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03月04日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：癌症免疫治疗，具核梭杆菌，乳腺癌，大肠癌，罗斯氏菌，胰腺肿瘤，病理组学，ecDNA，胃癌，外泌体，微塑料，LISCure，Neurenati Therapeutics，Vivani Medical，BioMérieux，Lavie Bio。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature子刊：肠道微生物如何影响免疫治疗效果？ Nature Medicine——[82.9] ① 本研究通过深入的宏基因组测序技术，发现了与癌症患者对免疫检查点阻断治疗（ICB）反应相关的肠道微生物特征，为未来的微生物组诊断或治疗提供了新的方向；② 研究表明，与微生物物种相比，菌株水平的微生物丰度，能更好地提高机器学习预测ICB反应和12个月无进展生存期的准确性；③ 通过对进一步六项类似研究的宏基因组分析，发现这些肠道微生物特征在不同癌症（跨癌种）和不同国家（跨国家）中具有普遍有效性，但前提是训练和测试队列使用一致的ICB方案；④ 研究强调了根据ICB治疗方案而非癌症类型，来定制肠道微生物组诊断或治疗的重要性。 【原文信息】 A gut microbial signature for combination immune checkpoint blockade across cancer types 2024-03-01 , doi: 10.1038/s41591-024-02823-z 国内团队：具核梭杆菌仿生载体通过清除乳腺癌中的细菌增效化疗 Chem——[23.5] ① 苏州大学陈倩团队成功开发具核梭杆菌（Fn）仿生载体，通过清除乳腺癌中的细菌增加化疗疗效；② 瘤内Fn与乳腺癌中Gal-GalNAc的表达密切相关，并促进化疗耐药性；③ 将Fn细胞膜与抗生素装载脂质体融合成功制备纳米载体Colistin-LipoFM，可选择性地清除瘤内Fn，并显著提高化疗效果；④ 这种纳米载体还可干扰其他肿瘤内菌群，抑制乳腺癌肺转移，并进一步提升标准乳腺癌化疗疗效，且部分小鼠可实现肿瘤的完全消退；⑤ 因此，Fn仿生纳米载体作为一种优秀的针对细菌定植肿瘤的靶向药物传递载体，为癌症治疗提供了新思路。 【原文信息】 Fusobacterium nucleatum-mimicking nanovehicles to overcome chemoresistance for breast cancer treatment by eliminating tumor-colonizing bacteria 2024-02-23 , doi: 10.1016/j.chempr.2024.01.030 秦环龙/蔚青/朱慧媛等Nature子刊：具核梭杆菌促进KRAS p.G12D突变大肠癌的机制 Nature Communications——[16.6] ① 同济大学秦环龙、蔚青、朱慧媛和团队揭示了具核梭杆菌Fn通过与RNA 解旋酶家族蛋白DHX15结合促进KRAS p.G12D 突变结直肠癌（CRC）的肿瘤进展机制；② Fn在KRAS p.G12D突变CRC肿瘤组织中富集，并促进Villin-Cre/KrasG12D+/-小鼠结直肠肿瘤发生；③ G12D小鼠模型和人类CRC组织中，狄氏副拟杆菌Pd与Fn竞争，口服Pd可减轻Fn依赖性CRC进展；④ 机制上，Fn侵入肠上皮细胞并与CRC肿瘤细胞中ERK/STAT3信号通路介导的的DHX15结合；⑤ Villin-Cre/KrasG12D+/-小鼠中，敲除Dhx15可减轻CRC表型；⑥ 本研究为个性化调节肠道菌群治疗CRC提供了新策略。 【原文信息】 Fusobacterium nucleatum promotes tumor progression in KRAS p.G12D-mutant colorectal cancer by binding to DHX15 2024-02-24 , doi: 10.1038/s41467-024-45572-w 崔明/李源等Cell子刊：肠罗斯氏菌或可增敏大肠癌放疗 Cell Reports——[8.8] ① 中国医学科学院/北京协和医学院放射医学研究所崔明和李源团队揭示了肠道共生菌肠罗斯氏菌通过丁酸盐/OR51E1/RALB轴增强结直肠癌（CRC）对放射治疗的敏感性，为临床放疗提供了新的增敏策略；② 粪菌移植可导致肠罗斯氏菌在胃肠道中累积，提高CRC放疗疗效而不影响肿瘤发生；③ 原发性和CRC肝转移小鼠模型中，口服肠罗斯氏菌在CRC部位聚集并合成丁酸盐，使CRC对辐射敏感并减轻肠道毒性；④ 肠罗斯氏菌衍生的丁酸盐可激活CRC患者中过表达的G蛋白偶联受体OR51E1，并促进CRC细胞中的放射性自噬；⑤ 临床直肠癌组织和CRC小鼠模型中，OR51E1与RALB正相关，阻断OR51E1/RALB信号可抑制受辐射CRC细胞中丁酸盐引发的自噬。 【原文信息】 Roseburia intestinalis sensitizes colorectal cancer to radiotherapy through the butyrate/OR51E1/RALB axis 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.113846 罕见胰腺肿瘤IPMN中不存在菌群 Gut——[24.5] ① 纳入190名胰管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）患者和19名阴性对照的338个胰腺囊肿液样本，对其进行16S rRNA测序，检测IPMN中是否存在可与下一代测序技术的多样性DNA背景区分开的菌群；② 与阴性对照组相比，胰腺囊肿液样本的菌群特征无差异，无法从分类多样性和微生物群落组成上区分；③ 在最近经历侵入性内窥镜的患者亚组中，出现与肠道相关微生物增加的异常信号，但这一信号并未表现出更高的分类多样性；④ 本研究表明胰腺囊性肿瘤为无菌环境，微生物模式与临床或囊肿参数之间无明显关联。 【原文信息】 Absence of a pancreatic microbiome in intraductal papillary mucinous neoplasm 2024-03-01 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-331012 国内团队JAMA子刊：病理组学或助力III期结肠癌患者的精准医疗 JAMA Surgery——[16.9] ① 南方医科大学严俊、中山大学王辉与团队发表文章，开发并验证了一种基于病理组学的特征，用于预测III期结肠癌患者的预后及化疗效益，为个性化治疗提供了新的依据；② 首先从南方医科大学南方医院的数字H-E染色图像中提取了总共114个病理组学特征，利用439名III期结肠癌患者组成的训练队列提取出4个特征，构建了一种病理组学的标志物；③ 多变量分析显示，病理组学标志物是与无病生存DFS（HR 2.46）和总生存OS（HR 2.78）相关的独立因素；④ 将病理组学标志物纳入诊断中，在训练和验证队列（n=346）中均表现出比传统模型更好的预测性能；⑤ 进一步分析显示，病理组学标志物得分低的患者更有可能从化疗中获益。 【原文信息】 Pathomics Signature for Prognosis and Chemotherapy Benefits in Stage III Colon Cancer 2024-02-28 , doi: 10.1001/jamasurg.2023.8015 徐瑞华/王峰/赵齐等Nature子刊：适用于肿瘤外显子测序数据的ecDNA鉴定新方法 Nature Communications——[16.6] ① 中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华、王峰、赵齐作为共同通讯在Nature Communications发表最新研究，开发出一种机器学习模型和工具GCAP，用于预测肿瘤基因组中的ecDNA扩增及其相关基因；② ecDNA扩增与微卫星不稳定性（MSI）间存在普遍的互斥模式；③ 在1015名CRC患者队列中，ecDNA扩增被确定为风险因素，并有助于细化基因组亚型；④ 四项临床试验数据表明，ecDNA扩增可作为胃肠癌免疫检查点阻断疗法的重要生物标志物，链接了ecDNA扩增与免疫治疗干预效果的临床证据。 【原文信息】 Machine learning-based extrachromosomal DNA identification in large-scale cohorts reveals its clinical implications in cancer 2024-02-19 , doi: 10.1038/s41467-024-45479-6 Nature子刊：代谢组学机器学习模型可用于胃癌诊断和预后 Nature Communications——[16.6] ① 通过对702个血浆样本进行靶向代谢组分析，开发出基于机器学习的胃癌诊断和预后模型，为胃癌的早期检测和精准干预提供了新策略；② 构建出包含10种代谢物的胃癌诊断模型，在外部测试集中的敏感性达到0.905，显著优于传统的依赖癌症蛋白标志物的方法；③ 机器学习衍生的预后模型在预测胃癌患者风险分层方面，表现优于利用临床参数的传统模型；④ 本研究不仅揭示了胃癌的代谢重编程图谱，还识别出两套不同的生物标志物面板，分别用于早期检测和预后预测，助力胃癌的精准医疗。 【原文信息】 Metabolomic machine learning predictor for diagnosis and prognosis of gastric cancer 2024-02-23 , doi: 10.1038/s41467-024-46043-y 南京医科大学：外泌体miR-1246调控肿瘤相关巨噬细胞极化 Advanced Science——[15.1] ① 南京医科大学的孙跃明和彭雯团队发表文章，揭示了外泌体miR-1246在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)极化中的关键作用；② 构建共培养系统，使得巨噬细胞的极化过程能够模拟肿瘤免疫微环境中TAMs的复杂性，发现外泌体miR-1246能够驱动TAMs的极化，干扰CD8+ T细胞的浸润和功能；③ 外泌体miR-1246的积累是来源于TUT7介导的小非编码RNA的降解，这一过程由SNRPB稳定，而不是来源于miR-1246的前体；④ 外泌体miR-1246含有Exo-基序，能与外泌体分选蛋白hnRNPA2B1结合，通过RNA测序分析发现，外源性miR-1246在转录后水平调控TAMs的极化，突出了NLRP3在巨噬细胞极化中的关键作用；⑤ 研究结果不仅强调了外泌体miR-1246在TAMs重编程中的触发作用，还揭示了其在肿瘤免疫微环境中丰度增加的机制。 【原文信息】 The Uridylyl Transferase TUT7-Mediated Accumulation of Exosomal miR-1246 Reprograms TAMs to Support CRC Progression 2024-02-11 , doi: 10.1002/advs.202304222 新证据！微塑料或能促进肿瘤转移 Chemosphere——[8.8] ① 本研究揭示了微塑料在人类结直肠癌细胞中的积累及其对细胞迁移和分裂的影响，发现微塑料可能通过增强细胞迁移来促进肿瘤转移；② 0.25、1和10 μm的聚苯乙烯微纳塑料在四种人类结肠癌细胞系中都表现出显著的尺寸和浓度依赖性摄取，其中HCT116细胞摄取速率最高；③ 在细胞分裂过程中，微塑料被母细胞和子细胞共享，且无法被细胞排出；④ 短期暴露于0.25 μm的微塑料显著增加了细胞迁移能力，可能促进肿瘤转移；⑤ 塑料颗粒在单层和球形培养中都表现出高度的持久性，在多细胞球体的非增殖部分积累，且不干扰细胞的增殖或分裂。 【原文信息】 Microplastics role in cell migration and distribution during cancer cell division 2024-02-27 , doi: 10.1016/j.chemosphere.2024.141463 LISCure活菌药LB-P8治疗PSC 2期临床获批 ① 2月29日，LISCure Biosciences公司宣布，旗下活菌药LB-P8治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）的2期临床试验申请获得FDA批准；② LB-P8是一种单菌株活菌药产品，有效成分为嗜柠檬酸明串珠菌（ Leuconostoc citreum ）菌株，目前已获得FDA授予的治疗PSC孤儿药资格认定；③ PSC是一种罕见的、慢性胆汁淤积性肝病，目前没有获批药物，LB-P8有望成为新型治疗手段；④ 在1期临床研究中，LB-P8安全性和耐受性等数据得到确认，首例患者预计将于未来几个月内入组，2025年上半年将公布该研究的部分顶线结果。 【原文信息】 LISCure Biosciences Announces FDA Clearance of IND Application to Initiate a Phase 2 Study of LB-P8 for Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) 2024-02-29 , PR Newswire 治疗罕见病公司「Neurenati Therapeutics」获得120万美元种子融资 ① 2月29日，Neurenati Therapeutics公司宣布，完成了由Genson Capital投资的120万美元（约合人民币864万元）种子轮融资；② 融资将用于加速Neurenati Therapeutics公司旗下治疗先天性巨结肠症管线药物NEU-001的临床开发；③ 先天性巨结肠症是一种罕见的胃肠道疾病，在加拿大每年约有100名新生儿罹患该病，目前该病治疗手段仅有手术，术后40%的患者会面临各种肠道炎症性疾病；④ Neurenati Therapeutics公司计划在2025年下半年提交NEU-001的新药临床试验申请。 【原文信息】 Neurenati Therapeutics Concludes a 1.2 Million $ Seed Financing Round to Develop NEU-001 as a Promising Therapy for Hirschsprung Disease 2024-02-29 , Businesswire Vivani Medical公布两项减肥药物临床前研究数据 ① 2月28日，Vivani Medical公司公布了两项减肥药临床前研究数据，受此利好消息影响，其股价大涨270%；② NPM-115为艾塞那肽皮下植入剂，可实现每年给药2次，PM-139为司美格鲁肽皮下植入剂，可实现每年给药1次；③ 在高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠模型上，持续治疗28天后，NPM-115组小鼠的体重相比安慰剂组降低了约20%，与阳性对照司美格鲁肽组相比减重效果相当；④ 在健康大鼠模型上，持续治疗15周后，NPM-139组大鼠的体重相比安慰剂组降低了约25%，预期效果持续时间为6个月。 【原文信息】 一年两次！艾塞那肽植入剂初显减重实力，GLP-1赛道竞争转向剂型战？ 2024-02-29 , 医药魔方 BioMérieux宣布与FDA达成战略研究合作 ① 2月28日，诊断产品制造商BioMérieux宣布与FDA达成战略研究合作；② 双方将共同开发抗食源性病原体的产品，以改善全球公共卫生；③ 此次战略合作将开展多个创新项目，旨在优化食品中潜在风险病原体的检测技术和微生物特征分析系统；④ 首批合作项目将基于BioMérieux的xPRO项目进行开展，使用新技术改进产志贺毒素大肠杆菌的分离、降低卡耶塔环孢子虫的检测限，并简化包括沙门氏菌和李斯特菌在内的食源性病原菌的特征分析方法。 【原文信息】 bioMérieux and the Food and Drug Administration Launch Research Collaboration to Improve Microbial Detection Tools to Combat Food-Borne Pathogens 2024-02-28 , bioMérieux Lavie Bio获得250万美元里程碑付款 ① 2月28日，农业微生态公司Lavie Bio宣布，成功获得了Corteva公司支付的第二笔250万美元（约合人民币1799万元）预付款；② 2023年7月，双方签署一项合作协议，Corteva公司获得Lavie Bio公司生物一款杀菌剂产品的开发和商业化权利；③ 根据协议，Lavie Bio公司获得500万美元预付款，未来还将有资格获得生物杀菌剂产品销售里程碑付款和提成；④ Lavie Bio是Evogene公司的子公司，致力于通过微生物组技术开发生防菌和促生菌产品，来改善食品质量、可持续性和农业生产力等问题。 【原文信息】 Lavie Bio Successfully Secures Second Half Advance Payment of $2.5M after Meeting Corteva's Licensing Agreement Requirements 2024-02-28 , PR Newswire 感谢本期日报的审核者：NL，圆圈儿，章台柳，九卿臣，RZN，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0303 | 7天不吃饭，人体发生哪些变化？Nature子刊研究带来新知 0302 | 可吞咽设备：诊疗肠道疾病的新利器 0301 | 2月，最值得看的35篇肠道学术文献&产业要闻！ 0229 | 今日Nature：早期大肠癌如何躲过免疫系统？幕后黑手被锁定 0228 | 国内团队Nature子刊：抗性淀粉重塑菌群助减肥 0227 | 魏来/张峰/魏泓等Cell新发现：肠菌"不请自来"，推动遗传性致盲眼病 0226 | 用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物 0223 | 膳食纤维怎样影响代谢健康？18页综述一文讲透

12月21-22日，上海大咖带队，新秀集结！以创新利刃，破内卷之局1前言上一章我们了解了细胞表面的受体广泛地接收信号并把信号转导到细胞质内，这一章我们将要探讨这些大部分由生长因子受体发出的信号是如何被加工并整合入细胞质中的。这些信号在加工后大多被传递到细胞核中，在那里它们为细胞增殖提供重要的调控信号。癌症是一种细胞增殖失控的疾病，我们常常可能会认为癌细胞创建了全新的调控自身生长和分化的方式。然而，事实上，癌细胞和正常细胞利用几乎完全相同的调控网络，癌细胞仅仅对细胞内现有的调控机制稍加改变。它们只稍微调整了一下已有的调控系统，而不是破坏其全部机制或重新组装一个新系统。从某种意义上来说，癌症确实是一种增殖异常的疾病。但当我们更加深入地了解癌细胞时，我们将会在另一个层面上了解到：癌症实际上是一种信号加工异常的疾病。2Ras蛋白的中心位置细胞对于对于生长因子的不同反应给那些对胞内信号转导感兴趣的人带来了挑战，因为此前对胞内交互信号通路的组织及功能几乎一无所知。经过了大约10年，这些通路慢慢地像一个游戏拼图那样被拼凑起来，故事的主人公就是Ras蛋白。一个完全未预料到的领域进展揭示了Ras的作用机制。果蝇眼部发育的遗传学研究显示，一系列基因产物对果蝇复眼的光感原件的正常发育起关键作用，其中一个重要的基因被称为Sevenless。研究者发现Sevenless基因编码的蛋白质含有酪氨酸激酶受体普遍存在的结构。Sevenless的一个下游蛋白是由一个名为Son of sevenless简称sos的基因编码的，密切观察酵母的生化过程，发现Sos蛋白与参与激活核苷酸交换的G蛋白如Ras有关。这些酵母蛋白，通常被称为鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），可通过诱导G蛋白释放GDP，以便为GTP的结合提供位点。                           这样便可将这些G蛋白从无活性状态诱导为活化的、可释放信号的构象。而这个精细的反应是Sos作用于Ras之后的结果。因此，Sos就是长期以来寻找的可将Ras转化为活性状态的上游刺激因子，是调控Ras的关键组分。之后陆续发现了信号级联中的其他中间分子。其中的两个（Shc和Grb2）是通过对磷酸化受体或衍生肽有相互作用的蛋白质，进行遗传和生化筛选而发现的。这些蛋白质的功能是作为接头蛋白，在生长因子受体和Sos之间起桥联作用。这样，经过遗传和生化数据的糅合，提示人们有这样一条线性信号级联：酪氨酸激酶受体-Shc-Grb-Sos-Ras。3SH2和SH3结构域酪氨酸的磷酸化非常重要，但它是如何激活下游复杂的信号通路的呢？人们提出了2个模型，一个认为酪氨酸磷酸化可以改变蛋白质的构象，使之处于活化状态；而另一种认为酪氨酸磷酸化影响的是下游信号分子的定位，而不是它们的活性。一旦它们重新定位于胞质内的新位点，这些下游分子就可向胞内的其他靶点释放信号。结果显示，第二种模型，包含蛋白质的重新定位被证明是更加重要的。研究人员发现了3种不同的氨基酸序列结构域，每一种都既存在于Src蛋白中，又存在于其他的无关蛋白质中。这些序列被称为Src的同源结构域1、2、3（SH1、SH2、SH3），对于解开受体信号通路这个谜题起了关键的作用。Src蛋白的SH1结构域代表了它的催化结构域，SH2结构域作为内部的“受体”发挥作用。SH2受体的配体是一个短肽序列，它包含磷酸化的酪氨酸及其C端一个3-6个残基的特异多肽序列。迄今为止，已发现存在许多不同的SH2结构域，预计人类基因组可编码至少120种不同的SH2结构域。SH2结构域的相关发现最终回答了酪氨酸激酶受体是如何发出信号的。配体诱导的受体转磷酸作用的结果是受体分子胞内区产生特征性的磷酸酪氨酸残基谱。这些磷酸酪氨酸残基对各种含SH2的胞内蛋白质具有亲和力，于是，在被配体结合激活后不久，一个生长因子受体就被一系列伴侣蛋白——通过SH2结构域结合到其磷酸化酪氨酸残基上所修饰。由于酪氨酸激酶受体胞内的结构域位于质膜内表面，由受体募集而来的含SH2的蛋白也就贴近质膜。这种靠近使得各种含SH2蛋白可直接与质膜相关蛋白或磷脂相互作用，故而产生一系列生化信号，并通过各种信号级联传递下去。SH3结构域是Scr蛋白中的第三个序列模板，它能特异地结合伴侣蛋白中的富含脯氨酸序列结构域，这些富含脯氨酸的序列就作为SH3结构域配体来发挥作用。                           SH2和SH3结构域解释了生长因子受体如何激活Ras并获得信号传递的特异性。Grb2包含两个SH3结构域和一个SH2结构域，它的SH3结构域对Sos中两个不同的富含脯氨酸的序列具有亲和力，而它的SH2结构域则可与众多生长因子激活受体的C端的磷酸化酪氨酸结合。一旦Sos蛋白通过Grb2（或者Grb2和Shc）与受体连接，它与Ras蛋白的距离就会被拉近，而大部分Ras蛋白都被永久性地锚定于质膜内侧。Sos与Ras分子的直接相互作用诱导后者释放GDP并结合GTP。这种鸟嘌呤核苷酸的转换使Ras蛋白通路的信号激活。因此，这条生化通路可显示如下：受体-Grb2-Sos-Ras或者受体-Shc-Grb2-Sos-Ras。4Ras调控的信号通路激酶级联第一个被发现的Ras效应分子是Raf激酶，Raf磷酸化底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基。Raf活化后通过磷酸化激活第二个激酶MEK。MEK实际上是一种“双特异性激酶”，既可以磷酸化丝氨酸/苏氨酸残基，又可以磷酸化酪氨酸残基。MEK利用这两种功能来磷酸化另外两种激酶，胞外信号调控激酶1和2（Erk1和Erk2）。一旦被活化，每一种Erk都可以磷酸化底物，然后调节包括转录在内的各种胞内进程。这种激酶信号级联通常称为MAPK通路。实际上，在哺乳动物细胞中存在一系列这样的信号级联。Raf起始的信号级联下游的Erk1和Erk2可以称为MAPK；磷酸化MAPK的激酶通常称为MAPKK，MEK行使这个MAPKK的功能；磷酸化MAPKK的激酶则通常称为MAPKKK，Raf可以认为是一种MAPKKK。Ras-Raf-MEK-Erk通路只是GTP结合的Ras蛋白活化的下游信号级联之一。这条激酶级联在细胞转化中非常重要，因为在许多种细胞中转导入突变的致癌Raf蛋白激酶时，能够诱导出Ras癌蛋白引起的大部分转化表型。因此，在这些细胞中，Raf通路是Ras癌蛋白转化能力的重要执行者。PI3K和Akt/PKB激酶Ras蛋白的另一个重要的下游效应分子是调控肌醇脂类和Akt/PKB激酶，产生的效应就是抑制细胞凋亡，这种抗凋亡的活性对于癌细胞及其关键。目前已知磷脂的肌醇部分能被几种不同的激酶修饰，在已发现的几种磷脂酰肌醇3（PI3）激酶中，最重要的可能是磷酸化PI（4', 5'）P2（又称PIP2）的PI3K。PIP2经PI3K修饰后变成了PIP3。PIP3的肌醇头部在3,4,5位都带有一个磷酸，似乎是磷酸化肌醇最重要的组成基团。许多与PIP3作用的胞浆蛋白都有一个pleckstrin同源（PH）结构域，这个结构域对三磷酸化的肌醇头部有很强的亲和力。Akt又称为蛋白激酶B（PKB），是一种含有PH结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶。PI3K催化PIP3生成一个细胞内含PH结构域蛋白的锚定位点，Akt/PKB激酶一旦通过其PH结构域锚定在细胞膜内表面，Akt/PKB就被其他两种激酶（PDK1、PDK2）磷酸化而激活。                           磷酸化激活后，Akt/PKB对一系列的底物进行磷酸化，从而对细胞产生各种各样的效应。通过Ras同源物Ral进行的调控Ras下游三大效应通路中的第三条通路涉及一对Ras样蛋白：RalA和RalB，这两种蛋白质与Ras具有58%的序列同源性。同Ras一样，Ral蛋白的功能激活依赖于GTP取代GDP与之相结合。Ras和Ral之间的信号转导由Ral鸟嘌呤核苷酸交换因子（Ral-GEF）介导，Ral-GEF能促进Ral蛋白释放GDP并结合GTP，这与Sos对Ras蛋白的作用类似。除了它的GEF结构域，每个Ral-GEF还有一个能结合活性状态下Ras的口袋形结构域。Ral-GEF与Ras的结合，使Ral-GEF定位在细胞膜的内表面，而且能引起Ral-GEF构象改变，激活其内在的GEF的活性。RalA和RalB蛋白被激活后，进一步调节信号通路的下游靶基因。5Jak-STAT信号通路造血系统刺激因子受体与大多数生长因子受体略有不同，它们没有共价结合的酪氨酸激酶结构域，而是与Jak（Janus激酶）一类的酪氨酸激酶形成非共价复合物。由配体结合介导受体发生二聚化后，每个受体分子结合的Jak酶将二聚体中另一个受体分子的细胞质尾部酪氨酸磷酸化，形成的磷酸化酪氨酸吸引并结合含有SH2结构域的转录因子STAT（信号转导和转录激活蛋白）。这些STAT进一步被Jak磷酸化后形成同时含有SH2结构域和磷酸化酪氨酸的单个STAT分子。重要的是，STAT的SH2结构域能够特异性地结合STAT上形成的磷酸化酪氨酸残基，因此形成STAT-STAT二聚体，其中每个STAT都通过其SH2结构域与二聚体中另一STAT的磷酸化酪氨酸相结合。形成的STAT二聚体迁移入核，作为转录因子发挥功能。                           STAT可以激活对细胞增殖和细胞存活及其重要的靶基因，包括如myc、cyclinD2和D3，以及编码强抗凋亡蛋白Bcl-XL的基因等。有关STAT促进癌症发生发展最生动的例子来自STAT3，在STAT3中插入一对半胱氨酸残基，突变后的STAT3能够自发二聚化并形成共价二硫键从而稳定地交联。这样形成的STAT3突变二聚体作为核内转录因子的作用使组成性激活的，因此具有致癌蛋白功能。6其它信号通路整合素信号转导整合素由α+β二聚体组成。除了把细胞骨架与细胞外基质连在一起，整合素二聚体的胞外功能区与细胞外基质的结合引发一系列细胞内信号转导蛋白的结合（如黏着斑激酶FAK），结合到β亚基的胞内结构域。由此导致反式磷酸化作用及结合的含SH2结构域信号分子释放出信号，激活配体激活的生长因子受体信号通路。                           Wnt-β-catenin通路如同许多整合素一样，钙黏蛋白是一种跨膜蛋白，与细胞外空间有联系，经中介蛋白与肌动蛋白细胞骨架相连。破坏这种黏附连接会引起肿瘤细胞的高度恶性表型。Wnt蛋白通过结合到其Frizzled受体及LRP受体，经Dishevelled作用，抑制GSK-3β的活性，阻止GSK-3β磷酸化包括β-catenin在内的底物。逃脱降解的β-catenin在胞质和胞核里累积，而且一入核，β-catenin便会结合Tcf/Lef蛋白，激活转录。β-catenin和Tcf/Lef形成的转录因子复合物能激活多个重要靶基因，包括那些编码细胞生长增殖相关蛋白的基因，如cyclinD1和Myc。G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体是一种7次跨膜受体蛋白，可以活化多种异源三聚体G蛋白，它们最大的区别在于Gα亚基。一旦被GPCR所激活，Gα亚基从Gβ和Gγ脱离，进而激活或者抑制胞浆中的酶类。这些酶类再根据细胞类型不同而依次产生促细胞分裂或者抑制细胞分裂的作用。同时，Gβ+Gγ二聚体也可以活化它们下游的效应蛋白，包括磷脂酰肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）、磷脂酶C-β（PLC-β）和Src。GPCR活化后，另一组受体相关蛋白β-arrestin1和β-arrestin2也开始活化一系列已知在细胞增殖和存活过程中发挥关键作用的激酶。NF-κB信号通路人们发现在一类快速转化的火鸡逆转录病毒中的癌基因rel，在B细胞淋巴瘤网状内皮组织增生形成中发挥重要作用。后来在研究调控免疫球蛋白表达的转录因子时发现Rel属于某一类转录因子家族，后命名为NF-κB。这些蛋白质在细胞质中形成同源和异源二聚体。最常见的NF-κB异源二聚体由p65和p50组成。通常NF-κB被另一个多肽-IκB（NF-κB抑制因子）阻滞在细胞质中。在这种状态下，这个信号系统保持沉默。但是，在接收到某些不同来源的信号时，IκB被磷酸化并迅速降解。结果，NF-κB从IκB的禁锢中解放出来，并移动到细胞核中，进而激活一大批基因，其中包括抗凋亡和促进细胞分裂的基因。Notch信号通路这条通路由Notch蛋白调控。关于这条通路的研究可以追溯到1919年，那时人们发现了果蝇的一个等位基因可以引起果蝇翅膀边缘形成凹口（notch）。几十年后，人们又发现了Notch是一个跨膜蛋白。Notch是一个细胞表明受体，当与配体（Jagged或Delta-like蛋白）结合后经历两次蛋白酶切，一次在细胞外结构域，另一次在细胞跨膜区。后一次的酶切从细胞膜附着处释放出一个大的胞质蛋白片段，这个片段随后移动到细胞核中，与其伴侣蛋白一起作为转录因子发挥作用。Hedgehog信号通路当Patched受体与其配体Hedgehog结合时，改变了Patched（Ptc）与Smo的相互作用，结果导致Smoothened与Gli在初级纤毛富集，位置主要在纤毛顶部。正常状态下，在缺少Smoothened蛋白调节时，Gli前体蛋白被切割为两个片段，其中一段移动到细胞核中，在那里行使转录抑制因子的功能。但是，当Smoothened被活化shi时，Smoothened与Gli在初级纤毛相互作用，Gli前体的切割被抑制，导致完整的Gli蛋白移动到细胞核中，作为转录激活因子发挥功能。TGF-β信号通路TGF-β和它所引起的信号转导通路几乎在所以的肿瘤发生中起重要作用，包括肿瘤发生早期TGF-β在多种类型细胞中阻滞细胞生长及在随后的肿瘤进展期影响肿瘤侵袭的表型。TGF-β结合到II型TGF-β受体，将I型和II型TGF-β受体结合在一起，导致I型受体磷酸化而活化。活化的I型受体磷酸化细胞质中的Smad2或Smad3蛋白，磷酸化的Smad与Smad4结合。最后这种异源二聚体的Smad复合物（由Smad2/2/4、2/3/4或者3/3/4组成）转位到细胞核中，在那里与相邻的转录因子共同作用，驱动或抑制基因的表达。参考文献：1. 《The biology of CANCER》second edition. Robert.A Weinberg2. 《癌生物学》詹启敏 刘芝华 主译肿瘤生物学系列文章：04期：生长因子、受体与癌症03期：细胞癌基因02期：肿瘤病毒01期：癌症的本质扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max   18662346610媒体：Kathy 17621909690