更新于：2024-05-01

CALM2

calmodulin 2

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

CALM2、calmodulin 2、Calmodulin-2

+ [4]

简介

Calmodulin acts as part of a calcium signal transduction pathway by mediating the control of a large number of enzymes, ion channels, aquaporins and other proteins through calcium-binding (PubMed:16760425, PubMed:26969752, PubMed:27165696). Calcium-binding is required for the activation of calmodulin (PubMed:16760425, PubMed:35568036, PubMed:26969752, PubMed:27165696). Among the enzymes to be stimulated by the calmodulin-calcium complex are a number of protein kinases, such as myosin light-chain kinases and calmodulin-dependent protein kinase type II (CaMK2), and phosphatases (PubMed:16760425, PubMed:35568036, PubMed:26969752, PubMed:27165696). Together with CCP110 and centrin, is involved in a genetic pathway that regulates the centrosome cycle and progression through cytokinesis (PubMed:16760425). Mediates calcium-dependent inactivation of CACNA1C (PubMed:26969752). Positively regulates calcium-activated potassium channel activity of KCNN2 (PubMed:27165696). (Microbial infection) Required for C.violaceum CopC arginine ADP-riboxanase activity.

关联

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166

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2023-12-15·Molecular neurobiology

Single-Cell RNA Sequencing Analysis of Microglia Dissected the Energy Metabolism and Revealed Potential Biomarkers in Amyotrophic Lateral Sclerosis.

Article

作者: Dingding Shen ; Yanan Ji ; Chong Qiu ; Kexin Wang ; Zihui Gao ; Boya Liu ; Yuntian Shen ; Leilei Gong ; Xiaoming Yang ; Xin Chen ; Hualin Sun ; Xinlei Yao

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a common neurodegenerative disease, accompanied by the gradual loss of motor neuron, even life-threatening. However, the pathogenesis, early diagnosis, and effective strategies of ALS are not yet completely understood. In this study, the function of differentially expressed genes (DEGs) in non-neuronal cells of the primary motor cortex of ALS patients (DATA1), the brainstem of SOD1 mutant ALS mice (DATA2), and the whole blood tissue of ALS patients (DATA3) were explored. The results showed that the functions of DEGs in non-neuronal cells were mainly related to energy metabolism (such as oxidative phosphorylation) and protein synthesis. In non-neuronal cells, six upregulated DEGs (HSPA8, SOD1, CALM1, CALM2, NEFL, COX6C) and three downregulated DEGs (SNRNP70, HSPA1A, HSPA1B) might be key factors in regulating ALS. Microglia played a key role in the development of ALS. The expression of SOD1 and TUBA4A in microglia in DATA1 was significantly increased. The integration analysis of DEGs in DATA1 and DATA2 showed that SOD1 and CALM1 might be potential biomarkers. The integration analysis of DEGs in DATA1 and DATA3 showed that CALM2 and HSPA1A might be potential biomarkers. Cell interaction showed that the interaction between microglia and other cells was reduced in high oxidative phosphorylation states, which might be a risk factor in ALS. Our research provided evidence for the pathogenesis, early diagnosis, and potential targeted therapy for ALS.

2023-09-28·The Biochemical journal

Comprehensive comparative assessment of the Arabidopsis thaliana MLO2-CALMODULIN2 interaction by various in vitro and in vivo protein-protein interaction assays.

Article

作者: Kira von Bongartz ; Björn Sabelleck ; Anežka Baquero Forero ; Hannah Kuhn ; Franz Leissing ; Ralph Panstruga

Mildew resistance locus o (MLO) proteins are heptahelical integral membrane proteins of which some isoforms act as susceptibility factors for the powdery mildew pathogen. In many angiosperm plant species, loss-of-function mlo mutants confer durable broad-spectrum resistance against the fungal disease. Barley Mlo is known to interact via a cytosolic carboxyl-terminal domain with the intracellular calcium sensor calmodulin (CAM) in a calcium-dependent manner. Site-directed mutagenesis has revealed key amino acid residues in the barley Mlo calmodulin-binding domain (CAMBD) that, when mutated, affect the MLO-CAM association. We here tested the respective interaction between Arabidopsis thaliana MLO2 and CAM2 using seven different types of in vitro and in vivo protein-protein interaction assays. In each assay, we deployed a wild-type version of either the MLO2 carboxyl terminus (MLO2CT), harboring the CAMBD, or the MLO2 full-length protein and corresponding mutant variants in which two key residues within the CAMBD were substituted by non-functional amino acids. We focused in particular on the substitution of two hydrophobic amino acids (LW/RR mutant) and found in most protein-protein interaction experiments reduced binding of CAM2 to the corresponding MLO2/MLO2CT LW/RR mutant variants in comparison to the respective wild-type versions. However, the Ura3-based yeast split-ubiquitin system and in planta bimolecular fluorescence complementation (BiFC) assays failed to indicate reduced CAM2 binding to the mutated CAMBD. Our data shed further light on the interaction of MLO and CAM proteins and provide a comprehensive comparative assessment of different types of protein-protein interaction assays with wild-type and mutant versions of an integral membrane protein.

2023-08-17·Circulation. Arrhythmia and electrophysiology

Sex and Gene Influence Arrhythmia Susceptibility in Murine Models of Calmodulinopathy.

Article

作者: Lisa M Wren ; Jean-Marc DeKeyser ; David Y Barefield ; Nicole A Hawkins ; Elizabeth M McNally ; Jennifer A Kearney ; J Andrew Wasserstrom ; Alfred L George

BACKGROUND:

Pathogenic variants in genes encoding CaM (calmodulin) are associated with a life-threatening ventricular arrhythmia syndrome (calmodulinopathy). The in vivo consequences of CaM variants have not been studied extensively and there is incomplete understanding of the genotype-phenotype relationship for recurrent variants. We investigated effects of different factors on calmodulinopathy phenotypes using 2 mouse models with a recurrent pathogenic variant (N98S) in Calm1 or Calm2.

METHODS:

Genetically engineered mice with heterozygous N98S pathogenic variants in Calm1 or Calm2 genes were generated. Differences between the sexes and affected genes were assessed using multiple physiological assays at the cellular and whole animal levels. Statistical significance among groups was evaluated using 1-way ANOVA or the Kruskal-Wallis test when data were not normally distributed.

RESULTS:

Calm1^N98S/+ (Calm1^S/+) or Calm2 ^N98S/+ (Calm2^S/+) mice exhibited sinus bradycardia and were more susceptible to arrhythmias after exposure to epinephrine and caffeine. Male Calm1^S/+ mice had the most severe arrhythmia phenotype with evidence of early embryonic lethality, greater susceptibility for arrhythmic events, frequent premature beats, corrected QT prolongation, and more heart rate variability after epinephrine and caffeine than females with the same genotype. Calm2^S/+ mice exhibited a less severe phenotype, with female Calm2^S/+ mice having the least severe arrhythmia susceptibility. Flecainide was not effective in preventing arrhythmias in heterozygous CaM-N98S mice. Intracellular Ca²⁺ transients observed in isolated ventricular cardiomyocytes from male heterozygous CaM-N98S mice had lower peak amplitudes and slower sarcoplasmic reticulum Ca²⁺ release following in vitro exposure to epinephrine and caffeine, which were not observed in cardiomyocytes from heterozygous female CaM-N98S mice.

CONCLUSIONS:

We report heterogeneity in arrhythmia susceptibility and cardiomyocyte Ca²⁺ dynamics among male and female mice heterozygous for a recurrent pathogenic variant in Calm1 or Calm2, illustrating a complex calmodulinopathy phenotype in vivo. Further investigation of sex and genetic differences may help identify the molecular basis for this heterogeneity.

项与 CALM2 相关的新闻（医药）

2023-03-13

·生物谷

《自然·衰老》：全海马单细胞转录组学研究，全面揭示APOE4促进阿尔茨海默病发生机制

阿尔茨海默病（AD）是一种多见于老年人的神经系统退行性疾病。正如影视作品中所描述的这样，随着疾病的进展，患者逐渐忘记周围的人，忘记自己引以为傲的过去，失去丰沛的感情，最终丧失生活能力。阿尔茨海默病（AD）是一种多见于老年人的神经系统退行性疾病。正如影视作品中所描述的这样，随着疾病的进展，患者逐渐忘记周围的人，忘记自己引以为傲的过去，失去丰沛的感情，最终丧失生活能力。而有这样一类人群：APOE4基因的携带者，他们患AD的风险更高，发病也更早 [1]。长期以来，人们对APOE4基因做了大量研究，尝试揭开APOE4推动AD发生发展的秘密。但既往研究大都局限于某一种细胞或者某一条通路，让我们无法对APOE4与AD病理进程的关系建立完整的概念。近期，来自美国加利福尼亚大学的黄亚东教授团队的一项研究，通过记录小鼠大脑内单细胞核转录组学变化，发现敲除神经元内APOE4基因可改善Tau蛋白介导的胶质细胞激活，神经系统脱髓鞘改变和神经元死亡等一系列病理损伤[2]。研究成果发表在《自然•衰老》上。文章首页截图 APOE有三种等位基因，其中APOE4可以大大提高患AD的风险，而APOE2正相反，可以降低AD的发病风险。APOE3被称为野生型，对AD风险增加或减少无明显作用[3]。为了研究APOE4的作用，研究者们将表达loxP序列的人APOE3和APOE4基因的小鼠，与神经元特异性启动子Syn1-Cre小鼠杂交，得到了可以在神经元内特异性敲除APOE基因的小鼠。在此基础上，研究者们将上述模型鼠与Tau蛋白病理模型鼠PS19杂交，得到了四种转基因小鼠模型：PS19-fE3，PS19-fE3/Syn1-Cre，PS19-fE4，PS19-fE4/Syn1-Cre。这样就可以在神经元内存在或不存在APOE基因的情况下观察Tau蛋白病理变化。接下来，研究者们在小鼠10月龄时对海马中Tau蛋白病理进行了检测，实验结果表明，表达APOE4的小鼠海马区域有大量的磷酸化Tau蛋白和神经元纤维缠结。在神经元内特异性敲除APOE4后，磷酸化Tau蛋白的水平下降了81%，含有纤维缠结的神经元数量也明显降低了（P=0.0103）。通过在小鼠右侧海马注射表达P301S突变Tau蛋白的慢病毒载体，研究者们观察到表达APOE4的小鼠左侧海马Tau蛋白病理阳性的神经元数量增加，在神经元内敲除APOE4后有明显改善（P<0.0001）。说明APOE4在Tau蛋白异常磷酸化，Tau蛋白聚集，和Tau蛋白在神经元间传播过程中全部发挥了作用。图a，b: PS19-fE4小鼠中磷酸化Tau和神经纤维缠结较PS19-fE3小鼠明显增加，在神经元中敲除APOE4后下降。图c，d：在右侧海马注射P301S Tau表达载体后，fE4小鼠左侧海马人源性Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白均高于敲除组。图e.f：APOE4存在时海马中不可溶性磷酸化Tau蛋白增加。 Tau蛋白病理与AD的进展密切相关，那么，如果在神经元内特异性敲除APOE4是否能改变这一进程呢？研究者们对此一一进行了解答。首先，研究发现PS19-fE4小鼠海马区发生了神经退行性改变,这一组小鼠的海马体积显著缩小，海马CA1区和齿状回的厚度明显变薄，神经元凋亡标志物Caspase-3剪切体表达明显升高（P<0.0001），这说明神经元出现了严重的死亡情况。而PS19-fE3，PS19-fE3/Syn1-Cre和PS19-fE4/Syn1-Cre三组小鼠均未出现明显的神经元死亡情况，说明上述神经退行性改变是由于APOE4存在引起的。图a，b: PS19-fE4小鼠海马体积减小，齿状回厚度降低，敲除神经元APOE4后恢复。图c，d：PS19-fE4小鼠海马出现神经脱髓鞘改变和神经元过度兴奋，敲除神经元APOE4后恢复。在髓鞘损伤的检测中也有类似的发现。研究人员检测了PS19-fE4小鼠海马区髓鞘损伤情况和髓鞘修复情况。结果发现APOE4存在的情况下小鼠髓鞘受损严重。在海马区特异性敲除APOE4后，髓鞘受损情况和损伤修复情况均恢复到了与PS19-fE3小鼠相似的水平。除此之外，研究者们还发现与PS19-fE3小鼠相比，PS19-fE4小鼠CA1-CA3环路过度兴奋，小胶质细胞和星形胶质细胞明显激活。APOE4敲除后这两种现象都得到了缓解。由此可见，神经元内APOE4的敲除减缓了Tau蛋白病理状态下的神经元死亡、神经系统脱髓鞘改变和神经元功能的改变。通过上述结果，我们不难发现，神经元内APOE4的存在不仅影响了神经元本身，还影响了胶质细胞。那么在整个海马区域，是不是所有细胞都受到了这种影响，共同推动了神经退行性改变的进展呢？接下来的实验中，研究者们对PS19-fE3，PS19-fE4，PS19-fE4/Syn1-Cre三组小鼠海马区的细胞进行了单细胞核转录组分析，根据不同的细胞标记基因表达水平变化，将整个海马区的细胞分成了34个类群。根据每群细胞在三组小鼠中数量占比的不同，研究者们将在PS19-fE4小鼠中显著增加的细胞群定义为神经元APOE4介导的疾病相关(nE4-DA)细胞群。图a: 单细胞核转录组分析将海马细胞分为34个亚群。图b: 三组小鼠中不同亚群细胞中APOE表达情况。图c：疾病相关神经元中高表达和低表达的基因。图d：PS19-fE4/Syn1-Cre小鼠与PS19-fE4小鼠相比疾病相关神经元中基因表达的变化情况。在对这些特殊细胞群进行基因表达分析时，研究人员有了令人兴奋的发现。不论什么种类的细胞中，nE4-DA细胞群均高表达Hspa8，Hsp90aa1，Hsp90ab1，Calm1，Calm2，Nrgn和Ubb这几种基因。不仅如此，通过对PS19-fE4/Syn1-Cre小鼠的nE4-DA细胞群进行分析，研究者们发现清除神经元中的APOE4基因后，上述基因表达量降低了。这说明APOE4的清除不仅改变了nE4-DA细胞群的数量，还改变了nE4-DA细胞群的基因表达。这些在APOE4存在情况下高表达的基因，可能就是解开APOE4致病机制之谜的关键。总的来说，本研究重点关注了神经元中APOE4对Tau蛋白病理的推动作用，发现神经元中特异性敲除APOE4可以使海马中的病理性Tau蛋白含量下降81%。尽管神经元中的APOE4如何介导其它细胞的病理变化还有待探索，但本文已经为我们提供了很有利的证据。如果能够找到安全稳定的方法特异性敲除神经元中的APOE4基因，也许能够降低这类人群的患病风险。参考文献： [1] Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science. 1993;261(5123):921-923. doi:10.1126/science.8346443 [2] Koutsodendris, N., Blumenfeld, J., Agrawal, A. et al. Neuronal APOE4 removal protects against tau-mediated gliosis, neurodegeneration and myelin deficits. Nat Aging (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s43587-023-00368-3 [3] Shi Y, Yamada K, Liddelow SA, et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature. 2017;549(7673):523-527. doi:10.1038/nature24016

临床结果临床1期临床2期

2022-11-21

·生物谷

因“连环杀子”入狱19年后，科学家发现新证据或为她脱罪

遇到极小概率事件是中头彩吗？澳大利亚的Kathleen Folbigg绝不会这么认为。遇到极小概率事件是中头彩吗？澳大利亚的Kathleen Folbigg绝不会这么认为。她有可能是有史以来全球最不幸的女性之一：她18个月大时，父亲因杀死母亲而服刑，之后在孤儿院长大；婚育的4个孩子全部夭折，被丈夫指控系自己谋杀或误杀，舆论认定她为连环杀子恶魔；36岁时入狱，最终被判30年监禁。然而，Folbigg坚称自己蒙冤，4个孩子均为自然死亡。 Folbigg入狱19年后的今天，此案有了转机。11月14日，澳洲法庭召开新的调查听证会，来自全球各地的科学家和临床医生倾向于认为，4个孩子的夭折或许是基因变异作祟。如果证据进一步得到认可，已经55岁的Folbigg可能会沉冤昭雪，一洗“连环杀子”恶名，从而重获自由。被冠以“连环杀子”恶名的Folbigg今年已经55岁。图源：澳大利亚科学院相关视频截图至少在外人看来，Folbigg的人生自出生起就一路下滑，只有大大小小的波谷，而没有波峰。 1989年2月20日，大儿子Caleb出生仅19天即夭折，医生给出的结论是婴儿猝死综合征（SIDS）。这种病俗称为婴儿床死亡。因为婴儿往往死在婴儿床上，但病因不明。该病常常发生在午夜，不会发出声音，也不会有挣扎迹象，没有证人，尸检也难以给出结论。更早之前，科学家把婴儿猝死综合征的诱发因素归于婴儿的睡姿和父母的抽烟。 1991年2月18日，二儿子Patrick在出生8个多月后死于癫痫，而之前他还曾被诊断出皮质盲，即瞳孔反射正常的视觉缺损。 1993年8月29日，大女儿Sarah也只活了10个多月即死亡，医生结论同为婴儿猝死综合征。 1999年2月27日，二女儿Laura在出生18个月后离世，她有心肌炎。 Folbigg的4个子女图源：澳大利亚科学院相关视频截图 4个子女的接连夭亡，让她的丈夫Craig Folbigg产生了怀疑，直到他发现了Folbigg的日记本。1997年11月，也就是二女儿出生后的两个月，Folbigg认为自己应对二女儿的哭闹更从容一些，她写道，“和大女儿在一起，我只想让她闭嘴。有一天她消停了。”另一篇日记中如此记述：“我知道自己有时对她脾气暴躁和残忍，她终于离去了。” Folbigg日记中的一段文字这本日记，成为了指控她的证据之一。负责该案的法官认为，Folbigg的这些记述等于间接承认了谋杀自己的儿女。更说服法官的证据来自英国儿科医生Roy Meadow，他在早期被世人认为是英国最杰出的儿科医生和儿童虐待问题的权威专家。他有句格言颇有市场，即“一个婴儿猝死是悲剧，两个是可疑的，三个则是谋杀，除非有相反证据。”因为此类死亡极其罕见，难以用自然原因解释。检察官认同了这样的观点：闪电不会击中同一个人4次。这样的判决是有先例的。在另一个类似的英国案件中，当事人Sally Clark被指控谋杀了自己的两个儿子。Meadow给出的数据和理论就成了判决依据，他提出单次婴儿猝死概率为8500分之一，而两次这样的死亡概率是这一数字的平方，约为7300万分之一。然而，检方犯了一个错误：概率并不等于因果。即使是微乎其微的概率事件，何况双重亲子谋杀是现实中一样极其罕见的。这个逻辑在Folbigg案中同样适用。此外，Meadow的数据推导被业内统计专家指责有误导。因为同一个家庭中发生第二例类似情况的概率会陡升，而不是相互独立。如果是基因出了问题的家庭，就很可能出现第二例。在1999年被定罪后，Clark选择上诉，最终于2003年1月无罪获释。 Meadow也因为在Clark案中提供了错误证据，而被英国医学总会（GMC）除名。尽管在2006年他上诉后恢复资格，但法院仍然裁定他已经构成不当行为。 Folbigg也一直坚称自己清白。但与Clark一直有丈夫支持不同，Folbigg的丈夫站在了她的对立面。好运并没有在2003年撞上Folbigg。英国的Clark重获自由4个月后，澳洲的Folbigg却被判犯有3项谋杀罪、1项过失杀人罪和1项蓄意严重身体伤害罪，最终裁决是执行30年监禁。需要强调的是，尸检并未发现4个孩子有窒息迹象。在狱中煎熬16年后，Folbigg的转机在2019年出现了。她的律师联系到了澳大利亚国立大学著名免疫学家Carola Vinuesa，后者对夭折婴儿的冷冻细胞样本进行了全基因组测序。结果发现一个此前从未报道过的基因变异：两个女儿均携带了一种可能导致心源性猝死的CALM2基因变异。而且，这个变异在Folbigg的基因组中同样存在。不过，Folbigg的丈夫拒绝提供样本来测序。 2020年11月，丹麦奥尔堡大学教授Michael Toft Overgaard领导的一个国际团队有了新发现。他们在欧洲心脏病学学会官方期刊EP Europace上发表论文指出，上述基因变异会导致婴儿的心率失常，使其患有心脏病。尤其是考虑大女儿Sarah因咳嗽服用了抗生素，而二女儿Laura因呼吸道感染在服用扑热息痛和伪麻黄碱，这种嫌疑就更为增加。伪麻黄碱会促进内源性儿茶酚胺的释放，后者则会诱发一种致命的心动过速。至此，论文给出结论，这种变异很可能导致了两名女婴的自然死亡。 2004 年，狱中的Folbigg。图源：澳大利亚科学院相关视频截图还有一些辅助证据，比如在2019年5月，类似基因CALM3的突变导致了美国一个家庭5岁的姐姐死于心律失常，4岁弟弟也发生了心脏骤停。 EP Europace论文发表数月后，2021年3月2日，包括遗传学家、儿科专家和心脏病学家在内的超过90位知名专业人士联署签名发信，呼吁基于已有科学证据来考虑赦免Folbigg。其中包括2009年诺贝尔生理学或医学奖得主Elizabeth Blackburn和1996年诺贝尔生理学或医学奖得主Peter Doherty。科学家的呼吁也得到了法律专家的关注。《自然》杂志引述法律学者Emma Cunliffe的看法称，如果调查发现儿童的基因变异“可能致病”或“致病”，就可以对Folbigg的定罪提出足够合理的怀疑。尽管有科学的初步证据和诺奖得主声援，都没有将Folbigg的4个孩子夭折的原因一锤定音。一些疑问尚待解决，比如两个儿子的死因还没有遗传学的明确指向。再比如Folbigg携带了CALM2基因变异，为何她自己的健康未受影响。值得注意的是，在医学研究史上确有不少论文声称发现了危险的基因变异，然而最终证明无害。 11月14日，澳洲法院为了审查科学家提供的新证据，决定将对Folbigg的司法调查延期至2023年2月。届时，心理学家也将会给出Folbigg日记的最新分析，因为有专家对这些日记有了不同的解释。 Folbigg洗脱罪名的时刻会来临吗？世人在翘首以待。