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人事有代谢，往来成古今，历史进程中充满了旧事物的消亡，而在多细胞生物生命维持的过程中也充满着死亡，但不同的是，这些发育、免疫过程中不再需要的细胞，或者是受损、异常的细胞通常以一种主动的、高度调控方式走向死亡，即程序性细胞死亡（Programmed Cell Death，PCD）。PCD的重要性尤其体现在当它不能正常运作时，比如异常、受损或受感染的细胞如不能正常清除，则可能会累积并形成肿瘤。反之，利用好PCD则可以开辟出新的治疗手段，如使用诱导铁死亡（Ferroptosis）的药物，能有效破坏并清除肿瘤。生物学家一直对弄清楚PCD背后的机制充满兴趣。最早由德国自然科学家Karl Vogt于1842年观察和报道的PCD形式之一——细胞凋亡（apoptosis）表现为细胞收缩、核染色质凝聚、细胞膜外翻和断裂以及之后被巨噬细胞吞噬等等，被比喻成一种“悄无声息的散场”。而相比之下，另外两种被研究得较多的PCD形式——细胞焦亡（pyroptosis）和坏死性凋亡（necroptosis），则更像发生了一场“爆炸”，细胞质膜破裂，细胞内容物渗出，并可能引发持续甚至激烈的炎症反应。在这种情况下，细胞质中的乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）和损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMP）等蛋白质会从细胞中逸出。DAMP是一类内源性危险信号，一旦出现在胞外，就可以激活和调节免疫系统的反应，促进炎症反应和组织修复。过去的观点认为，PCD过程中出现的细胞质膜破裂（Plasma membrane rupture，PMR）是一个由渗透压变化引起的被动过程。比如在细胞焦亡中，成孔蛋白GSDMD首先聚集在质膜中形成小口径的孔隙，释放出IL-1β等促炎细胞因子，随后由于渗透压差，细胞发生肿胀，最终质膜破裂，释放出LDH和DAMP等较大的分子。然而，这一观点在21年被基因泰克公司生理化学系Nobuhiko Kayagaki等研究人员推翻。他们在发表在Nature上的“NINJ1 mediates plasma membrane rupture during lytic cell death”一文中指出，在细胞焦亡中，质膜破裂及LDH和DAMP的释放需要一种名为NINJ1的蛋白参与，如果该蛋白发生突变，则PMR不会发生，且NINJ1介导的PMR和DAMP释放独立于GSDMD。图1 Kayagaki团队推翻了PMR被动发生的观点（图源：[1]）NINJ1（Nerve Injury-induced Protein 1）是一种小型跨膜蛋白，最初被认为是一种神经损伤后产生的粘附分子。因此，发现NINJ1在质膜破裂中扮演关键角色不仅令人意外而且意义重大。不过，在21年的这项研究中，Kayagaki团队主要通过正向遗传筛选的方法确认了NINJ1和质膜破裂之间的联系，并推测出NINJ1通过寡聚化来诱导质膜破裂。至于NINJ1在质膜破裂中的具体作用以及其功能的分子机制并不完全清楚。5月17日，瑞士巴塞尔大学生物中心博士生Morris Degen及其同事在Nature上发表的“Structural basis of NINJ1-mediated plasma membrane rupture in cell death”一文则回答了这个问题。图2 研究成果（图源：[2]）Degen等人使用交联技术揭示，NINJ1寡聚化发生在GSDMD孔形成后，NINJ1寡聚体形成的同时，发生LDH的释放。使用荧光蛋白标记NINJ1，Degen等人观察到，在细胞焦亡过程中，NINJ1在细胞膜上形成簇集。随机光学重建显微镜的观察显示，NINJ1簇集成长为长度较长、高度分枝的丝状结构和大型的环状结构，有些丝状结构甚至可以达到微米尺度。图3 NINJ1蛋白组装（绿色/黄色）成丝状结构并使细胞膜（灰色）开孔，直到细胞完全分解。细胞内成分以蓝色显示。（图源：[3]）使用近原子水平分辨率的单粒子冷冻电镜技术（single-particle cryo-electron microscopy）观察体外生成的NINJ1寡聚形式，Degen等人发现，NINJ1丝状体中基本重复单元由四个α-螺旋结构组成。C端的两个疏水性跨膜α螺旋（α3和α4）排列在一起构成丝状结构的主体，N端的α2与α3、α4相接，α1则与α2形成特定的角度，并与相邻NINJ1蛋白相连。图4 NINJ1蛋白的结构、寡聚体的形成以及寡聚化能被NINJ1抗体阻断（图源：[4]）Alphafold成功预测了α2、α3和α4的分子排列，但并未预测出α1在驱动NINJ1自组装中所起到的关键分子相互作用。这表明结构生物学中实验方法仍然是十分必要的。Degen等人这样解释NINJ1的破膜机制。他们观察到，α1和α2具有一个亲水面和一个疏水面。在NINJ1为寡聚化的正常细胞中，α1和α2处于胞外环境。然而，当程序性细胞死亡启动，α1和α2会插入质膜中，通过α3、α4、相邻α1疏水面之间的相互作用驱动NINJ1寡聚化。通过将α1和α2的亲水面引入疏水膜，这种结构会破坏膜的完整性并形成孔洞。Degen等人之后对NINJ1突变体的全面分析和分子建模研究支持了这一理论。图5 NINJ1在质膜上组装成篱笆样结构使质膜开孔并释放出LDH和DAMP（图源：[4]）同日，Kayagaki等人在Nature发表了另一篇关于NINJ1蛋白的研究“Inhibiting membrane rupture with NINJ1 antibodies limits tissue injury”。该研究延续了团队两年前的工作，并证实了之前论文提出的设想，即使用NINJ1抗体可以抑制程序性细胞死亡的质膜破裂。图6 研究成果（图源：[5]）文中，Kayagaki等人报道了他们开发的一种名为D1的强效抗-NINJ1抗体。该抗体能够阻断了NINJ1的寡聚化并防止细胞在焦亡和凋亡情况下破裂。通过细胞研究和检查与肝炎相关的细胞死亡的小鼠模型，Kayagaki等人表明，无论是删除NINJ1基因还是通过D1抗体抑制NINJ1，相比NINJ1具有正常功能的细胞，细胞膜破裂以及LDH和DAMP的释放均减少了。Kayagaki等人定位了NINJ1上与D1抗体结合的区域，该区域位于C端末端，是一个无法在冷冻电镜结构中捕捉到的柔性区域。此前，NINJ1的N端和C端均通过突变研究证明不是质膜破裂所必需的。Kayagaki等人认为，D1抗体是通过阻断NINJ1蛋白的自组装来阻止NINJ1的寡聚化。这两项研究揭示了NINJ1如何在程序性细胞死亡的最后阶段确保细胞膜完全破裂并释放DAMP。但仍有许多问题留待以后的解答。比如，如何整合和控制不同类型的程序性细胞死亡以实现DAMP的最佳释放？触发NINJ1在质膜上开孔的机制是什么？以及NINJ1是否可能成为某些慢性炎症疾病的治疗靶点等。责编|风立宵校对|风立宵End参考资料：[1]Kayagaki, N., Kornfeld, O.S., Lee, B.L. et al. NINJ1 mediates plasma membrane rupture during lytic cell death. Nature 591, 131–136 (2021). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-021-03218-7[2]Degen, M., Santos, J.C., Pluhackova, K. et al. Structural basis of NINJ1-mediated plasma membrane rupture in cell death. Nature (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-023-05991-z[3]https://www.unibas.ch/en/News-Events/News/Uni-Research/Under-control-to-the-very-end---how-our-cells-kill-themselves.html [4]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41586-023-01602-z[5]Kayagaki, N., Stowe, I.B., Alegre, K. et al. Inhibiting membrane rupture with NINJ1 antibodies limits tissue injury. Nature (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-023-06191-5 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。   往期精选 围观 ‍把病毒困在“陷阱”里！海德堡大学探明病毒渗透最后一步，或将带来预防新手段！ 热文基因振荡器：在两种衰老模式间来回切换，细胞寿命延长了82%！ 热文用超声波突破皮肤屏障！MIT科学家为皮肤给药提供可穿戴解决方案 热文新发现：加速癌症发展的染色体外DNA，甚至出现在癌症之前，推动组织癌变！ 热文 在基因组中“跳来跳去”的转座子，有望成为免疫疗法抗击肿瘤的新靶点！点击“阅读原文”，了解更多~

脂肪细胞(AT)中，脂肪相关巨噬细胞(AT-M)，在脂肪细胞代谢功能受累的状态下，在脂质稳态中也具有重要的适应功能。AT代谢损害的不良后果可能是未能维持局部脂质平衡，并对AT以外的免疫细胞产生长期影响。在喂食正常饮食的小鼠的AT中，嗜酸性粒细胞、ILC2细胞和低炎症状态的巨噬细胞占主导地位。AT-M的特征、分布和表达在肥胖环境中，巨噬细胞通过局部增殖和CCR2依赖的单核细胞被募集以及增加组织驻留比例。随着肥胖程度的增加，CD11c+ AT-M的比例增加。从二分法理论上来说，随着CD11c表达比例增加，AT-M也会从M2样表型向促炎的M1样表型转变。CD206则是M2样巨噬细胞的特征标记物。但实际上，• 例如在糖尿病患者中，其CD206+ CD11c- AT-M也会产生IL-6和IL-8等促炎细胞因子。• 此外，CD11c+CD206+AT-M较单一CD11c+或CD206+ AT-M有更高的炎性细胞因子表达。从功能分类来说，AT-M还包括：● 驻留型AT-M，主要包括PVM(表达CD206、CD163、LYVE1和TIM4)和NPVM(高表达Fcrls、Cd74 和Ear2，低表达LYVE1)。CD206+ CD11c- AT-M中主要是PVM；而IM属于CD206- CD11c+亚群；LAM则位于CD206+ CD11c+亚群中。● 具有脂质清除功能的脂质相关巨噬细胞(LAM)；● 表达胶原蛋白形式的促纤维化巨噬细胞亚群；● 即时炎症巨噬细胞：高表达CCL3L1、TNF和CXCL3；● 交感神经元相关巨噬细胞 (SAM)：SAMs比较特殊，其位于小鼠AT和人类交感神经节的交感神经束上，以依赖脑源性神经营养因子(BDNF)的方式维持AT神经支配。● CLS相关AT-M，等等。➤ 驻留AT-M显示出抗炎表型并促进对代谢有利的米色脂肪组织的发育。在脂肪环境中，LAM逐渐累积。PVM和NPVM的丰度相对减少，会被转录重新连接，通过脂质处理相关基因表达增加的特征，表现出类似BM衍生的LAMs的特征。➤ 促纤维化巨噬细胞亚群则可以通过Ly6a等编码干细胞抗原表达来导致AT的纤维化，在炎症环境下造成肌成纤维细胞过度沉积胶原蛋白，降低AT可塑性。➤ 此外，生物信息学分析表明，单核细胞可以在“瘦子”的AT(lean AT)中分化为PVM，而“胖子”的AT(obesity AT)主要提供缺氧和炎症环境，也可能有利于单核细胞向IMs的产生转变，作为PVM过渡到LAMs。➤ SAM的β2肾上腺素能受体(b2AR)表达高于一般AT-M亚群。b2AR介导的信号能维持AT-M处于抗炎状态，不过也有研究发现骨髓细胞特异性b2AR消融不会影响肥胖AT炎症。➤ 此外，b2AR信号可能触发部分AT-M亚群分泌乙酰胆碱分泌，称为胆碱能脂肪巨噬细胞，驱动皮下AT产热。CLS相关AT-M在肥胖AT中，CD11c+ AT-M聚集在受损或垂死的脂肪细胞周围的一种冠状结构(CLSs)中。这种冠状结构是炎症组织的圆形复合体，可视为脂肪组织中的炎症表现。Nat Immunol (2023).CLS相关的AT-M中存在脂质的代谢适应机制，富含与溶酶体生物发生和功能相关的基因(Lamp2、Acp5、CTSK、NPC1)和脂代谢相关基因(LPL、Lipa、FABP4、Fabp5、PPARG、ANGPTL4、Pnpla2)。因此，在一些研究中，这些细胞被视为LAMs。CLS相关AT-M还表达脂质处理和新陈代谢所需的其他因子，包括高水平表达脂肪酸转运蛋白CD36和其他清道夫受体，如CLEC7A和OLR1。CLS AT-M的另一个显著特征是其表达脂质受体TREM2，TREM2是触发髓系细胞表达的受体之一。研究表明，ATM中的许多中性脂质不与Perilipin 2共存，而Perilipin 2与脂滴的磷脂层有关。这说明AT-M中的脂肪储存在脂质囊泡而非脂滴中，这与动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞(又称泡沫细胞)正相反。CD9+ AT-M小鼠模型单细胞分析显示，在饮食诱导或遗传性肥胖的小鼠中，存在一个独特的ATM亚群聚集，其特征是表达CD9+ Tetraspanin(四次跨膜蛋白)。CD9+AT-M可能属于被代谢激活的AT-M，似乎与CD11c+ATM有一定重叠，主要定位于CLSs和具有脂质清除功能的脂质相关巨噬细胞(LAM)中。CD9+ AT-M群体表达与细胞内小泡和溶酶体途径相关的基因(CD63、Lamp2等)表达、骨桥蛋白和脂代谢相关的信号(LPL、CD36、TREM2等)相关，并可作为细胞内脂质积聚的标志。AT-M对炎症和脂质稳态的调节代谢激活的AT-M具有促炎特征。同时，AT-M可以响应食物中脂肪的摄入并通过溶酶体代谢、脂肪分解和脂质储存吸收和处理脂质，以调控脂肪的储存。其表现为：➤ 巨噬细胞中编码NOX2的基因Cybb如果失活，会导致死亡脂肪细胞积聚并加重其胰岛素抵抗。➤ 此外，AT-M能够诱导转录因子EB(TFEB)，通过上调生长分化因子15(GDF15)来实现对肥胖、脂肪炎症和胰岛素抵抗的保护作用。➤ ATM在肥胖状态下也可能通过胶原蛋白沉积促进纤维化，这是一种适应不良的功能，可能会增加AT的刚度。➤ 巨噬细胞上的α4整合素与脂肪细胞上VCAM-1的相互作用，与巨噬细胞表达并调节的层粘连蛋白相关蛋白Netrin 1共同作用，使得招募的AT-M在脂质环境中储存。血管周围间充质基质细胞和内皮细胞也在肥胖状态下的AT中表达更多的炎性特征，并可能有助于巨噬细胞的募集。➤ CD9+ AT-M则通过表达高水平的CCL2、IL1a和TNF，当其过继转移到瘦AT后会触发其转变出类似肥胖AT环境中的炎症特征。➤ 但同时，与血管相邻的驻留AT-M(如PVM)具有稳态功能并支持血管完整性。骨髓细胞特异性NF-κB调节剂A20的缺失能增强CD206+ AT-M的积累，通过驻留AT-M中的膳食脂肪酸代谢升高，从而降低肥胖和胰岛素抵抗的水平。因此，肥胖中的AT-M表型在维持脂质稳态方面具有适应性作用。在TREM2缺乏的情况下，肥胖患者LAM亚群和CLSs的产生比例下降，伴随着AT功能障碍，脂肪细胞肥大，血脂异常，加剧HFD诱导的体重增加和全身糖耐量降低，但是不影响本身的系统代谢。TREM2过表达同样加剧了高脂食物诱导的肥胖、脂肪细胞肥大和胰岛素抵抗。➤ TIM4+ LYVE1+ 驻留AT-M还表达胆固醇输出子ABCA1，其表达与调节循环中的脂质浓度有关。TIM4则是其溶酶体激活所必需的，以应对高脂肪饮食，并介导餐后高密度脂蛋白胆固醇的释放。小结总而言之，在微环境依赖的情况下(lean AT或者obesity AT)，AT-M可能不仅通过促进AT炎症而产生有害影响，而且可能通过补偿脂肪细胞的受抑代谢功能来适应AT的动态平衡。抑制CCR2依赖性的巨噬细胞募集可以防止肥胖相关的AT炎症、胰岛素抵抗、肝骨病和代谢综合征，但对脂肪细胞大小没有影响。相关阅读：肥胖导致的几类炎症性疾病肥胖引起慢性疼痛；居家办公不忘坚持锻炼！肥胖引起炎性疼痛的免疫学基础（控制体重，健康生活！）巨噬细胞极化与炎症性疾病（过敏性哮喘、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、自身免疫病）参考文献：1.Chavakis, T., Alexaki, V.I. & Ferrante, A.W. Macrophage function in adipose tissue homeostasis and metabolic inflammation. Nat Immunol (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41590-023-01479-0近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀‍‍ 点亮在看，传递信息♥

▎药明康德内容团队编辑根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，在2022年最后一周，又有多款1类新药临床试验申请通过“默示许可”。这些产品包括PD-L1/OX40双抗、靶向Gremlin1单抗、靶向PSMA的放射性配体疗法、Connexin 43抑制剂、THR-β激动剂等。本文将挑选其中部分1类新药作介绍，供读者参阅（排名不分先后）。图片来源：123RF信立泰药业：SAL008注射液作用机制：IL-15/IL-15Rα复合物与抗CTLA-4抗体的融合蛋白适应症：肿瘤根据信立泰药业早先新闻稿，SAL008由其旗下子公司SalubrisBio公司研发，是一种IL-15/IL-15Rα复合物与抗CTLA-4抗体的融合蛋白。IL-15/IL-15Rα复合物可有效促进CD8+T细胞和NK细胞的增殖及活化，抗CTLA-4抗体能靶向肿瘤微环境、耗竭肿瘤内调节性T细胞（Treg），特异性诱导NK细胞活化和脱颗粒，以达到抗肿瘤免疫效果。据介绍，SAL008作为一种单一疗法，从机制看，在利用靶向抗体解除免疫抑制的同时，还能促进肿瘤微环境的免疫细胞增殖，既可减少免疫抑制细胞数量，又可增强免疫反应性细胞，预期或将产生协同的、更显著的抗肿瘤效果。此外，该药已表现出更长的血清半衰期和更持久的效应期，有望降低给药频率。创胜集团：TST003注射液作用机制：靶向Gremlin1单抗适应症：恶性肿瘤根据创胜集团早先新闻稿，TST003是一款潜在“first-in-class”靶向Gremlin1且具有高亲和力的人源化单克隆抗体。Gremlin1是一种在多种人类癌症的基质细胞中高度表达的调节蛋白，且与肿瘤形成有关联。TST003是一款靶向新型免疫调节蛋白的抗体候选药物，该蛋白由肿瘤相关成纤维细胞或具有间充质表型的肿瘤细胞产生。该药有望成为一种新型癌症治疗方法，可作为单药疗法或与免疫检查点抑制剂及其他抗肿瘤药物联用。本次该药获批临床的适应症为恶性肿瘤。值得一提的是，2022年5月，创胜集团和上海交通大学研究者就靶向Gremlin1的抗体用于治疗雄激素阴性/低活性前列腺癌的研究结果在Nature Cancer上发表。该研究成果揭示了Gremlin1蛋白可促进前列腺肿瘤细胞的可塑性，以及促进去势抵抗性前列腺癌发生发展。Gremlin1特异性抗体单药可以有效控制雄激素受体低活性或阴性的前列腺癌的生长。岸迈生物：EMB-09注射液作用机制：PD-L1/OX40双抗适应症：肿瘤根据岸迈生物公开资料，EMB-09是一款靶向PD-L1和OX40的双特异性抗体。早先该药已经在澳大利亚获批开展针对晚期实体瘤患者的1期临床试验。本次该药在中国获批临床，针对适应症为肿瘤。据介绍，EMB-09可阻断PD-1和PD-L1的相互作用，并通过PD-L1介导的交联反应有条件地激活OX40信号通路。该药OX40结合位点的选择以及对Fc区域的优化，使其具备明显的差异化优势，同时，该药在增强T细胞活化的同时可大幅减少非肿瘤环境下的非特异性免疫细胞的激活。在临床前研究中，EMB-09展示出比PD-L1或OX40单抗以及两个单抗联用更好的免疫细胞激活能力和抗肿瘤活性，显示出双抗分子独特的协同效应。恩华药业：NHL35700片作用机制：口服小分子药物适应症：精神分裂症根据恩华药业公告，NHL35700片为该公司与灵北制药（Lundbeck）签订独家许可协议而引进的一款口服小分子药物，本次获批临床的适应症为精神分裂症。据介绍，NHL35700可靶向多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体，具有独特的药理学机制，对多巴胺D1受体的亲和力高于D2受体。因此该药可在发挥抗精分疗效的同时减少锥体外系反应、高泌乳素血症等副作用发生率，且起效迅速、血药浓度波动小，有望在改善精分症状的同时降低不良反应，提升用药依从性。图片来源：123RF先通医药：[177Lu]Lu-XT033注射液作用机制：放射性配体疗法适应症：前列腺癌根据先通医药新闻稿，[177Lu]Lu-XT033是一种PSMA靶向放射性配体疗法（RLT）药物。RLT疗法是将放射性配体与治疗性放射性同位素结合在一起，靶向肿瘤抗原的放射性配体与肿瘤结合，产生的放射线可以更为集中在肿瘤组织局部，从而破坏肿瘤细胞复制或触发肿瘤细胞死亡。相比于传统的肿瘤放疗，RLT疗法具有精准靶向、强力杀伤、有限损伤的优点。前列腺特异性膜抗原（PSMA）则是与前列腺癌息息相关的靶点。据介绍，[177Lu]Lu-XT033可特异性结合PSMA，实现活性成分在前列腺肿瘤部位的富集。此外，该产品还引入了白蛋白亲和基团-伊文思兰（Evans blue，EB），以期达到药物在靶标肿瘤摄取增加、增强其抗肿瘤活性的效果。本次该药获批临床的适应症为：PSMA阳性的转移性前列腺癌成人患者。石药集团：ALMB-0166注射液作用机制：Connexin 43抑制剂适应症：骨关节炎根据石药集团公告，ALMB-0166是一款潜在“first-in-class”针对新靶点半通道膜蛋白Connexin 43的人源化单克隆抗体抑制剂，由其附属公司AlaMab Therapeutics自主研发，拟开发用于治疗骨关节炎、急性脊髓损伤及中风等神经系统和骨相关疾病。该药此前已经在中国获批开展针对急性脊髓损伤适应症的临床试验，并获美国FDA授予孤儿药资格。本次，ALMB-0166获批临床的适应症为骨关节炎。关节炎是一种以关节软骨损害为主的慢性疾病，当前主要以镇痛药物等对症治疗为主，临床缺少能够从机制上根本性抑制软骨组织损伤的疗法。据石药集团公告介绍，ALMB-0166通过阻止骨关节炎相关的Cx43半通道的开放，抑制促炎和促损伤因子从骨细胞释放，从而保护软骨组织，缓解骨关节炎相关的炎症和疼痛。临床前研究显示，该药能显著减轻动物骨关节疼痛，改善动物软骨组织的病理状况，为从根本上治疗骨关节炎提供了新的潜在疗法。征祥医药：ZX-4081片作用机制：PI3Kγ抑制剂适应症：晚期实体肿瘤ZX-4081是征祥医药研发的一款高选择性PI3Kγ抑制剂。PI3Kγ是在肿瘤进展过程中控制免疫抑制，能激活整合素α4并促进免疫抑制髓系极化的分子开关。临床试验证明，选择性抑制PI3Kγ可以克服对免疫检查点抑制剂的耐药性。根据征祥医药早先新闻稿介绍，ZX-4081能高效阻断PI3Kγ-AKT信号传导，通过促进巨噬细胞向M1（抗肿瘤）表型极化，增强肿瘤微环境中CD8+T细胞的活化来抑制肿瘤生长和转移。临床前研究结果表明，ZX-4081不仅单药抗实体肿瘤效果显著，同时可以与PD-1/L1等免疫检查点抑制剂进行联用克服免疫检查点抑制剂的耐药性。早先，ZX-4081已经在美国获批开展针对晚期实体瘤患者的1期临床试验。本次该药在中国获批临床，针对适应症为晚期实体肿瘤。赫吉亚生物：Kylo-0603胶囊作用机制：THR-β激动剂适应症：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）根据赫吉亚生物新闻稿介绍，Kylo-0603是一款分子结构中含有肝细胞特异性配体GalNAc的THR-β激动剂。THR-β是肝脏最主要的甲状腺受体，参与调控多种肝脏代谢通路，包括脂肪合成、脂肪酸氧化、胆固醇代谢、线粒体功能等，因此THR-β激动剂具备单药来治疗NASH的潜力。赫吉亚生物专注于小干扰核酸领域药物研发。据其介绍，Kylo-0603同时具有GalNAc结构以及类似甲状腺激素T3结构，具有肝脏和THR-β受体二重靶向性特点。它既具有主动的高效肝组织靶向性，又对THR-β具有高的亲和力和选择性，利用肝靶向性将甲状腺素类似化合物导入肝脏，进而消除或减少肝外脏器的副作用。在调节异常脂质代谢、改善肝组织NASH病症同时，可以使肝纤维化无恶化。本次该药获批临床的适应症为NASH。图片来源：123RF博瑞医药：BGM0504注射液作用机制：GLP-1和GIP受体双重激动剂适应症：超重与肥胖症；2型糖尿病根据博瑞医药新闻稿，BGM0504是一款GLP-1和GIP受体双重激动剂，本次该药针对两个适应症的临床试验申请均获得批准，分别为：2型糖尿病、超重或肥胖症。GLP-1是一种内源性肠促激素，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛细胞分泌胰岛素。GIP是胰高血糖素肽家族的另一个成员，具有以胰岛素依赖的方式促进胰岛素分泌和在低血糖状态下刺激胰高血糖素分泌的作用。作为一类新型药物，BGM0504注射液可激动GIP和GLP-1下游通路，将GIP和GLP-1的肠促胰岛素作用整合在一个分子中，降糖和减重双管齐下，展现多种代谢疾病治疗潜力。先声药业：SIM0348作用机制：TIGIT/PVRIG双特异性抗体适应症：晚期实体瘤根据先声药业新闻稿，SIM0348是一款人源化TIGIT/PVRIG双特异性抗体注射液。本次获批临床的适应症为晚期实体瘤。据介绍，SIM0348可同时特异性结合人TIGIT和PVRIG两种新型免疫检查点蛋白，旨在阻断CD155/TIGIT之间及CD112/PVRIG之间的相互作用，提升免疫细胞的抗肿瘤活性。该产品具有Fc介导的效应功能，能够杀死TIGIT高表达及TIGIT和PVRIG双表达的免疫抑制性Treg细胞，同时能更好地介导NK细胞的激活和杀伤功能，进一步加强双抗的肿瘤杀伤能力。安科生物：AK2017注射液作用机制：长效生长激素适应症：儿童生长缓慢根据安科生物早先新闻稿，AK2017注射液（重组人生长激素-Fc融合蛋白注射液）是一款长效化生长激素类生物制品。本次获批临床的适应症为：因内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢。据安科生物介绍，AK2017注射液采用了Fc融合蛋白结合技术，N端的氨基酸序列与人生长激素的氨基酸序列完全相同，C端的Fc能够延长半衰期，因此该产品能够减少给药频次、提高患者用药依从性。临床前研究数据表明，AK2017注射液安全有效，具有增加机体生长的药效。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Dec 30，2022, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。