAM1等新靶点值得关注。与NASH相关的新靶点包括NTRK3、EphB2、CYR61等。除此之外，过去一年，高血压、系统性红斑狼疮、神经性疼痛、ALS、肥厚型心肌病、2型糖尿病、唐氏综合征、骨质疏松症、哮喘、心力衰竭、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、帕金森病等疾病领域在新靶点发现方面也有进展。值得一提的是，2023年多个新靶点由中国研究团队发现，包括B2M（唐氏综合征）、CD300ld（癌症免疫疗法）、GSDMD（系统性红斑狼疮）、THADA（2型糖尿病）、Nsun2 （自身免疫性疾病）、YTHDF1（肥胖）、Canca2d1（肥胖）、 PirB/LILRB2-ANGPTL8（NASH）、HPIP（癌症）等。本文梳理并筛选出了2023年值得关注的100个新靶点（详见文末表格），希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。在这100个新靶点中，有12个入选医药魔方NextPharma转化医学里程碑成果，以下做详细介绍： 里程碑靶点①：TAF15杂志：Natuire领域：额颞叶痴呆论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06801-2成果：额颞叶痴呆(FTD)是除阿尔茨海默病之外最常见的痴呆类型。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的科学家们确定了一种蛋白质的聚集结构，有望为额颞叶痴呆未来的诊断和治疗提供一个潜在靶点。研究人员使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)以原子分辨率研究了4名额颞叶痴呆患者大脑中的蛋白质聚集体。长期以来，基于与其他神经退行性疾病的相似性，科学家们一直认为，在这种类型的痴呆症中，一种名为FUS的蛋白质聚集在一起。然而，这项研究显示，在颞叶痴呆患者大脑中聚焦的蛋白不是FUS，而是TAF15。这是一个出乎意料的结果，因为在这项研究之前，人们并不知道TAF15在神经退行性疾病中会形成淀粉样蛋白细丝。一些额颞叶痴呆患者还患有运动神经元疾病。在这项研究中，有两名捐赠者同时患有这两种疾病。研究人员在与运动神经元疾病相关的大脑区域发现了相同的TAF15聚集结构。总结来说，该研究确定了额颞叶痴呆的一个潜在治疗靶点，这些发现对于开发额颞叶痴呆的诊断方法和治疗药物具有重要意义。 里程碑靶点②：IL-4Rα杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06797-9成果：髓系细胞能够抑制抗肿瘤免疫力，但背后的分子机制尚不清晰。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的科学家们对人类和小鼠非小细胞肺癌(NSCLC)病变进行单细胞RNA测序后发现，在这两个物种中，2型细胞因子白细胞介素-4 (IL-4) 被预测为肿瘤浸润性单核细胞源性巨噬细胞表型的主要驱动因素。利用一组条件敲除小鼠，研究人员发现，敲除骨髓中早期髓系祖细胞中的IL-4受体IL-4Rα能够减少肿瘤负荷（成熟髓系细胞中IL-4Rα的缺失没有影响）。随后，研究人员启动了IL-4Rα阻断抗体dupilumab（度普利尤单抗）联合PD-1/PD-L1检查点阻断治疗复发或难治性NSCLC患者的临床试验（NCT05013450）。研究结果显示，增加dupilumab减少了循环单核细胞，扩大了肿瘤浸润的CD8 T细胞；治疗两个月后，六分之一的患者出现了近乎完全的临床缓解（near-complete clinical response）。总结来说，该研究定义了IL-4在控制癌症免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，确定了一种新的人类免疫检查点阻断联合疗法。 里程碑靶点③：IRE1α杂志：Science领域：癌症（KRAS抑制剂耐药）论文：DOI: 10.1126/science.abn418成果：尽管靶向突变KRAS的药物研发取得了实质性进展，但肿瘤对KRAS抑制剂(KRASi)的耐药快速且几乎不可避免。2023年9月8日，发表在Science杂志上的一项研究显示，致癌KRAS失活可下调热休克反应和未折叠蛋白反应中IRE1α（inositol-requiring enzyme 1α)分支，导致严重的蛋白质稳态紊乱。然而，在获得性KRAS抑制剂耐药肿瘤中，IRE1α被选择性地重新激活，恢复了蛋白质稳态。进一步的研究显示，抑制IRE1α可克服对KRAS抑制剂的耐药性。总结来说，该研究揭示了一种可成药的机制，靶向IRE1α有望克服KRAS抑制剂耐药。来源：Science 里程碑靶点④：CD300ld杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06511-9成果：2023年9月6日，Nature杂志发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究组与复旦大学罗敏/卢智刚/高海研究组合作研究成果。该研究发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达，是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向CD300ld能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能，重塑肿瘤免疫微环境，从而产生广谱抗肿瘤效果。CD300ld靶点显示出很好的安全性、保守性，抗肿瘤有效性、及与PD1 靶点的协同性，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。（推荐阅读：中国科学家Nature发文：肿瘤免疫治疗新靶点——CD300ld） 里程碑靶点⑤：netrin-1杂志：Natuire领域：癌症上皮-间质转化论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06372-2成果：上皮-间质转化(EMT)调节肿瘤的发生、进展、转移和耐药。2023年8月2日，发表在Nature杂志上的一项研究发现，netrin-1在原发性皮肤鳞状细胞癌(SCC，表现为自发性EMT)小鼠模型中表达上调。使用NP137（一种netrin-1单抗，该分子已进入临床试验阶段，NCT02977195）抑制netrin-1降低了皮肤SCC中EMT肿瘤细胞的比例，减少了转移数量，增强了肿瘤细胞对化疗的敏感性。进一步，研究人员用NP137治疗移植了A549人癌细胞系的小鼠，这些癌细胞系在TGFβ1给药后经历了EMT。结果显示，Netrin-1抑制降低了移植A549细胞的EMT。总结来说，这些研究结果确定了靶向癌症EMT的药理学策略，为抗癌治疗开辟了新的干预措施。 里程碑靶点⑥：TRIM11杂志：Science领域：阿尔茨海默病论文：DOI: 10.1126/science.add6696成果：阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最常见原因，这是一种进行性大脑疾病，会慢慢破坏记忆和思维能力。2023年7月28日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家发表在Science杂志上的一项研究显示，一种编码TRIM11蛋白（tripartite motif protein 11，该蛋白与tau蛋白产生相关）的基因被发现可以抑制类似阿尔茨海默病(AD)的神经退行性疾病动物模型的恶化，同时改善认知和运动能力。此外，研究显示，TRIM11在去除导致神经退行性疾病(如AD)的蛋白缠结中起关键作用。研究人员利用23名阿尔茨海默病患者的死后脑组织和14名来自神经退行性疾病研究中心组织库的健康对照者进行了验证，发现与健康对照者相比，阿尔茨海默病患者大脑中的TRIM11蛋白水平显著降低。为了确定TRIM11作为治疗靶点的潜在效用，研究人员使用腺相关病毒载体(AAV，一种基因治疗中常用的工具)将TRIM11基因递送到多种小鼠模型的大脑中。结果显示，接受TRIM11基因的tau病变小鼠，神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的形成和积累明显减少，且认知和运动能力大大提高。（推荐阅读：新靶点TRIM11：监督tau蛋白，治疗阿尔茨海默病 | 前沿视界） 里程碑靶点⑦：TMEM106B杂志：Cell领域：SARS-CoV-2感染论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.005成果：2023年7月7日，发表在Cell杂志上的一项研究显示，溶酶体跨膜蛋白TMEM106B可以作为SARS-CoV-2进入血管紧张素转换酶2 (ACE2)阴性细胞的替代受体。TMEM106B特异性单克隆抗体阻断了SARS-CoV-2感染，证明了TMEM106B在病毒进入细胞中的作用。进一步的研究发现，TMEM106B的luminal domain结合SARS-CoV-2刺突的受体结合基序。TMEM106B促进刺突介导的合胞体形成，提示了TMEM106B在病毒融合中的作用。总结来说，该研究揭示了一种不依赖于ACE2的SARS-CoV-2感染机制，有望开发针对SARS-CoV-2感染的新疗法。来源：Cell 里程碑靶点⑧：KDM5D杂志：Natuire领域：癌症（结直肠癌）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06254-7成果：2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现，一个位于Y染色体的基因KDM5D在KRAS突变的结直肠癌（CRC）中上调，增加了肿瘤细胞的侵袭性并降低了男性患者的抗肿瘤免疫力。KDM5D编码一种表观遗传酶，该研究揭示，KDM5D抑制TAP1和TAP2基因，这两个基因通常协助处理和呈递抗原，向T细胞发出信号，消除异常细胞。因此，KDM5D的这种作用使癌细胞能够避免免疫细胞的检测和破坏，促进其进展和转移的能力。这些结果表明，KDM5D是一个潜在的治疗靶点。 里程碑靶点⑨：TIM-1杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06231-0成果：B细胞在抗肿瘤免疫中的作用仍然存在争议。2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究确定了B细胞激活的一个关键检查点，以及如何绕过这个检查点来释放T细胞的潜力。研究鉴定出了一种在荷瘤小鼠的引流淋巴结中特异性扩增的B细胞亚群。这个扩增的B细胞亚群表达由Havcr1基因编码的细胞表面分子TIM-1，同时还表达PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3等共抑制分子。进一步研究显示，条件性删除B细胞上的共抑制分子对肿瘤负荷的影响很小或没有影响。然而，在B细胞中选择性删除Havcr1既能显著抑制肿瘤生长，也能增强效应T细胞的反应。TIM-1的缺失增强了B细胞中的I 型干扰素反应，从而增强了B细胞的活化，增加了抗原呈递和共刺激，导致肿瘤特异性效应T细胞扩增增加。研究人员指出，这种表达TIM-1的特定B细胞亚群可能发挥T细胞激活“调节器”的作用，抑制过度的免疫系统反应。而在抗击肿瘤时，这可能会成为免疫系统的“束缚”。而该研究鉴定出TIM-1限制了B细胞的活化、抗原呈递和T细胞活化。靶向表达TIM-1的B细胞有望促进抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。（推荐阅读：Nature：癌症免疫治疗新靶点——TIM-1） 里程碑靶点⑩：Fzd5;Fzd6杂志：Cell领域：肺损伤论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.022成果：Wnt信号通路参与细胞干性和再生，因此是退行性疾病的一个有吸引力的治疗靶点。然而，考虑到该通路在所有细胞类型中的核心作用，激活Wnt信号可能会产生不良影响。2023年6月14日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自基因泰克的科学家们报道了肺泡中不同类型的干细胞如何表达不同的Wnt受体（上皮细胞表达Fzd5/6、内皮细胞表达Fzd4、间质细胞表达Fzd1），并设计了作用于特定细胞类型Wnt信号的激动剂抗体（Fzd5或Fzd6激动剂）。在特发性肺纤维化(IPF)小鼠模型中，这些抗体促进了肺泡上皮再生并延长了小鼠的生存期。科学家们称，该研究确定了一种在肺损伤期间促进再生而不加剧纤维化的潜在策略。来源：Cell里程碑靶点⑪：B2M杂志：Cell领域：唐氏综合征论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.01.021成果：2023年3月2日，厦门大学医学院王鑫教授课题组在Cell杂志发表了关于唐氏综合征和衰老相关认知损伤的新机制和新靶点的研究论文。唐氏综合征，又称21-三体综合征，是先天性智力障碍的最常见原因。除了神经系统功能异常，唐氏患者表现出血液系统疾病高发的问题，如白血病和免疫力低下。王鑫教授团队首次发现了外周血参与唐氏综合征认知障碍，揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白（ β2-microglobuli, B2M）可以通过血脑屏障进入大脑导致认知损伤的新机制。通过基因敲除或者抗体注射的方式减少唐氏综合征小鼠模型体内β2-微球蛋白含量，均可以显著改善唐氏小鼠的学习和记忆能力，提示β2-微球蛋白可能作为治疗唐氏认知障碍的新靶点。此外，β2-微球蛋白作为一个促衰老因子，在老年人血液中水平显著高于年轻人，研究团队发现这个多肽药物也可以改善衰老相关认知损伤，说明β2-微球蛋白可能作为多种认知障碍疾病的共同靶点。来源：Cell 里程碑靶点⑫：TBK1杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-05704-6成果：免疫检查点抑制剂可以增强免疫系统对多种肿瘤的响应，但患者长时间使用后可能产生耐药性。2023年1月12日，发表在Nature杂志上的一项研究揭示了一种在某些细胞中开启的免疫逃逸基因，沉默该基因可以增强这些细胞对免疫疗法的敏感性。这种基因编码被称为TANK结合激酶1（TBK1）的蛋白，这是一种在协调机体对病毒和其他入侵病原体的先天性免疫反应方面具有特定作用的多功能激酶。小鼠模型中，用抑制剂阻断TBK1蛋白活性可以克服肿瘤对免疫疗法的耐药性，且没有造成体重下降等全身毒性。此外，研究显示，靶向TBK1增强了对PD-1阻断疗法的应答，TBK1抑制联合PD-1阻断在患者源性肿瘤模型中也显示出疗效。这些结果表明，靶向TBK1可能是一种克服肿瘤免疫疗法耐药性新颖而有效的策略。（推荐阅读：Nature：让PD-1抗体更有效的靶点——TBK1）附：2023年值得关注的100个新靶点给公众号发消息“靶点”，获取《2023年度100个新靶点》完整Excel，含DOI、论文链接。备注：本文新靶点定义为针对各类适应症的全新靶点以及发现新适应症的“老靶点”。- 上下滑动查看参考资料 - [1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06801-2[2]https://www.ukri.org/news/new-protein-linked-to-early-onset-dementia-identified/[3]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06797-9[4]https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.abn4180[5]https://cemcs.cas.cn/kyjz/202309/t20230907_6874843.html[6]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06511-9[7]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06372-2[8]https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2023/july/protein-identified-as-a-target-for-alzheimers-treatment[9]https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.add6696[10]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(23)00645-1[11]https://medicalxpress.com/news/2023-06-mutant-kras-chromosome-gene-colorectal.html[12]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06254-7[13]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06231-0[14]https://medicalxpress.com/news/2023-06-specific-gene-b-cell-subset-inhibit.html[15]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41573-023-00116-7[16]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(23)00541-X#%20[17]https://med.xmu.edu.cn/info/1639/23051.htm[18]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(23)00051-X[19]https://medicalxpress.com/news/2023-01-scientists-gene-boost-effectiveness-cancer.html[20]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-05704-6医药魔方Pro新靶点 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