TMIGD2

CAR-T细胞疗法的出现，彻底改变了白血病和淋巴瘤等血液恶性肿瘤的治疗方法，但由于 实体瘤免疫抑制性微环境、肿瘤靶点 等限制，尽管CAR-T疗法已历经四代的更迭，但目前获批的产品无一例外都是针对血液肿瘤，其在治疗实体瘤领域的应用依然受限。 好消息是，近日 《自然进展（Science Advances）》杂志， 报道了由美国国家癌症研究所指定的蒙特菲奥里爱因斯坦综合癌症中心（MECCC）历经7年时间，研发出的一款名为 “TOP CAR”的新型CAR-T细胞 ，Zang博士团队 对CAR结构的两个关键组成部分进行改造后 ，不仅 提高了CAR-T的持久性 ，而且 显著增加了其攻击癌细胞、增强免疫系统识别的能力 。临床前研究已显示出，这款新型CAR-T细胞具有 显著缩小肿瘤、提高患者生存率的潜力 ，可用于治疗 肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤 等多款实体瘤。 Zang博士也表示“经过多年的理论研究与技术创新， 在未来5年内，CAR-T疗法将在实体瘤治疗领域，迎来重大突破 ”！让我们拭目以待！ ▲截图源自“Sci Adv” 加上两个“外挂”的TOP CAR，显著提高生存率 “TOP CAR”即“ TMIGD2优化的强效/持久性（TOP）CAR ”，这款新型CAR-T产品主要有两种改变，其一是 靶向B7-H3抗原 ，其二 以TMIGD2为协同刺激因子 。研究显示，此类在研的新型CAR-T产品，在体外和体内均可有效对抗多种实体瘤。 ▲图源“EINSTEIN”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注： ①左图：插入合成基因，使T细胞在其表面表达嵌合抗原受体（CAR）。 ②右图：显示构成CAR的四种基本蛋白：跨膜蛋白（将CAR锚定到T细胞）、靶向蛋白（识别并结合癌细胞表面的抗原）、共刺激蛋白（与信号蛋白一起激活CAR-T细胞，以摧毁目标癌细胞）。 . 与B7-H3结合的单克隆抗体 “TOP CAR”产品的CAR结构中，应用了一种新型靶向蛋白，即 与B7-H3结合的单克隆抗体，作为“导航”的抗原结合域 。 B7-H3在大多数实体瘤及肿瘤血管中广泛表达，但在健康组织中表达有限，可作为癌细胞抗原的一种。 以B7-H3为靶向的CAR-T细胞，不仅可 使T细胞附着在实体瘤上 ，还可 协助T细胞避免癌细胞的干扰 。 图1 不同结构设计（B7-H3、CD19 CAR）的CAR-T细胞示例图 ▲图源“ScienceAdvances”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 协同刺激受体：TMIGD2 TMIGD2主要在NK细胞、T细胞上表达 ，且可在这两类细胞中， 诱导独特的协同刺激信号通路 ，故可 帮助CAR-T细胞顺利达到癌细胞，并在实体瘤中持续存在 。与第二代（使用CD28或4-1BB）、第三代CAR-T疗法（同时使用CD28及4-1BB）相比，TOP CAR具有如下优势 1、 肿瘤杀伤力更强 ：肿瘤内CD8/CD4 CAR-T细胞的比例增加，同时保留了线粒体代谢程序完整性。因此，TOP CAR具有肿瘤杀伤能力更强的优势。 2、 功能和持久性更佳 ：中央记忆细胞比例增加，故而，TOP CAR的功能及持久性更佳。 3、 副作用更少 ：降低了细胞因子的产生、耗竭细胞的比例。因此，细胞因子等相关副作用的发生风险也随之降低。 临床前研究显示，与对照CD19.28.BB.z CAR-T 细胞相比，B7-H3 CAR-T 细胞 减轻了肿瘤负荷 ，并 提高了总体生存率 （详见下图）。 ▲图源“ScienceAdvances”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：虽然与CD19 CAR-T细胞相比，两种B7-H3 CAR-T细胞都提高了总体生存率，但与B7-H3.28.BB相比，B7-H3.TMI.ze CAR-T细胞的生存结果更佳。 当然，除了这款“TOP CAR”新型CAR-T细胞疗法外，还有多款CAR-T产品，剑指 肺癌、胰腺癌、脑瘤 等多款实体瘤，下面全球肿瘤医学部小编简单盘点一下，以供大家参考。 CAR-T助力肺癌“逆风翻盘”：转移灶明显消退 肺癌是呼吸系统恶性肿瘤之一，恶性程度高，预后较差。目前，肺癌的主要治疗手段仍然是 手术切除+辅助治疗 ，但超90%的肺癌患者确诊时已处于晚期，常常错过最佳治疗时机， 仅有20%的患者适合手术，5年生存率仅为10%~20%左右 。因此，迫切需要寻求新的治疗方法，以阻止肿瘤进展，并延长肺癌患者的生存时间。 而CAR-T细胞疗法被认为是治疗肺癌的一种新策略，该方法首先需从患者的血液中分离 T 细胞，并对T细胞进行基因改造，以识别肿瘤细胞上的抗原，并杀死癌细胞。CAR-T疗法治疗小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在靶向抗原详见下图。 图2 CAR-T治疗肺癌的潜在靶向抗原 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 知名癌症杂志《癌症分子发病机制调控进展》，在2023年报道过一个“ CAR-T细胞治疗非小细胞肺癌（NSCLC） ”的案例。该患者为一位68岁男性，经CAR-T细胞治疗后，FDG PET/CT最大强度投影和融合FDG右胸膜转移的轴向图像显示， FDG转移性疾病减少 ，与治疗效果一致（详见下图）。 图3 该患者CAR-T治疗前后PET/CT对比 ▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 CAR-疗法免费申请机会： 好消息是，目前十大CAR-T疗法已启动临床招募，主要针对 胃癌、胰腺癌、肠癌、脑胶质瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病 等多款癌种。感兴趣的病友可阅读原文了解详情：百万疗法免费申请机会来啦！十大CAR-T疗法启动招募，惠及胃癌，肠癌，淋巴瘤等 想寻求CAR-T或其他抗癌新技术帮助的病友，也可将治疗经历、病理检查结果、近期检查报告（如影像学检查、血液检查等）、基因检测报告等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，初步评估能否有机会接受CAR-T疗法的帮助。 国研CT041 CAR-T单挑胰腺癌，肿瘤缩小超30% 《血液学与肿瘤学杂志》报道过一位 58岁转移性胰腺癌患者，经CT041（我国自主研制的一款CAR-T产品）治疗后，肿瘤病灶显著缩小 的案例。 该患者既往经多种标准治疗效果不佳， 肿瘤持续进展，且已发生全身转移 ，此时临床已无适合她的其他疗法。抱着最后一丝希望，她入组了CT041细胞的临床试验。 CT041是我国自主研发的一款针对Claudin18.2（CLDN18.2）的新型CAR-T细胞产品 ， 该靶点在胰腺癌中高表达 。 令所有人惊喜的是，该例患者在CT041治疗后，奇迹般地获得了 部分缓解（PR） ， 靶病灶显著缩小超过30% ，且 肺转移灶也表现出了大幅缩小 （详见下图）！ 图4 该患者CT041治疗前后,肺部影像学对比 ▲图源“Penn Medicine News”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：“★”表示“原发病变” 双靶点CAR-T暴击胶质母细胞瘤，治疗2天内肿瘤奇迹缩小 2024年伊始，一款 双靶点CAR-T细胞（即CART-EGFR-IL13Rα2细胞） ，在 胶质母细胞瘤（GBM） 治疗领域，展现出初步活性和安全性。 患者在治疗2天内，就奇迹般地出现了肿瘤缩小表现 。这款双靶点CAR-T细胞，打破了传统CAR-T疗法单一靶点的局限， 同时靶向IL13Rα2（在75%的胶质母细胞瘤中存在）、EGFR（在60%的胶质母细胞瘤中存在） 。 该款CAR-T疗法的1期试验（NCT05168423），共入组6例复发性胶质母细胞瘤患者，经CART-EGFR-IL13Rα2细胞治疗后，复查MRI显示， 所有6例患者在治疗1~2天内，肿瘤体积均出现缩小表现 （详见下图），且 部分患者疗效维持数月 。除此之外， CAR-T治疗后的神经毒性也在可控范围内 。 总之，上述数据显示， CART-EGFR-IL13Rα2细胞在治疗复发性胶质母细胞瘤领域，具有初步的生物活性及安全性 。 图5 一例胶质母细胞瘤患者，双靶点CAR-T治疗前后MRI变化 ▲图源“Penn Medicine News”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 小编寄语 近一年多以来，CAR-T在实体瘤治疗领域“捷报”频传，除了开篇提到的这款显著缩小肿瘤、提高生存率的靶向B7-H3抗原的 TOP CAR细胞 外，还出现了 针对脑胶质瘤的“双靶点CAR-T” 、 针对胰腺癌的国研CT041 CAR-T ，同时，CAR-T细胞在治疗 肺癌、结直肠癌、消化道上皮肿瘤、卵巢癌 等其他实体瘤领域，也展现出了不俗的成绩，多款临床试验相继展开，而且已有幸运患者获得完全缓解（CR）！ 参考资料 [1]Nishimura CD,et al.TOP CAR with TMIGD2 as a safe and effective costimulatory domain in CAR cells treating human solid tumors. Sci Adv. 2024 May 10;10(19):eadk1857. https://www-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/pmc/articles/PMC11078193/ [2]Xiao B F,et al.Chimeric antigen receptor T-cell therapy in lung cancer: potential and challenges[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12: 782775. https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2021.782775/full [3]Ma H Y,et al.Advances in CAR T Cell Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2023, 45(11): 9019-9038. https://www.mdpi.com/1467-3045/45/11/566 [4]Bagley SJ,et al.Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 Mar 13. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-024-02893-z [5]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18. 2-positive metastatic pancreatic cancer[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2023, 16(1): 102. https://link-springer-com.libproxy1.nus.edu.sg/article/10.1186/s13045-023-01491-9 [6]https://einsteinmed.edu/news/15202/strengthening-car-t-therapy-to-work-against-solid-tumors/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

▎药明康德内容团队编辑  CAR-T细胞是抗击癌症的一种革命性疗法，近年来发展迅速，已经造福了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等许多血液癌症患者。全世界第一个接受CAR-T治疗的白血病女孩患儿Emily Whitehead成功实现十年无癌，让癌症患者看到了治愈的希望。尽管CAR-T疗法开创以来已经历了四代技术更迭，然而在面对肺癌、胰腺癌、脑瘤等实体肿瘤时，CAR-T疗法目前的效果依然还十分有限。任职于美国阿尔伯特爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的微生物和免疫学教授、肿瘤学家臧星星教授指出，这是因为CAR-T疗法在实体肿瘤中面临三个障碍：实体肿瘤通常具有非常强的免疫抑制性肿瘤微环境，这会抑制CAR-T细胞的持续存在并导致CAR-T在体内失去功能；其次，CAR-T细胞以靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）为导航，引导T细胞来到肿瘤附近，但在实体肿瘤细胞表面上很难找到选择性表达的肿瘤抗原；此外，经过基因改造的CAR-T进入实体肿瘤并持续长久存活也存在难度。为了克服这些障碍，臧星星教授领导的研究团队经过七年时间，开发了新一代的CAR-T，对CAR结构的两个关键组成部分进行了改造，从而提高CAR-T的功能、持久性、抗肿瘤能力和安全性。根据研究团队最近发表在Science Advances上的结果，新型CAR-T在胰腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤等多种癌症小鼠模型中表现出了显著缩小肿瘤、提高生存率的治疗潜力。具体来说，在这款CAR-T细胞的CAR结构中，作为“导航”的抗原结合域使用了一种新型靶向蛋白：与B7-H3结合的单克隆抗体。先前的研究显示，B7-H3在大多数实体瘤细胞及其血管上广泛表达，可以作为一种癌细胞抗原。并且，癌细胞可通过B7-H3干扰T细胞逃避免疫攻击，所以特异性结合B7-H3的CAR不仅能使T细胞附着于实体瘤上，还可以帮助T细胞屏蔽癌细胞的干扰。另一个重要的改造在CAR结构的协同刺激结构域。这个部分对于CAR-T细胞的激活、耗竭和持久性起着关键作用。目前已获批用于血液癌症的六种CAR-T疗法使用CD28或4-1BB作为协同刺激因子，但新型CAR-T首次使用了一种名为TMIGD2的协同刺激受体。根据臧教授团队在先前工作中的发现，TMIGD2主要表达在人T细胞和NK细胞上,并且可以在T细胞和NK细胞中诱导独特的协同刺激信号通路，因此可以为CAR-T细胞提供到达癌细胞并在实体瘤中持续存在所需的激活增强。研究团队将这款靶向B7-H3抗原、并以TMIGD2作为协同刺激因子的CAR称为TMIGD2优化的强效/持久性（TOP）CAR，简称TOP CAR。▲不同结构设计的CAR-T细胞示意图；在体外实验中，使用TOP CAR的新型CAR-T细胞显现出更强的抗肿瘤能力（图片来源：参考资料[1]）臧教授向学术经纬介绍，相较于使用CD28或4-1BB的第二代CAR-T，以及同时使用CD28和4-1BB的第三代CAR-T，“我们的TOP CAR增加了中央记忆细胞的比例，因此CAR-T细胞功能和持久性更好；增加了肿瘤内CD8/CD4 CAR-T细胞的比例，因此CAR-T细胞具有更好的肿瘤杀伤能力和更少的副作用；并且保持线粒体代谢程序完整性，因此CAR-T细胞功能更强；耗竭细胞的比例降低并产生较少的细胞因子，因此CAR-T细胞具有更好的持久性和较少的细胞因子相关副作用。”论文中，研究人员分别在携带三种人类胰腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤的肿瘤小鼠身上测试了使用TOP CAR的CAR-T疗法，安全有效地缩小了肿瘤。以治疗棘手的胶质母细胞瘤为例，TOP CAR治疗使9只肿瘤小鼠中有7只存活，相比而言，其他CAR-T疗法的最大存活率为3/9。▲植入胶质母细胞瘤的小鼠使用TOP CAR的CAR-T细胞治疗，生存率显著提高（图片来源：参考资料[1]）基于积极的临床前结果，研究小组表示正在寻找商业化的合作者，希望在2-3年内开始临床试验，尤其希望可以为一些对免疫检查点抑制剂无反应的实体肿瘤带来新的治疗选择。“自2017年以来，已有六种CAR-T疗法获得FDA批准上市，然而目前为止，FDA还没批准CAR-T细胞在任何实体肿瘤中的治疗。”展望CAR-T疗法的应用前景，臧星星教授认为，“经过这些年在理论上的深入研究和技术上的巧妙创新，我个人认为，在接下来的5年内CAR-T在实体肿瘤的治疗中将会迎来重大突破。”参考资料：[1] Christopher D. Nishimura et al., TOP CAR with TMIGD2 as a safe and effective costimulatory domain in CAR cells treating human solid tumors. Science Advances (2024) DOI：10.1126/sciadv.adk1857[2] Strengthening CAR-T Therapy to Work Against Solid Tumors. Retrieved May 10. 2024 from https://www.einsteinmed.edu/news/15202/strengthening-car-t-therapy-to-work-against-solid-tumors/本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。点个“在看”再走吧~

近日，一个来自Montefiore Einstein综合癌症中心的臧星星团队报道，开发了一款专为实体瘤CAR-T设计的新共刺激结构TMIGD2（也称IGPR-1/CD28H），相关成果发表于Science子刊Science Advance上。本文将对该团队的研究历程简单介绍。研究历程2015年时，臧博士团队在研究B7家族的HHLA2（又称B7H5、B7H7或B7y）时发现HHLA2有一种特异性受体TMIGD2，HHLA2是一种肿瘤抗原，在许多人类肿瘤中强烈上调，与PD-L1无关。TMIGD2表达于T细胞和NK细胞上，对T细胞和NK细胞的活性有共刺激作用。早先这一团队试图先在血液瘤（AML）中开发TMIGD2，然后开发了两种不同的TMIGD2特异性单克隆抗体17C7和20F2并在AML在PDX小鼠模型中测试疗效。后来该研究团队意识到TMIGD2可以往共刺激结构上开发，靶点为B7H3。CAR共刺激结构域对CAR-T细胞代谢有相当大的影响。具有CD28共刺激结构域的CAR-T细胞利用糖酵解代谢，而4-1BB共刺激结构域利用氧化代谢。这种代谢差异可能在临床结果中起重要作用，因为最近对一项临床试验的CD19 CAR-T细胞产物的分析表明，细胞治疗无反应和部分反应的患者会出现糖酵解基因标记的富集，与另一名在CAR-NK治疗后无反应的患者相比，对一名获得完全反应的患者的细胞分析显示氧化磷酸化作为上调途径。在研究人员的构想中，B7-H3基于RNA测序途径分析、ORA、急性和慢性刺激海马代谢分析以及RNA测序实验之间的共同DEGs分析，TMI.ζ CAR-T细胞表现出比B7-H3.28.BB.ζ CAR-T细胞更少依赖糖酵解的代谢特征。因此，这种TMIGD2结构域可用于改变CAR-T细胞代谢，使其更有利于治疗。结构设计研究人员将来源于抗B7-H3单克隆抗体8B12的单链可变片段（scFv），通过将scFv依次连接到人CD8α铰链和跨膜（H/TM）结构域、各种共刺激蛋白的细胞内结构域（如下图所示）和CD3ζ的细胞内结构域来构建抗B7-H3 CARs。在插入CD3ζ序列之后，研究人员还额外加入了一个自我切割的P2A肽和一个截短的人类表皮生长因子受体（hEGFRt）。其中EGFR结构可以被用于抗EGFR抗体识别，用于表征转导效率，未来临床实验可能将其作为一种安全开关来使用。臧博士和他的同事们共开发了五种CAR-T疗法，在患有三种胰腺肿瘤、肺肿瘤和胶质母细胞瘤等三种人类实体肿瘤的小鼠身上进行了测试。所有小鼠中，这种共刺激结构都可能将其T细胞与癌细胞结合。他们将这种带共刺激结构的CAR-T称之为TOP CAR。TOP CAR治疗能够使9只患有胶质母细胞瘤的小鼠中有7只存活，相比之下，任何其他CAR-T疗法的最大存活率为9只小鼠中的3只。TOP CAR在关键的有效性和安全性参数方面也很出色。臧博士计划进一步将TOP CAR开发成一个“现成”平台，该平台可以同时针对B7-H3和其他肿瘤抗原，并可随时用于治疗多种不同类型的实体瘤。或许该团队未来有专利授权，BD交易和公司创立方向上的构想。参考来源：https://medicalxpress.com/news/2024-05-car-therapy-solid-tumors.htmlTOP CAR with TMIGD2 as a safe and effective costimulatory domain in CAR cells treating human solid tumors, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adk1857. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk1857https://www.xingxingzanglab.org/