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本文转自微信公众号“文亮频道”；主理人曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 复盘是学习中很重要的一个环节，哪怕收获一点点，也是今天与昨天的不同。 笔者复盘了2023年4月份CDE老师在长三角的培训问答和5月份在大湾区的培训问答。 内容总计3万多字，包含了原料药工艺相关问题，制剂工艺相关问题，质量分析控制相问题，变更相关问题，以及沟通交流相关问题。 在上一篇文章中我们复盘了原料药工艺和沟通交流相关难点问题（创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点）。 本篇精选制剂工艺常见问题与难点，以飨读者。制剂工艺开发中涉及到的常见关键词有处方工艺、溶出、工艺验证、批量、亚批/子批和规格等。 “我们是在学习中进步”，与同行共勉。 制剂工艺相关问题 问题1:常见IND申报时，要做剂量探索，剂量也没有确定，药物处于研发早期，为了节约研发经费、节约时间、避免浪费，是不是可以采取灵活的制剂形式申报？ 答：这个做法其实是国际通行的。最简单的国际通行做法是国外申请人有直接拿原料药装胶囊。这种做法我们也是接受的。 各公司应根据自己的研发成本和进度考虑，是不是一定要这么做。如果原料药直接装胶囊，将来商业化时，肯定不是这么做，将来还得去做制剂，做完制剂和一些必要的一期临床，还得去做一些必要的安全性实验桥接。如果确实赶时间进度，你要打算这样做，我们审评是不反对的。但公司研发策略是不是一定要这么干，所以大家自己去考虑这个问题。 问题2:美国申请时的验证批是可以上市销售的。中国申请时的验证批，是否有类似的计划？ 答：这个是管理问题，需要有相关的管理部门来回答。 问题3:关于PPQ的问题，我们的药物做全球同步申报，然后想加速上市。但我们这个验证批的方案已经出来，验证的结果还没有出来。根据最新的创新药附条件批准指导原则，可以先交这个验证方案，然后再交验证数据。想确认一下这样的操作现在是不是可以？如果这个是可以的话，注册检验的时候，又要求使用商业批，针对这种情况，怎么办？ 答：其实你第二个问题已经给了你答案了，所以第一个问题我不给你明确的回答。 我们确实是鼓励创新，但是鼓励创新是在我们的程序上，在我们很多的工作机制上。注册管理办法其实有一些明确规定，咱们不管是国产或进口都要按注册管理办的要求。 问题4:问一个新技术范畴的问题，连续化生产可能对于国际上来讲是相对比较成熟的技术，对于创新药的连续化生产，是否需要与审评中心进行沟通？ 答：首先我认为连续化制造是不能叫很成熟，连续化制造是一个系统集成的多种高技术整合在一起的系统的技术。目前FDA可能批准的，也就是不到十款这类药吧。 基于目前的认知，我不认为说连续制造已经发展到了像简单的压片这种技术成熟阶段。我们知道，从物料进料的开始。连续化制造就开始自动，天平要非常精密，因为不需要再通过人工称量。天平需要把精密的数据及时反馈到系统中收集。 我们去年在开专家会的时候，专家跟我们反映，这个天平能够达到这个精度自动测定数据自动反馈的，这个天平还要从国外去购买。所以我想这个过程里面，涉及到非常多的系统反馈，它是一个非常复杂的系统整合。所以我们强烈建议申请者来和我们沟通。今年Q13指南，关于连续制造，现在进入IWG实施培训阶段了。 问题5:关于吸入粉末制剂和无菌冻干制剂，它们关键临床的生产地点和商业化的生产地点不一致，有什么要注意的问题？ 答：针对吸入制剂，关键临床批和商业化生产批的这个场地不一致。首先要进行一个充分的评估，关键临床批和商业批生产厂家不一致，对这个产品的质量会产生哪些影响？包括这个无菌保障水平是不是都符合要求。原则上会建议在关键临床实验开始以后不再进行这些变更。但如果确实需要进行这个相关的变更，需要充分质量对比研究，然后必要的时候，需要进行一个体内桥接研究。最后还是需要根据企业最终提交的资料来进行一个综合的判断。吸入制剂本身是一个相对来说风险比较高的剂型，所以建议企业重点关注相关的变更可能带来的风险，根据变更的指南进行相关的研究。 对于无菌注射和无菌冻干制剂，关注一下这个无菌保障水平是不是符合要求。变更前后，相关的研究是不是充分，然后无菌冻干，也需要按照常规的注射剂变更来进行一个相关的处理。 补充一下，这里面主要还是要有一个风险评估的理念。刚刚提到的无菌注射和无菌冻干，是指简单的这类制剂，而不是复杂的，如脂质体制剂。简单的制剂可能风险会小一些，但整体而言，相对于普通的制剂，吸入制剂这个风险还是比较大的，因为同一个企业，就是换了一个车间，所谓的工艺一样，其实表面上看上去一样，实际上到底一样不一样？需要结合两个产地很多设备和操作因素去评估考虑。像吸入制剂产品，做这个PK的对比，有时是非常难做的，所以对于这种吸入粉末制剂风险高的，我们不建议在关键临床后再进行厂地的变更。 因此二期进三期的沟通非常重要，这个时候申请人可能要把将来商业化的地方考虑清楚，我们会和企业一起沟通，企业做一个决策，避免将来出现这些问题。 近期我们跟其他国家的监管机构也在进行一个相关的探讨，包括欧美日本专家，他们对于这种哪怕是平行的在同一个生产厂区复制一条生产线，采用的设备工艺完全一样的情况下，各国监管机构的要求都不完全统一，但普遍认为，对于这种变更也是需要加强监管的。特别如吸入制剂，这种产品的质量对体内的生物利度影响比较大的剂型，就更需要加强相关的研究和质量控制。 问题6:创新药普通口服固体制剂，在三期临床的批量能否与NDA批量不一致？比如说关键临床生产十万片，后续工艺验证生产20万片，然后也以20万片进行NDA申请，可以吗？ 答：结合工艺去看，建议关键临床批量不低于十万片，除了罕见病用药之外。然后到NDA申报时，批量可以放大，不是不允许放大。我们放大后的研究，就是看工艺是否一致。批量放大势必会造成设备、操作参数的变化，可能过程控制也会有变化。结合药品特性，会造成什么样的影响？不是特别好说。我们在评估时，肯定要做体外溶出对比，我们也会结合BCS分类，还会结合体内的一些数据，比如经常会看一下，如果这个药人体的这个pk做完了，达峰非常快，可能时间30分钟，平均是30到45分钟。那么就是你批量放大以后，或者说变化传递后，能看到一些差异，所以说批量变化是可以的，但是要做详细和深入的研究，而不是简单的对比一个含量，对比一个溶出，溶出曲线的相似度较高也不太够。 分享一个案例，全球排名前五的一家大公司。当时他们跟我说，要把这个厂子从欧洲要转到亚洲的一个国家。他说，大概要花三年的时间，我问到怎么要这么时间？他说要把那个欧洲厂子的设备拆了一个一个的零件全都转到亚洲来，我们再装上。这是后面让我思考一个问题，他们其实是什么都不变，就是变了一个生产厂地，批量不变，它为什么要这么做？其实像设备，包括工艺参数或者一些控制的影响，可能都是在批量放大过程中考虑的，因为毕竟不是说溶出曲线对比后，f2因子在50-100%范围内就一定证明没有风险。 问题7:化学一类新药，是一个常规固体速释制剂，采用的工艺是常见的制粒混合压片。但是由于设备批量的要求，我们计划PPQ批次生产批量12万片，但制粒设备一次只能做到两万片，意味着PPQ批次有6个子批，工艺验证对于子批的数量有没有要求？ 答：比较明确的回答，不太建议去做这么多亚批进行申报上市。 第一、无论是商业批生产，还是工艺验证批生产，我们是接受亚批的概念。我们看过一个日本申报的产品，申报的亚批数更多，大概有10批。但是要看这个亚批到什么规模。 第二、做亚批的必要性有多高。比如说像国外进口的时候，批量会做到几百公斤，40万片，80万片，甚至更大的规模，一个亚批可能也有几十公斤，基于它的设备的能力，也可能就在做到这个水平上，这样去做是可以的。但我刚刚听到你这边提到的这个产品可能不是基于这个设备的能力，而是基于在选择工艺设备时，可能还没充分考虑将来的商业化生产的规划和要求，所以这种情况，我们就不太建议这么去做亚批。当然，我觉得在关键临床实验前，或者关键临床实验中，尽快去做一个变更，设备完全可以有符合要求的。 问题8:新药开发上市的剂型是胶囊制剂，溶出方法使用的是浆法+沉降篮的方式，另一种适应症上市计划开发片剂，使用的是浆法，请问这两种剂型在做溶出方法对比时，需要注意什么？ 答：这个问题属于新药改良，可按上市后变更的相关法规进行研究对比。同时这种情况下，在上市前应该有一个比较充分的研究说明改良新的临床优势。 问题9:制剂在做工艺验证时，切割成不同规格，对于每一个亚批的量有没有一个批量要求，比如十万片的要求？还是加起来预估的批量有十万片就可以了？ 答：从工艺验证的技术审评来讲，也许可以接受。但是工艺验证，我们要换一个角度去理解。在FDA，工艺验证是在批准上市的时候才做，NDA时工艺验证是可以不做，只需要递交工验证方案。但是，在获批之后，上市的前三批是工艺验证批，而且要符合要求才能上市，这个要求是跟批准的工艺验证是完全一致的。 工艺验证在国内有点像高考，过了就上市，没过就不上市。国内做工艺验证时，有很多的想法，包括有包装的分割，有装量形式不同。我认为这个不能完全从技术审评的角度看，还需要达到GMP管理的要求。至少从我个人建议来说，基于有限研究和信息情况下，我还是不太建议在做验证的时候再去简化，去做一些规格批量的切割，再去做这个验证。但如果前面我们做了完整的工艺验证，有了较多的研究之后，在进行技术转移时，转移的批量简化就是另一种考虑。 问题10: 有一个品种是进口品种，面临辅料备案问题。这个品种的辅料在国内没有备案，但都有在USP中有收载，我们按着药典的要求放行检测，是否可以不用备案，也可以进行进口的申报？ 答：按照着原辅包的备案要求进行，这个有法规的规定。 问题11: 工艺验证的三批，在药学研究中越来越靠前，有没有一种考虑，工艺验证的三批是按照获批的工艺进行，也是符合上市的质量标准，那么工艺验证的三批能否进行上市销售，从企业的成本考虑是很大的一个降低。 答：我们确实在一些场合听到了这个呼声，这也是一个实际问题，尤其对一些抗肿瘤药，或者一些就是成本非常高的新药，这个确实是一个很实际的问题。我们也把这个问题带回去，也会通过一些其他适合的途径向相关的这个法律法规制定部门去反馈。 问题12:改良型新药，目前有一些策略是做前药，那么在做前药的时候，是否可以采购已经上市批准的原料药，经过一步合成路线，采用这样一种申报策略是否可行？ 答：改良新做前药，从原料药合成角度，我们不反对，就是采用已经上市的批准或者有登记号，而且状态是A的前药做起，这个是可以这么去做。但是这个类型的改良新，它是否有临床优势，这个临床优势可能是要考虑的问题，而不是为了改良新而改良，这其中投放的研发资源和时间还是挺多的。 上一篇：创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 下一篇：创新药研发中变更相关难点 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界

药用辅料是指生产药品时处方中使用到的赋形剂和添加剂，是除了活性成分（原料药，API）或前体药物以外，在安全性方面已进行了合理评估的物质。辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、调节药物释放等重要功能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的重要成分。在制剂制备过程中，药用辅料选用是否得当会影响制剂的安全性、有效性、稳定性、经济性和顺应性。 本文通过围绕辅料的关键质量属性，通过几个案例展示了辅料功能和性质对制剂研发的影响，并总结了辅料质量属性的分析技术，旨在提示广大研发人员重视辅料的质量研究与控制。 1、什么是辅料的关键质量属性（CQA）？ 辅料可以有多种分类方式，如下图可见，包括有机辅料、无机辅料，每类别根据结构不同都可以分为简单（结构简单、明确）和复杂（结构复杂、不明确）的，根据来源不同，分为合成、半合成、天然的辅料。 关键质量属性是物理的、化学的、生物的、微生物的属性和特性，这个属性应被限定在一个适当的限度、范围内，以确保产品的质量。 对于原料药而言，可能包括质量标准范围内的，如有关物质、含量、异构体、水分、干燥失重、残留溶剂、溶解性等，还有可能包括与制剂的溶出度、生物利用度、稳定性、工艺等相关的晶型、粒度、晶癖。 而对于辅料而言，一般包括杂质、粒度、粘度、pH、分子量分布等特性。与原料不同，辅料的关键质量属性有时很难发现，由于受到API（性质、剂量大小）、处方（组成、比例）、生产工艺等的影响，某种属性（例如粘度）对于某药物可能是关键的，而对另一种药物，或另一个不同剂量的药物而言，可能就不是关键的，也就是说辅料属性的发现和确定是否关键与很多因素有关，如果在研发初期研究不充分、没有发现、没有总结，可能就不会发现辅料的关键质量属性，即使一次通过生物等效性试验（BE），也难保后期放大、持续生产、临床安全性、有效性方面不出问题。 因此，在研究过程中，我们还应该把更多的精力放在系统研究辅料特性上，细致思考和观察，把辅料的CQAs与成品的处方组成、生产工艺和CQAs结合起来，找到其中的因果关系。 扫码报名 加V领资料/进群 2、辅料性质差异从何而来？ 不难理解，与API一样，辅料的理化性质、机械性质的差异也是由其生产工艺决定的，不同的生产工艺（或参数）会生产出不同性质的辅料。如果辅料生产的起始物料、生产工艺（如全合成、半合成、发酵）、生产设备、生产规模、工艺参数等发生了变化，那么辅料中也就可能产生新的工艺杂质，也可能导致某些理化性质发生变化，甚至引起机械性质、粉体学性质的变化，例如不同pH、不同粒度等。 一般来讲，对于通过发酵、降解工艺生产的辅料，其发生质量差异的可能性比全合成的辅料要大。因为前两者的生产工艺有时较复杂，工艺参数控制往往较宽，而后者如果起始物料不变，工艺参数调整的空间较小。 在原辅料相容性过程中，在不同厂家辅料的筛选中，在稳定性的放样考察中，要特别注意研究和总结不同性质的辅料对有关物质、含量、溶出等CQA的影响，然后去分析辅料的哪些属性会引起这种结果，是水分、pH、杂质、过氧化物、粒度还是其他。对于特殊工艺制备的制剂（如缓释制剂），特殊BCS分类的药物（如BCS II或IV类）来讲，辅料的特性研究更加关键。研发中，要关注不同供应商来源的同种辅料、相同厂家的不同批次辅料之间的差异，尽可能多了解辅料的生产工艺。 辅料CQA能否发现，与人员水平有关、工艺有关、还与所选择检测方法和技术有关。 3、影响制剂CQA的辅料特性 辅料对制剂成品质量属性、生产工艺的影响是通过辅料的功能、辅料的质量以及辅料与辅料、辅料与药物的相互作用来实现的。辅料的性质可分为物理性质和化学性质两大类。在物理性质中，常见的性质例如粉体学性质（流动性、可压性、粒度分布、形态等）；化学性质中，常见的性质例如化学结构式、取代度、杂质等。目前有非常多的关于辅料特性差异的报道，作者仅仅列出几个案例来说明问题，其他代表性案例，读者可自己可通过文献查找，不再一一列举。 案例1：不同粉体学性质辅料对直压工艺产品质量的影响 Parteck®M200、M100 直压甘露醇和直压甘露醇C、D 这四种不同型号的甘露醇与主药相容性好，但不同型号的甘露醇之间还是存在一些差异[1]。 表1. 粉体学测定结果 一般来说，卡式指数在25%以下时流动性较好，卡式指数越小，粉体的填充性越好，相反卡氏指数较大，可压性好。通过表1可以看出除Parteck® M100 直压甘露醇外的3 种型号甘露醇及其混合药物后测得的卡式指数均小于20%，而Parteck® M100 直压甘露醇及其混粉的卡式指数也不大于25%，在填充性和可压性方面各有所长。 然而，在不同溶出介质中的溶出曲线表明，在水中，含Parteck® M200、M100直压甘露醇的模型药物吲达帕胺的溶出结果优于直压甘露醇C、D，而在其他3 种溶出介质中的4条溶出曲线趋势一致，说明药物与Parteck® M200、M100 直压甘露醇混合压片后的溶出度具有一定优势。 图1. 片剂在水（A）、0.1mol/L 盐酸（B）、pH 4.5 醋酸缓冲液（C）和pH 6.8 磷酸缓冲液（D）中的溶出曲线 通过这个案例可知，相同种类辅料不同型号、不同粉体学性质的辅料在特定处方、工艺条件下，对制剂成品的关键质量属性影响不同，因此对于粉末直压工艺而言辅料的粉体学指标是一个关键因素。 案例2：不同粒度甘露醇对成品含量的影响 采用粒径较大的物料甘露醇200SD和氯雷他定混合粉压片，发现压片过程中的硬度、厚度、重量差异等均符合要求，但压片结束时片子的含量偏高，是什么原因呢？ 原来200SD在混合粉中先从料斗中流出，而粒径较小的主药粘在料斗壁上，最后流出，导致压片结束时饲料器及片子含量偏高。当换用粒度较小的甘露醇100SD 时，由于100SD的粒径和主药差异不大，因此并没有出现分层的现象，示意图如图2 所示[2]。 图2. 粉体在压片过程中料斗内的流变学 作者在对压片过程中模孔和片子的数据进行分析时发现，甘露醇100SD和200SD混合粉体表现出了相同的现象：模孔内的含量均比同时间的片子含量偏高。产生这种现象的原因是什么呢？作者认为，对于直接压片工艺，粉末并未经过制粒过程，粉末分子间仅有微弱的范德华力连接，很容易受到外界的影响，上冲在压模孔里的物料时，造成了粒径较小的主药飞散出模孔而使最终片子的含量相对偏低。 通过这个案例可知，相同种类不同粒度的辅料，在特定药物、处方、工艺条件下，对成品的生产工艺和关键质量属性的影响不同，因此“粒度”是一个关键因素，在一个选定的制剂工艺条件下，需要对辅料提出“特殊要求”。 案例3：不同来源SLS对制剂工艺的影响 在设计难溶性药物口服固体制剂时，制剂人员面临着极大的挑战，特别是高剂量药物。提高溶出度和/或溶出速率是提高难溶解性药物口服生物利用度的必要条件。目前有许多方法可以提高溶出，如采用酸化剂或碱化剂调节pH值、络合物、固体分散体、制备成无定型药物、减小粒度以及使用表面活性剂等。表面活性剂可以在提高药物溶解度方便发挥一种或多种作用，如改善药物的润湿性和溶解性，并减少或防止药物沉淀。从生产角度而言，使用表面活性剂提高溶解度比其他非常规剂型（如固体分散体）更适合生产与降低成本。 十二烷基硫酸钠（SLS）是一种很常用的阴离子型表面活性剂，具有很强的增溶能力，用在固体口服制剂中提高难溶性药物的溶解度。除了上述作用之外，SLS还会影响口服固体制剂的生产过程。不同来源的SLS含有不同含量的表面活性杂质，其中大部分是同源的醇类，其表面活性在SLS的两个数量级以上（见表2）。这些已知或未知的杂质可能有助于表面活性剂的功能，并改变SLS在溶出介质或固体口服制剂中提高药物溶解性时的增溶作用。不同来源的SLS可能具有不同的物理性质，如熔点、粒度、微观形态，这可能影响药物的溶出和生产过程[3]。 表2. 不同来源的SLS检测结果 不同来源的SLS的扫描电镜图如下所示，Spectrum公司SLS大多数颗粒具有更少的球形形状，长度大于25μm，一些聚集体大于150μm。Cognis公司的SLS大多数颗粒是较大、多孔、不规则的聚集体。Sigma公司的SLS颗粒呈薄片状，表面有层状结构，颗粒的直径约为2μm至数百微米。三个公司的SLS粒度分布测定结果差异很大。 图3. Spectrum公司的SLS扫描电镜图 图4. Cognis公司的SLS扫描电镜图 图5. Sigma公司的超纯SLS扫描电镜图 图6. Spectrum、Cognis、Sigma公司的SLS粒度分布图（未微粉、微粉） 在湿法制粒中，不同来源和不同粒度的SLS所需的水量和制粒时间也不同。含有SpectrumSLS的辅料制粒时的用水量比其他两个来源的SLS少。因此在固定制粒时间时制粒所需的水量与SLS的表面张力的顺序相同：Spectrum < Cognis < Sigma（超纯）。 表3. 不同来源和不同粒度的SLS所需的水量和制粒时间 根据上述案例可见，在进行含有SLS的制剂处方工艺研究中有必要研究不同来源SLS的性质、粒度分布等性质，必要时制定辅料的内控标准。 案例4：辅料化学结构式与功能的相关性 某药物的片芯辅料之一为all-rac-α-Tocopherol，中文名为α-生育酚，结构式中含有酚羟基，作为抗氧剂使用。但有时研发人员误将其认为是维生素E而使用了中国药典中的原料药维生素E作为抗氧剂使用，从结构式中可见由于药典中的维生素E为α-生育酚的醋酸酯，因此已没有抗氧化作用了。所以，使用辅料时应注意辅料的化学结构和其作用的关系。 案例5：辅料中的活性杂质 辅料中也有很多类活性杂质，这类杂质可以与API发生反应。以过氧化物为例，聚山梨酯、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、羟丙基纤维素（HPC）等是含有过氧化物的辅料，如果根据文献报道或研究发现API容易被氧化，由于不同的API对氧化的敏感性可能不同，那么在处方筛选阶段就需要设计相应的实验来研究论证这些辅料中不同过氧化物含量对制剂中杂质的影响，根据数据结果来确定该辅料中过氧化物需要控制在什么限度才能保证制剂的质量和稳定性，保证杂质在整个货架期内的增加趋势不高于原研制剂。 辅料中的过氧化物包括过氧化氢(H2O2)，氢过氧化物(ROOH)，有机过氧化物(ROOR’)等。过氧化物常用于聚合物的生产，在纯化过程中很难被完全去除，此外，在聚合物的降解时也可能会产生过氧化物。不同的生产条件、纯化工艺、不同存放时间、不同生产厂家、以及相同厂家不同批次之间，过氧化物的含量都可能存在较大差异。 过氧化物可以通过以下三种途径与API发生氧化反应：亲核加成、亲电取代、金属存在下的自由基反应。如果发现API中的氧化杂质增加，且处方中包括上述辅料应进行有针对性的研究和控制。 醛类、有机酸（如甲酸、乙酸等）、还原糖、元素杂质等辅料中活性杂质的控制综见美国基因泰克公司的综述[4]。  4、辅料CQA的分析技术 从上述案例中可见，辅料变异有时会显著影响自身的性质和功能，也会对制剂的关键质量属性和工艺的选择重要有影响。我国仿制药一致性评价申报资料中的P.4部分就要求对辅料的控制进行研究和说明。因此，在仿制药研发中，不但制剂人员应该对辅料有深入了解，分析人员也应该掌握评价辅料特性的分析方法，以促进对QbD药品研发先进理念的理解。 从上文分析可知，辅料差异的来源包括：source to source，site to site，batch to batch， supplier to supplier，year to year等。为了表达这些差异，我们可以从“微观”和“宏观”两个角度进行分析。 辅料的微观属性分析技术。X射线粉末衍射法、DCS法、TGA法、NIR法、固态核磁SSNMR、KFT或干燥失重法、pH测定法等方法常用来对辅料的微观属性进行分析，如结构式、晶型或无定型、熔点、水分、酸碱度等。其中，SSNMR法区分辅料化学结构、NIR法在区分辅料批间差异方面具有重要应用。 辅料的宏观属性分析技术。辅料粉体学特性的测定方法，如流动性、堆密度、压缩指数、粒度分布、扫描电镜（SEM）等指标都有相关的检测技术，详见USP<1174> POWDER FLOW粉体流动性等其他检测技术章节。 当辅料的来源、生产工艺、稳定性等发生变化时，采用上述分析技术进行综合分析，往往可以发现辅料性质的差异，当然辅料的检测方法也是需要进行方法学验证的。5、辅料质控相关的指导原则和质量标准 ICHM7和ICHQ3D大家经常会用于成品的质量控制，如原料药或制剂。但是，对辅料的质量控制而言，也有特殊规定。例如ICHM7规定对已上市药品中使用的辅料、香精、着色剂等可不进行基因毒性杂质的有关研究，然而对于新辅料而言，ICHM7要求对首次在制剂中使用到的辅料进行安全风险评估，因此这类辅料需要关注遗传毒性杂质的控制。ICHQ3D用于原料药和制剂的金属杂质控制，对于辅料而言，也可能引入金属杂质，如Pt、Pd等，ICHQ3D同样适用于辅料的金属杂质研究，常用的方法为ICP-MS。 此外，EP、USP-NF、JP等国外药典标准也经常收载ChP没有收载的辅料标准，在对辅料标准进行分析研究时，应考察将其汇总对比，详细标准检测方法和限度，根据对制剂产品关键质量属性的影响，制定相应的控制指标和控制方法、限度标准，从物料的源头上来确保产品质量的稳定性和均一性。6、QbD研发理念与辅料控制 QbD理念通过ICHQ8、Q9、Q10指导原则进行了表达，QbD强调对制剂处方、工艺的理解和控制，其中重点概念包括目标产品质量概括QTPP、关键质量属性CQA、关键物料属性CMA、设计空间DS等。因此应该对原料、辅料、包材、工艺、设备、分析方法等进行充分的研究与理解，对今后可能出现变异进行提前判断。 对于辅料的选择，是药品研发中一个很重要的环节，辅料的选择影响生物利用度（BA）或生物等效性（BE）、药物稳定性以及生产重复性。有时，辅料选择时往往需要综合考虑很多问题，如为了提高生物利用度、生物等效性而牺牲一定程度的药物稳定性，这时就需要选择合理的包材或制定合理的控制策略来实现和保证。 把辅料的CQAs与制剂成品的QTPP联系起来，只要制定了辅料控制策略就能够保证产品符合要求，而为了完成这种“过程中的控制策略”，首先需要结合国内外药典标准对辅料的基本检测指标进行分析；其次需要结合辅料的厂家报告和自检结果分析存在的差异；第三需要结合制剂处方工艺研究寻找辅料的CQAs并制定适用于特定药物的内控标准。 辅料虽然无药理活性，但却是制剂的重要组成部分，缺少辅料制剂的性能是无法实现的。药品中使用到的辅料的性质往往是发生变化的，这些变化往往来源于生产工艺的变化。辅料的某种特性的变化会影响到制剂的性能和功能，应充分理解了这些变化对制剂关键质量属性的影响。多种辅料的分析检测技术为评估这些变化提供了方法，应注意积累和总结。此外，辅料的包装、贮藏条件对辅料质量的影响，例如光、氧、湿、热等因素都会促进辅料中过氧化物的形成，聚维酮等辅料使用中需注意包装的合理性和完整性。 可以预见，随着我国仿制药一致性评价工作的深入开展，人们对辅料关键质量属性的研究和控制将会得到前所未有的重视。 2024年8月16日，2024CMC（CRO&MAH &CMO）博览会同期“中国药用辅料大会”。汇聚医药行业专家、学者、企业代表等，共同探讨@关联审评审批政策@功能性辅料@药用辅料变更@药用辅料选择及应用....推动药用辅料行业的创新和发展。 参考文献 [1] 白璐,王博,吴疆,任晓文.不同型号甘露醇对吲达帕胺直接压片的影响研究[J].现代药物与临床,2014,29（4）：338-341 [2] 赵存婕.探讨不同粒度的甘露醇对于直接压片产品的影响[J].黑龙江医药,2014,27(3):559-562 [3] Dongmei Qiang, Jocelyn A.Gunn, Leon Schultz & Z. Jane Li.Evaluation of the impact of sodium lauryl sulfate source variability on solid oral dosage form development [J]. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2010; 36(12): 1486–1496. [4] Kelly Zhang, Jackson D.Pellett, Ajit S. Narang, Y. John Wang, Yonghua Taylor Zhang. Reactive impurities in large and small molecule pharmaceutical excipients-A review [J]. Trends in Analytical Chemistry,101 (2018) 34-42.

本文简要总结了药物发现中口服药物的制剂选择。还强调了根据生物制药分类系统 (BCS) 定义的化合物类别，选择哪种制剂策略最有可能成功。理想的制剂也是是提高生物利用度的关键。为了保证理想的吸收，药物化学家认识到优化其分子的理化参数和特性的重要性。行业团队越来越需要在药物发现过程的早期阶段进行开发和制剂的讨论，以最大限度地提高临床成功的可能性。新型制剂技术的出现为药物化学家提供了前所未有的机会，以开发具有高分子量和其他以前难以想象的特性的口服活性药物。典型的药物制剂策略药物制剂最常见的难点是药物的晶型和相关修饰，包括盐形式、多晶型、无定形形式和共晶制剂。通常，多晶型筛选可以让研发团队了解哪种晶型最稳定。必须考虑这种形式的溶解度，并且这种形式的溶解度通常低于发现过程中分析的无定形形式的溶解度。当原料药面临低溶解度时，减小粒径会增加溶解表面积，从而催生了微粉化、纳米研磨和纳米成形等尺寸减小的制剂方法。另一种提高溶解度的制剂途径是通过喷雾干燥、热熔挤出和共沉淀等技术产生无定形固体分散体。当API(Active pharmaceutical ingredients,活性药物成分) 的水溶性非常低时，转向增溶系统（例如基于脂质的制剂或环糊精复合物）可以提高生物利用度。图 1.已批准药物的临床使用制剂的代表性示例。吡罗昔康纳米片剂(Piroxicam，环氧合酶抑制剂)尚未获得批准，但概念验证已在一项临床I期研究中得到证实。寻找候选药物制剂时从哪里开始在决定新候选药物的最佳制剂方法时，通常会考虑生物制药分类系统 (BCS)。BCS 根据药物的溶解度和渗透性特征对药物进行分类。它将化合物分为四类（图 1，底部）：I 类通常表现出优异的口服生物利用度。在II类和III类中，口服生物利用度可以通过制剂策略来改变。IV 类是最具挑战性的，该类化合物通常是注射递送。I 类 – 高溶解度和高渗透性I 类化合物代表最简单的情况，具有高溶解度（定义为最高剂量地溶解在 37 °C、pH 范围 1.2 至 6.8 的 250 mL 水溶液中）和高渗透性（定义为人体质量吸-平衡收率为 85%） 或与静脉给药相比。可以使用标准化且经过验证的体外方法（例如 Caco-2）评估渗透性。对于 I 类药物，API 的传统片剂/胶囊配方通常足以确保理想的口服生物利用度。虽然 2013 年排名前 200 的药物中 I 类药物占 30-40%，但现代药物发现中已出现远离此类药物的趋势，2019 年 I 类化合物仅占药物的 5-10%。伊马替尼是一种I 类药物的实例，并已以甲磺酸盐的形式配制成片剂，以提供理想的口服生物利用度。II 类 – 低溶解度和高渗透性II 类化合物的定义是溶解度低且生物渗透性高。II 类可进一步细分为 IIa 类（溶解限制吸收，dissolution-limited absorption）和 IIb 类（溶解度限制吸收，solubility-limited absorption）。该类别的制剂选择更多地取决于API的剂量、溶解度限制、有机溶剂溶解度、热稳定性、固态特性以及与赋形剂的相容性。成盐和微粉化是 II 类化合物的默认方法，或者更进一步需要无定形固体分散或纳米颗粒来解决 PK 问题的低溶解度化合物。改善 II 类药物 PK 的其他方法包括脂溶和环糊精络合。恩杂鲁胺(Enzalutamide)是 II 类药物的一个很好的例子，其中无定形固体分散体 (ASD) 制剂使恩杂鲁胺在大鼠中的吸收程度相对于结晶对照提高了五倍。作为替代方案，Nanoform 最近在临床环境中利用纳米晶体制剂解决了恩杂鲁胺的相同问题，与 ASD 相比，提供了更低的药品制造成本和更环保的制造工艺。III 类 – 高溶解度和低渗透性III 类 API 具有高溶解度和低渗透性，通常允许与传统片剂/胶囊一起配制。提高此类分子渗透性的药物化学策略是使用前药（例如， NLRP3 抑制剂前药 NT-0796 ）。在某些情况下，渗透促进剂可以包含在口服肽制剂中，例如用于 MK-0616 的制剂。渗透增强剂的实例包括沙卡丙酸钠(SNAC)、水杨酸的N-乙酰化氨基酸衍生物和癸酸钠。I 类和 III 类水溶性化合物也可以采用 Nanoform 的 Bio Lines 工艺进行制剂。IV 级 – 低溶解度和低渗透性IV 类化合物的特点是低溶解度和低渗透性，使其成为配制最具挑战性的一类化合物。通常第一步是确定化合物渗透性差的原因。有时，化合物可能表现出足够的渗透性，但由于测定的限制（例如沉淀）而仍未被识别。对于此类化合物，针对低溶解度化合物设计的 II 类策略可有效增加吸收。真正的 IV 类化合物对口服制剂提出了重大挑战，通常需要通过注射给药。这些 IV 类化合物经常经历广泛的首过代谢，并且可能容易被转运蛋白外流。真正的 IV 类化合物的一个例子是抗真菌药两性霉素 B。总结对不同 BCS 类别特有的吸收挑战的细致入微的理解开创了提高口服生物利用度的战略制剂策略的时代。由于制剂是现代药物发现开发过程的关键部分，因此在项目早期考虑您的制剂需求非常重要。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓