C4BPA

近日，来自中科院和温医大的研究团队联合开展的研究，基于中国女性老龄化的多组学分析，开发了一套特定的“衰老时钟”，发现：30岁和50岁是女性的两个“断崖式衰老”时间节点，可作为监测衰老的重要时期，并推测其中的主要影响因素是激素。https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.medj.2023.06.010.本研究共招募了113名健康的中国女性志愿者，年龄在20-66岁之间。研究者收集并分析了多维生物标志物，包括表型组学、转录组学（在整体和单细胞水平）、蛋白质组学和代谢组学，并鉴定出一系列随着年龄增长而发生明显变化的指标，在此基础上开发出综合“衰老时钟”。研究流程图1、与衰老相关的表型组学改变：三大明显改变的模式：脂质代谢、循环激素和组织功能系统医学调查涵盖了7类测量值，包括行动能力、人体测量、血脂、激素、血液含量、血细胞以及组织功能。结果显示，全部测量值中有32项与年龄呈正相关，有54项与年龄呈负相关。对衰老相关的临床参数进行深入分析后，研究者发现了三种模式会随着年龄增长出现显著改变，分别为：脂质代谢、循环激素和组织功能。具体来说，在脂质代谢变量中，随着年龄的增长，血胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和载脂蛋白A水平显著增加。相应的，与脂肪分布相关的人体测量特征，如体脂率、内脏脂肪水平和腰臀比，也与年龄呈正相关。与年龄相关的表型测量值变化在循环激素水平中，有4种性激素与年龄高度相关，其中促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）是与年龄正相关程度最高的指标，而抗缪勒管激素（AMH）则是下调幅度最大的。更为重要的是，与肝、肺、骨骼和肌肉组织功能相关的指标也与衰老之间存在密切关联。举例来说，随着年龄的增长，慢阻肺的关键指标FEV1和骨密度逐渐下降；而与肝损伤相关的标志物——血清碱性磷酸酶却会伴随着衰老而逐渐升高，这意味着多组织功能的衰退。不同组织功能指标与年龄之间的关联2、与衰老相关的转录组学改变：T细胞扰动是免疫衰老的一大主要特征微观层面，研究者从整体和单细胞水平层面分析了PBMC转录组，发现356个与衰老正相关的和1,372个与衰老负相关的基因。其中，与年龄最大负相关的基因是LRRN3，该基因在初始T细胞中高度表达。随着年龄的增长，LRRN3的表达会显著减少，彰显出T细胞的衰老。另一个与年龄高度负相关的基因为CACHD1，它也在初始T细胞中富集。与之类似，研究者还发现了SATB1、CD248和TCF7等基因，这些参与“维持初始T细胞储蓄库”的基因均显著下调。除了T细胞的衰老之外，生物大分子合成相关通路上衰老基因的富集，也表明了这些衰老的免疫细胞的合成代谢能力下降。比如，随着年龄的增长，编码介导CD8+ T细胞产生腺苷的50核苷酸酶的NT5E基因显著减少。相反，表达高水平炎症细胞因子、易凋亡的衰老T细胞的标志物CD70基因则出现了上调；与炎症升高相关通路，如“白细胞活化调节”和“细胞溶解”相关基因也出现了类似升高。与年龄相关基因的变化3、与衰老相关的蛋白质组学改变：血浆分泌蛋白质组表现出脂质代谢失调、炎症和组织老化研究者依据实际年龄确定了血浆蛋白质的衰老模式，并找出了会随着年龄增长而增长的119种蛋白质，以及随着年龄增长而减少的148种蛋白。从脂质代谢角度切入，糖蛋白NMB和C反应蛋白（CRP）等循环衰老生物标志物，均会随着衰老的发生而显著增加。此外，随着年龄的增加，与低密度脂蛋白和胆固醇浓度升高有关的血浆脂蛋白，如APOF、APOC4、APOA4、APOB和APOC3，也会随之升高。而炎症相关的分析显示，与慢性炎症相关的蛋白同样会随着年龄的增长而不断升高，比如：先天性免疫系统的基本成分——补体系统中的C1R、C2、C4BPA和C5，和炎症免疫过程中的相关蛋白CHIT1、LILRA2、LILRB1、CCL16和CCL18。其中，ELISA测试显示，壳三糖苷酶（CHIT1）和白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2（LILRA2），是老年人体内累积最多的两种蛋白质，且与慢性炎症密切相关。与年龄相关的蛋白质组变化情况值得注意的是，研究者推断，1/3的衰老累积蛋白源自肝脏，与衰老正相关的肝源性蛋白，包括脂蛋白、补体蛋白、炎症蛋白，以及常见的肝损伤指标，如PCSK9和ANGPTL3。另有1/5的年龄减少蛋白由肌肉分泌而来。举例来说，与ATP代谢和自噬过程相关的因子属于肌肉来源蛋白，它们会随着年龄的增长而减少，该程度的调节失调会进一步诱发老年人中常见的少肌症。至于其他组织（如免疫系统和神经系统）和泛组织来源的蛋白质，在与年龄进行相关性分析后，将有助于缩小组织特异性和系统性的衰老生物标志物的范围。年龄相关的蛋白质变化4、与衰老相关的代谢组学改变：在衰老的过程中，激素和脂质代谢会出现异常鉴于表型、转录和蛋白质组水平均出现了代谢相关的变化，研究者受到启发，进一步追踪了不同年龄受试者之间的代谢差异。结果显示，共有99个和46个代谢物与年龄分别呈现出正相关和负相关。值得注意的是，几乎50%的年龄相关代谢物是脂类或类脂分子，包括甘油磷脂类、脂肪酰基、类固醇和类固醇衍生物。举例来说，脂蛋白的重要组成部分——甘油酸酯，会随着年龄的增长而显著增加。这一现象，也与此前提到的脂蛋白中蛋白质成分的积累，以及LDL和胆固醇浓度的升高相一致。此外，通路富集分析显示，组氨酸代谢上调，导致1-甲基组氨酸（1-MH）和3-MH的积累。这两个参数是肌肉退化和虚弱的生物标志物，它们随着年龄增长而增长也意味着老年人肌肉质量的下降。年龄相关的代谢物变化与之相反，随着年龄的增长，天然类固醇激素出现了明显的减少，比如脱氢表雄酮（DHEA）和硫酸化形式的DHEA硫酸盐（DHEA-S）。这两种代谢物被认为是衰老相关的重要标志物，补充DHEA和DHEA-S能够有效抑制血管内皮细胞的功能障碍。于是，研究者开始思考：要是想减缓衰老表型，补充这些与年龄负相关的代谢物是否有效呢？结果并不出乎意料。在补充了三种最常见“随着年龄增加而减少”的代谢物（戊酸、肉豆蔻酸和胡椒碱）之后，衰老相关的b-半乳糖甘酶水平降低，迁移能力得到提高以及形成了毛细血管样结构。说明在补充了血浆代谢物之后，人主动脉内皮细胞的衰老得到了延缓。研究者表示，这一发现相当令人兴奋！未来，或许能够通过探究衰老相关的血浆代谢物，来开发延缓衰老的策略。年龄相关的代谢物变化情况5、适用于中国女性的综合“衰老时钟”出炉：30岁和50岁是“断崖式衰老”的2个时间点基于上述四个角度的发现，研究者建立了一套匹配中国女性的“衰老时钟”，这是一个涵盖面部、表型、转录、蛋白和代谢时钟的多维度复合时钟。图形显示，30岁和50岁左右出现了两个波峰，这两个峰值也接近生育和绝经的时间节点。当然，这两个波峰仅共享了一小部分的相同变化，可见不同年龄段的衰老是不尽相同的。在30岁时，转录组和代谢组水平上观察到了特定的变化。在这一阶段，三种甘油磷脂和镰孢菌素A的含量显著增加，而属于类固醇和类固醇衍生物的三种代谢物则出现了减少。与此一致的是，研究者还观察到参与激素反应的基因减少，比如AR、NTRK3和PPARG。与30岁相比，50岁的“断崖式衰老”更为明显。在表型组学上，载脂蛋白A的水平显著升高。此外，组织健康指标出现了快速变化，比如骨密度和肺功能在50岁左右显著减弱，同样肌肉组织蛋白也急剧减少。以上改变，与激素水平的变化息息相关。换言之，长期接受激素代替疗法的参与者，多个衰老参数也得到了一定的缓解。两个时间节点的“断崖式衰老”综上，研究者基于四角度、多参数建立了中国女性特有的“衰老时钟”，并发现30岁和50岁是两个关键的“断崖式衰老”时间节点，在这两个岁数可能发生剧烈的生理变化。所以，当你发现某瞬间自己“突然老了”，说不定正是身体给你发出信号！文章来源“生物谷”责编|文竞择校对|文竞择End 往期精选 围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎 热文 富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老 热文 世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝 热文‍为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者 热文 首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元 点击“阅读原文”，了解更多~

村上春树曾说过，我一直以为人是慢慢变老的，其实不是，人是一瞬间变老的。你是否也有过类似的感觉——在某一个瞬间，突然觉得自己老了。事实上，这种感受并非“空穴来风”，身体在某个特定的时间点上发生量变到质变的情况，又被称为「断崖式衰老」。早在2019年，Nature Medicine上刊登过一项题为Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan的研究，提出了“衰老不是匀速的而存在三个生理转折点”的观点。该研究中，这三个出现“断崖式衰老”的年龄分别为34岁、60岁和78岁，而这一发现是基于人体内血浆蛋白质组的起伏变化。衰老过程中血浆蛋白质的变化当然，年龄只不过是个“数字”。人类衰老是一个复杂的多因素过程，实际生物学年龄和我们平时嘴上常提到的“计时年龄”往往不匹配。除了容貌和体态上的改变之外，衰老更多地是反映在深层的人体生理学上，包含转录物、蛋白质、代谢物、微生物以及临床实验室值等一系列衰老标志。因此，更精确化的算法还得靠多维度的“衰老时钟”。近日，来自中科院和温医大的研究团队联合开展的研究，基于中国女性老龄化的多组学分析，开发了一套特定的“衰老时钟”，发现：30岁和50岁是女性的两个“断崖式衰老”时间节点，可作为监测衰老的重要时期，并推测其中的主要影响因素是激素。https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.medj.2023.06.010.本研究共招募了113名健康的中国女性志愿者，年龄在20-66岁之间。研究者收集并分析了多维生物标志物，包括表型组学、转录组学（在整体和单细胞水平）、蛋白质组学和代谢组学，并鉴定出一系列随着年龄增长而发生明显变化的指标，在此基础上开发出综合“衰老时钟”。研究流程图1、与衰老相关的表型组学改变——三大明显改变的模式：脂质代谢、循环激素和组织功能系统医学调查涵盖了7类测量值，包括行动能力、人体测量、血脂、激素、血液含量、血细胞以及组织功能。结果显示，全部测量值中有32项与年龄呈正相关，有54项与年龄呈负相关。对衰老相关的临床参数进行深入分析后，研究者发现了三种模式会随着年龄增长出现显著改变，分别为：脂质代谢、循环激素和组织功能。具体来说，在脂质代谢变量中，随着年龄的增长，血胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和载脂蛋白A水平显著增加。相应的，与脂肪分布相关的人体测量特征，如体脂率、内脏脂肪水平和腰臀比，也与年龄呈正相关。与年龄相关的表型测量值变化在循环激素水平中，有4种性激素与年龄高度相关，其中促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）是与年龄正相关程度最高的指标，而抗缪勒管激素（AMH）则是下调幅度最大的。更为重要的是，与肝、肺、骨骼和肌肉组织功能相关的指标也与衰老之间存在密切关联。举例来说，随着年龄的增长，慢阻肺的关键指标FEV1和骨密度逐渐下降；而与肝损伤相关的标志物——血清碱性磷酸酶却会伴随着衰老而逐渐升高，这意味着多组织功能的衰退。不同组织功能指标与年龄之间的关联2、与衰老相关的转录组学改变——T细胞扰动是免疫衰老的一大主要特征微观层面，研究者从整体和单细胞水平层面分析了PBMC转录组，发现356个与衰老正相关的和1,372个与衰老负相关的基因。其中，与年龄最大负相关的基因是LRRN3，该基因在初始T细胞中高度表达。随着年龄的增长，LRRN3的表达会显著减少，彰显出T细胞的衰老。另一个与年龄高度负相关的基因为CACHD1，它也在初始T细胞中富集。与之类似，研究者还发现了SATB1、CD248和TCF7等基因，这些参与“维持初始T细胞储蓄库”的基因均显著下调。除了T细胞的衰老之外，生物大分子合成相关通路上衰老基因的富集，也表明了这些衰老的免疫细胞的合成代谢能力下降。比如，随着年龄的增长，编码介导CD8+ T细胞产生腺苷的50核苷酸酶的NT5E基因显著减少。相反，表达高水平炎症细胞因子、易凋亡的衰老T细胞的标志物CD70基因则出现了上调；与炎症升高相关通路，如“白细胞活化调节”和“细胞溶解”相关基因也出现了类似升高。与年龄相关基因的变化3、与衰老相关的蛋白质组学改变——血浆分泌蛋白质组表现出脂质代谢失调、炎症和组织老化研究者依据实际年龄确定了血浆蛋白质的衰老模式，并找出了会随着年龄增长而增长的119种蛋白质，以及随着年龄增长而减少的148种蛋白。从脂质代谢角度切入，糖蛋白NMB和C反应蛋白（CRP）等循环衰老生物标志物，均会随着衰老的发生而显著增加。此外，随着年龄的增加，与低密度脂蛋白和胆固醇浓度升高有关的血浆脂蛋白，如APOF、APOC4、APOA4、APOB和APOC3，也会随之升高。而炎症相关的分析显示，与慢性炎症相关的蛋白同样会随着年龄的增长而不断升高，比如：先天性免疫系统的基本成分——补体系统中的C1R、C2、C4BPA和C5，和炎症免疫过程中的相关蛋白CHIT1、LILRA2、LILRB1、CCL16和CCL18。其中，ELISA测试显示，壳三糖苷酶（CHIT1）和白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2（LILRA2），是老年人体内累积最多的两种蛋白质，且与慢性炎症密切相关。与年龄相关的蛋白质组变化情况值得注意的是，研究者推断，1/3的衰老累积蛋白源自肝脏，与衰老正相关的肝源性蛋白，包括脂蛋白、补体蛋白、炎症蛋白，以及常见的肝损伤指标，如PCSK9和ANGPTL3。另有1/5的年龄减少蛋白由肌肉分泌而来。举例来说，与ATP代谢和自噬过程相关的因子属于肌肉来源蛋白，它们会随着年龄的增长而减少，该程度的调节失调会进一步诱发老年人中常见的少肌症。至于其他组织（如免疫系统和神经系统）和泛组织来源的蛋白质，在与年龄进行相关性分析后，将有助于缩小组织特异性和系统性的衰老生物标志物的范围。年龄相关的蛋白质变化4、与衰老相关的代谢组学改变——在衰老的过程中，激素和脂质代谢会出现异常鉴于表型、转录和蛋白质组水平均出现了代谢相关的变化，研究者受到启发，进一步追踪了不同年龄受试者之间的代谢差异。结果显示，共有99个和46个代谢物与年龄分别呈现出正相关和负相关。值得注意的是，几乎50%的年龄相关代谢物是脂类或类脂分子，包括甘油磷脂类、脂肪酰基、类固醇和类固醇衍生物。举例来说，脂蛋白的重要组成部分——甘油酸酯，会随着年龄的增长而显著增加。这一现象，也与此前提到的脂蛋白中蛋白质成分的积累，以及LDL和胆固醇浓度的升高相一致。此外，通路富集分析显示，组氨酸代谢上调，导致1-甲基组氨酸（1-MH）和3-MH的积累。这两个参数是肌肉退化和虚弱的生物标志物，它们随着年龄增长而增长也意味着老年人肌肉质量的下降。年龄相关的代谢物变化与之相反，随着年龄的增长，天然类固醇激素出现了明显的减少，比如脱氢表雄酮（DHEA）和硫酸化形式的DHEA硫酸盐（DHEA-S）。这两种代谢物被认为是衰老相关的重要标志物，补充DHEA和DHEA-S能够有效抑制血管内皮细胞的功能障碍。于是，研究者开始思考：要是想减缓衰老表型，补充这些与年龄负相关的代谢物是否有效呢？结果并不出乎意料。在补充了三种最常见“随着年龄增加而减少”的代谢物（戊酸、肉豆蔻酸和胡椒碱）之后，衰老相关的b-半乳糖甘酶水平降低，迁移能力得到提高以及形成了毛细血管样结构。说明在补充了血浆代谢物之后，人主动脉内皮细胞的衰老得到了延缓。研究者表示，这一发现相当令人兴奋！未来，或许能够通过探究衰老相关的血浆代谢物，来开发延缓衰老的策略。年龄相关的代谢物变化情况5、适用于中国女性的综合“衰老时钟”出炉——30岁和50岁是“断崖式衰老”的2个时间点基于上述四个角度的发现，研究者建立了一套匹配中国女性的“衰老时钟”，这是一个涵盖面部、表型、转录、蛋白和代谢时钟的多维度复合时钟。图形显示，30岁和50岁左右出现了两个波峰，这两个峰值也接近生育和绝经的时间节点。当然，这两个波峰仅共享了一小部分的相同变化，可见不同年龄段的衰老是不尽相同的。在30岁时，转录组和代谢组水平上观察到了特定的变化。在这一阶段，三种甘油磷脂和镰孢菌素A的含量显著增加，而属于类固醇和类固醇衍生物的三种代谢物则出现了减少。与此一致的是，研究者还观察到参与激素反应的基因减少，比如AR、NTRK3和PPARG。与30岁相比，50岁的“断崖式衰老”更为明显。在表型组学上，载脂蛋白A的水平显著升高。此外，组织健康指标出现了快速变化，比如骨密度和肺功能在50岁左右显著减弱，同样肌肉组织蛋白也急剧减少。以上改变，与激素水平的变化息息相关。换言之，长期接受激素代替疗法的参与者，多个衰老参数也得到了一定的缓解。两个时间节点的“断崖式衰老”综上，研究者基于四角度、多参数建立了中国女性特有的“衰老时钟”，并发现30岁和50岁是两个关键的“断崖式衰老”时间节点，在这两个岁数可能发生剧烈的生理变化。所以，当你发现某瞬间自己“突然老了”，说不定正是身体给你发出信号！参考资料：[1]Lehallier, B., Gate, D., Schaum, N. et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med 25, 1843–1850 (2019). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-019-0673-2[2]Li J, Xiong M, Fu XH, Fan Y, Dong C, Sun X, Zheng F, Wang SW, Liu L, Xu M, Wang C, Ping J, Che S, Wang Q, Yang K, Zuo Y, Lu X, Zheng Z, Lan T, Wang S, Ma S, Sun S, Zhang B, Chen CS, Cheng KY, Ye J, Qu J, Xue Y, Yang YG, Zhang F, Zhang W, Liu GH. Determining a multimodal aging clock in a cohort of Chinese women. Med. 2023 Jul 24:S2666-6340(23)00197-6. doi: 10.1016/j.medj.2023.06.010. Epub ahead of print. PMID: 37516104.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp来源 | 梅斯医学精彩推荐：1、越吃越开心！分析万人7年健康数据发现：每天摄入30克坚果，可将抑郁风险降低17%！2、实现返老还童！Nature Aging：首次证实，年轻的血液能够延缓衰老促进健康，寿命延长多达10%！3、小酸奶益处多！新研究表明，喝酸奶可调节肠道微生物菌群，抗炎瘦身提升免疫健康！4、滴酒也伤身！JAMA超过六十万样本量结果显示：男女性酒精相关死亡率在不断上升，男性死亡率是女性的2.88倍5、防催婚新理由？西湖大学研究表明妈妈生育年龄越晚，孩子可能长得越高！

自然受孕过程中，精子和卵子在输卵管中相遇、结合、形成受精卵，但到这一步时女性还不算真正怀孕，接下来还有关键的一步，胚胎的着床。这是哺乳动物胚胎早期发育的一个过程，即胚胎逐步在母体子宫壁上“落脚、扎根”的过程。肥沃的土壤总是向种子敞开怀抱，允许种子生根发芽汲取营养，母亲也总是对子女倾其所有呵护备至，然而，子宫内膜却并非毫无保留地接纳胚胎“入住”，只有在一个名为“种植窗口”的短暂关键时间段内，子宫内膜才允许胚胎着床。事实上，胎儿和母体在怀孕过程中的对抗，堪比一场“宫斗”大戏，许多不孕症以及辅助生殖手术的失败都与这种斗争有关。为了治愈这些不孕症以及提高辅助生殖手术的成功率，科学家们希望能够更深入地了解着床过程中，子宫内膜细胞和胚胎细胞之间发生的相互作用。图1 受精卵着床过程（图源：维基百科）1914年，生理学家R.W.Johnstone进行了一项经典的实验。他将牛的胚胎细胞从子宫中取出，植入了牛的大脑、睾丸和眼睛里。他原以为这些胚胎细胞会快速死亡，但结果却是这些胚胎细胞在组织中疯狂扩张，以正常速度的三倍之快形成胎盘，掠夺吸收营养，如同失控的癌细胞。Johnstone这才意识到，子宫壁上充满着的无数免疫细胞，其实是将胚胎限制在子宫内的“监狱守卫”，胎盘就是母亲和胎儿之间的“战争前线”。不过这些守卫最初想的是直接将胚胎排斥出体外，如果排斥成功，就发生了免疫性流产。而胚胎也不甘示弱，会分泌出一种名为人绒毛膜促性腺激素的特殊激素（human chorionic gonadotrophin，HCG），使胚胎的滋养层细胞免于被母体的淋巴细胞攻击。HCG在临床中常用来检验是否怀孕、是否存在宫外孕风险和胚胎异常等情况。 等到胎盘形成之后，胎儿就像“晋升了位分”，算是在子宫中站稳了脚跟，能够尽情地从母体汲取营养。有时，胎儿为了获更多的养料，胎盘还会分泌对抗胰岛素的激素，使得母体胰岛素敏感性下降，从而导致肌肉和脂肪组织摄入糖量减少，大部分都融入血液之中，使得母体血糖升高，这就是孕期高血糖的原因之一。此外，胎儿还会向母体输送肾上腺素、血管生成素来增加母亲的血压、血流和心跳，使得更多的血液流向子宫，获得更多的营养物质。还有的情况下，胎盘会侵入子宫肌层，使得母体必须冒着大出血的风险，才有可能将胎儿排出体外。而每月一次的子宫内膜脱落，即月经，也在2012年Deena Emera发表在Bioessays上的论文“The evolution of menstruation: A new model for genetic assimilation”中被视作一种为母亲提供保护免受胚胎侵入的演练机制[1]。不过，胎盘也并非完全站在胎儿一方。2016年9月发表在PNAS上的一项研究表明[2]，胎盘在母亲和胎儿的营养拔河中充当了“裁判”的角色，胎盘会根据母亲身体的供应能力调整输送给胎儿生长的营养量，以尽可能不影响母亲的健康。以上这些都说明，子宫并非胚胎生长最适宜的“温床”。所以，若想要成功怀孕，子宫内膜的状态及其与胚胎之间的相互作用尤为重要。为了探明是哪些基因在调节着子宫内膜影响胚胎着床的能力，以及这一过程中哪些分子主导着子宫内膜细胞和胚胎之间的相互作用，Andres Salumets和Signe Altmäe团队的研究人员采集了16名健康女性的子宫内膜组织进行RNA测序，并与先前的囊胚滋养外胚层基因表达数据相结合，希望能够在分子层面获得胚胎-子宫内膜相互作用的更深理解，并为以后避孕药的生产、不孕症的治疗提供新的可能途径。研究结果以“Human endometrial cell-type-specific RNA sequencing provides new insights into the embryo-endometrium interplay”为题于2022年10月13日发表于Human Reproduction Open（图2）[3]。图2 研究成果（图源：[3]）研究人员将黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）分泌峰值后2天定义为子宫内膜容受期前，峰值后7或8天定义为容受期。通过比较女性在同一月经周期内的这两个时间段内采集到的子宫内膜活检样本，发现与容受期前的样本相比，容受期子宫内膜上皮细胞中检测到的12339个基因转录物中，有499个基因上调，101个基因下调；基质细胞检测到12944个基因转录物中，有581个基因上调，116个基因下调。两种细胞的差异表达基因存在一定数量的重叠。图3 容受期子宫内膜上皮细胞和基质细胞中的上调基因和下调基因（图源：[3]）研究人员假定上述所有差异表达的基因都是潜在的与子宫内膜容受性相关的基因。优先考虑与先前出版的蛋白质组百科全书测试的基因-蛋白质相关性，发现在上皮细胞中83.8%的上调基因、基质细胞中78.8%的上调基因与蛋白质白表达呈正相关。将这些基因映射到各自的蛋白产物，构建上皮-基质蛋白-蛋白互相作用网络并进行聚类，共获得21个聚类。其中前三大聚类包含了53%的节点。富集分析的结果发现：聚类A集合了27种蛋白质和参与伤口愈合和细胞增殖调节的过程；聚类B集合了13种蛋白质和抗原处理和呈递过程；聚类C集合了11种蛋白质和免疫反应过程调节。 以类似的方法，将子宫内膜中的蛋白质表达正相关基因和胚胎滋养外胚层中的蛋白表达呈正相关的基因共同构建胚胎-子宫内膜蛋白-蛋白相互作用网络。网络中包含了222个蛋白质和558个预测的相互作用。对聚类结果中五个最大的聚类进行富集分析，结果发现：■ 聚类A：主要富含参与细胞粘附的蛋白质，一半以上的蛋白质是跨膜蛋白。整合素β1（integrin β1，ITGB1）是其中作用程度最高的蛋白质，其与basigin（BSG）的相互作用已被证明可以调节胚胎着床，并受到半乳糖凝集素-3（galectin-3，LGALS3）的调节。■ 聚类B：大多数蛋白质经历转译后修饰，因此可参与细胞信号传导。例如骨桥蛋白（osteopontin，SPP1）可能与滋养层跨膜整合素α5β1（integrin α5β1，ITGA5）相互作用，进而支持细胞粘附和迁移。■ 聚类C：富含调节分泌过程、激素释放关键过程、酶和其他因子、以及细胞间信号传导的蛋白质。接近一半是分泌性蛋白质。■ 聚类D：富含细胞-细胞粘附分子，76%是跨膜蛋白。■ 聚类E：富含参与细胞外基质组织的蛋白质，或能增加细胞的侵袭性，促进细胞迁移。在分析容受期子宫内膜可能存在的上皮-基质细胞相互作用时，本项研究主要强调了免疫反应、伤口愈合和细胞增殖调节的重要性，并提出了以下几种差异调节基因：C4BPA、GPX3、MT1H和S100P，可作为子宫内膜容受性生物标志物的可靠候选。在分析胚胎-子宫内膜相互作用时，强调了细胞粘附、转移后修饰、分泌过程调节和细胞外基质组织过程在早期着床事件中的参与。其中，跨膜蛋白整合素β1作为蛋白-蛋白相互作用网络中的中枢分子，似乎介导了多种可能调控胚胎着床的相互作用。图4 胚胎滋养外胚层细胞与子宫内膜上皮和基质细胞在着床过程中的分子串扰（图源：[3]）这项研究为子宫内膜容受性的分子机制提供了崭新的见解，并有望在未来产生新的预后和诊断生物标志物，帮助新型避孕药的设计，以及提供治疗不孕症的新思路，给女性在“孕或者不孕”上予以更多的选择权。撰文|风立宵排版|木子久End参考资料：[1]Emera D, Romero R, Wagner G. The evolution of menstruation: a new model for genetic assimilation: explaining molecular origins of maternal responses to fetal invasiveness. Bioessays. 2012 Jan;34(1):26-35. doi: 10.1002/bies.201100099.[2]Sferruzzi-Perri, A. N., López-Tello, J., Fowden, A. L., et al. (2016). Maternal and fetal genomes interplay through phosphoinositol 3-kinase (PI3K)-p110α signaling to modify placental resource allocation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 11255-11260. [3]Mariann Koel, Kaarel Krjutškov, Merli Saare,et al. Human endometrial cell-type-specific RNA sequencing provides new insights into the embryo-endometrium interplay, Human Reproduction Open, 2022;, hoac043, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1093/hropen/hoac043 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。  往期精选 围观 34岁不仅是“职场赛点”，也是“断崖式衰老”的开端，60岁和78岁更是大坎！ 热文 真正的“科技与狠活”：全球首个人工“优选基因”的“完美婴儿”马上2岁啦！ 热文 ‍移植了别人的心脏后，她对爱的感受不同了，「第二个灵魂在分享我的身体」 热文古老的黑死病至今仍影响人的免疫系统！基因的阴暗面你了解吗？ 热文 点击“阅读原文”，了解更多~