KIF5B

引言 铁死亡（Ferroptosis）是铁依赖的脂质过氧化过度累积介导的程序性细胞死亡【1】。铁死亡在肿瘤等多种疾病发生发展中扮演着重要角色。近些年的研究表明免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，且铁死亡在肿瘤免疫治疗及放疗的疗效发挥中起着重要的促进作用【1, 2】，提示靶向诱导铁死亡是极具潜力的肿瘤治疗方式。然而，肿瘤发生和肿瘤治疗耐受中铁死亡的潜在调控机制还不清楚，这限制了铁死亡在肿瘤治疗中的应用。 2024年6月26日，中山大学肿瘤防治中心邓蓉/朱孝峰团队在Science Translational Medicine发表题为TRPML1 triggers ferroptosis defense and is a potential therapeutic target in AKT-hyperactivated cancer的研究成果。该研究发现了溶酶体胞吐是新型的铁死亡抵抗系统；揭示了TRPML1-ARL8B介导的溶酶体胞吐通过抵抗铁死亡，促进AKT驱动的肿瘤发生和治疗耐受；开发的靶向TRPML1的特异性多肽通过抑制溶酶体胞吐促进铁死亡，在AKT驱动的肿瘤中表现出良好的抗瘤作用。 邓蓉/朱孝峰团队长期以来致力于铁死亡调控机制及其在肿瘤发生发展和治疗中的作用的研究。他们先前发现了铁死亡的“导火索”：PKCβII通过感知脂质过氧化而激活，进而直接磷酸化下游ACSL4，使其发生二聚化激活并生成更多的脂质过氧化物，从而启动了脂质过氧化的快速扩增过程，最终诱导铁死亡的发生（Nat Cell Biol | 朱孝峰/邓蓉团队发现PKCβII感知脂质过氧化促进铁死亡及其在肿瘤治疗中的作用）【3】。这一核心机制的发现首次证实了铁死亡是主动过程，为铁死亡的研究开辟了新方向【1, 2, 4】。然而，肿瘤在发生的过程中往往呈现出铁死亡抵抗，并且大多数肿瘤对铁死亡诱导疗法不敏感，因此鉴定促进肿瘤铁死亡耐受的因子及通路并开发靶向策略是将铁死亡应用于肿瘤治疗的关键。在上述研究的基础上，研究人员利用 CRISPR-Cas9 全基因组转录激活文库筛选介导肿瘤铁死亡耐受的关键因子，发现溶酶体胞吐相关基因 (TRPML1、TFEB、ARL8B、BORCS8、KIF1B、KIF5B、KIF1BP等) 的sgRNA在铁死亡耐受细胞中显著富集。溶酶体胞吐是一种溶酶体向细胞外分泌的行为，对维持溶酶体稳态至关重要【5】。为探讨溶酶体胞吐在铁死亡抵抗中的作用，研究人员通过在多种肿瘤细胞中敲除或回补溶酶体胞吐基因或给予肿瘤细胞溶酶体胞吐抑制剂处理，构建溶酶体胞吐抑制或增强的细胞模型，发现抑制溶酶体胞吐促进肿瘤细胞铁死亡，而增强溶酶体胞吐抑制肿瘤细胞铁死亡。 接下来，研究人员尝试解析溶酶体胞吐抑制肿瘤铁死亡的分子机制。他们利用激酶抑制剂库的筛选鉴定出AKT是肿瘤细胞溶酶体胞吐的主要上游调控因子。发现AKT直接磷酸化TRPML1的 Ser343位点后，能抑制TRPML1的 K552泛素化和蛋白酶体降解，从而稳定TRPML1蛋白水平，增强TRPML1与ARL8B结合以触发溶酶体胞吐作用。溶酶体胞吐通过降低胞内Fe2+继而减少脂质过氧化产生，同时增强质膜修复，最终介导肿瘤细胞铁死亡耐受。至此，研究人员首次证实了TRPML1-ARL8B介导的溶酶体胞吐导致铁死亡耐受及其分子机制，这是肿瘤铁死亡抵抗新模式。 之后研究人员深入探讨了溶酶体胞吐介导的铁死亡耐受在肿瘤发生和肿瘤治疗耐受中的作用。通过在肿瘤细胞和患者肿瘤组织标本中的多级相关分析及功能实验，发现溶酶体胞吐通路激活介导的铁死亡抵抗是AKT高度活化肿瘤的特征之一；利用异种移植瘤及水动力转基因模型，发现TRPML1-ARL8B介导的铁死亡抵抗在AKT驱动的正常细胞向肿瘤细胞的恶性转化过程中发挥关键促进作用。进一步，对临床肿瘤治疗数据的分析显示，溶酶体胞吐通路激活介导的铁死亡抵抗与肿瘤放疗及免疫治疗疗效负相关；利用肿瘤治疗小鼠模型，发现TRPML1-ARL8B介导的铁死亡抵抗是AKT驱动的肿瘤对放疗及免疫治疗耐受的重要原因。这提示TRPML1可作为AKT高度活化肿瘤的治疗新靶标。 最后，研究人员深入分析了TRPML1-ARL8B复合物形成的结构基础，发现ARL8B的54-63位氨基酸是介导其与TRPML1特异性互作的主要区域，进而合成了该区域的竞争性多肽。该多肽通过特异性结合TRPML1，破坏TRPML1与ARL8B的相互作用，从而阻断溶酶体胞吐促进铁死亡，最终抑制AKT驱动的肿瘤发生，并增强AKT高度活化肿瘤对铁死亡诱导剂、放疗、免疫治疗等的敏感性。该多肽在体内外模型上表现出高效、低毒等优势，具有良好的应用前景。 模式图（Credit: Science Translational Medicine） 溶酶体在铁死亡发生中起着举足轻重的作用。溶酶体内富含的二价铁离子是铁死亡相关脂质过氧化产生的决定因子【6, 7】。然而，目前为止，溶酶体稳态调节对铁死亡的调控还不清楚。本研究首次揭示TRPML1-ARL8B介导的溶酶体胞吐是抑制铁死亡的重要通路，有别于目前发现的铁死亡抑制系统（GPX4-GSH、FSP1-CoQH2、GCH1-BH4及DHODH-CoQH2）【2】。溶酶体胞吐对铁死亡的抑制作用不是通过对脂质过氧化的清除，其是通过溶酶体胞吐将介导脂质过氧化产生的催化剂Fe2+排出细胞，从而从源头抑制脂质过氧化的产生，这是铁死亡抑制的新模式，是AKT驱动的肿瘤发生和肿瘤治疗耐受的重要原因。本研究还开发了靶向TRPML1的特异性多肽并证明其抗肿瘤活性，从溶酶体胞吐调控铁死亡的角度提出针对AKT高度活化肿瘤的防治策略。 参考文献 1 Stockwell, B. R. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell 185, 2401-2421, doi:10.1016/j.cell.2022.06.003 (2022). 2 Lei, G., Zhuang, L. & Gan, B. Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer. Nat Rev Cancer 22, 381-396, doi:10.1038/s41568-022-00459-0 (2022). 3 Zhang, H. L. et al. PKCbetaII phosphorylates ACSL4 to amplify lipid peroxidation to induce ferroptosis. Nat Cell Biol 24, 88-98, doi:10.1038/s41556-021-00818-3 (2022). 4 Rodencal, J. & Dixon, S. J. Positive feedback amplifies ferroptosis. Nat Cell Biol 24, 4-5, doi:10.1038/s41556-021-00824-5 (2022). 5 Medina, D. L. et al. Transcriptional activation of lysosomal exocytosis promotes cellular clearance. Dev Cell 21, 421-430, doi:10.1016/j.devcel.2011.07.016 (2011). 6 Gao, H. et al. Ferroptosis is a lysosomal cell death process. Biochem Biophys Res Commun 503, 1550-1556, doi:10.1016/j.bbrc.2018.07.078 (2018). 7 Rizzollo, F., More, S., Vangheluwe, P. & Agostinis, P. The lysosome as a master regulator of iron metabolism. Trends Biochem Sci 46, 960-975, doi:10.1016/j.tibs.2021.07.003 (2021). http://doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1126/scitranslmed.adk0330 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

引言 蛋白分泌作为细胞间信息传递的核心机制，在生物体的生命活动中扮演着不可或缺的角色。近年来，研究揭示越来越多的分泌蛋白缺乏信号肽，因此无法遵循传统的内质网-高尔基体分泌途径，这类分泌方式被称为非经典蛋白分泌（Unconventional protein secretion, UcPS）【1】。这些非经典分泌蛋白深度参与人体的发育、代谢以及炎症反应等生物学过程，且与神经退行性疾病、癌症等重大疾病紧密相关。因此，深入探究非经典分泌的分子机制对于理解这些疾病的病理机制至关重要。 非经典分泌途径主要涵盖膜泡运输和非膜泡运输两大类。其中，非经典分泌蛋白如何进入膜泡，特别是膜泡运输途径中的这一科学问题，仍是当前研究的热点和难点。基于前期研究，科学家们发现定位于内质网-高尔基体中间体（ER-Golgi intermediate compartment, ERGIC）的蛋白TMED10，能够形成同源寡聚体并调控一系列非经典分泌蛋白进入ERGIC【2】。这条由TMED10介导的非经典分泌途径被命名为TMED10通道化的非经典分泌（TMED10-Channeled UcPS, THU）。随后，THU的生理功能逐渐得到揭示，包括其在调控IL-33分泌、维护肠稳态和神经稳态中的作用【3,4】。 然而，THU在ERGIC上如何受到细胞内分子机器的调控，以及ERGIC如何区分其经典与非经典分泌功能，仍是亟待解决的问题。2024年6月26日，清华大学药学院张敏课题组和生命科学学院葛亮课题组在Nature Cell Biology期刊上发表了题为 A dual role of ERGIC-localized Rabs in TMED10-mediated unconventional protein secretion 的研究论文。该研究发现定位于ERGIC的Rab蛋白—Rab1和Rab2显著调控THU通路，并揭示了其具体作用机制。 Rab GTPases作为细胞内膜泡运输的分子开关，在蛋白分泌中扮演关键角色【5】。通过筛选人体中的大多数Rab蛋白，研究人员发现Rab1A、Rab1B和Rab2A特异性地调控成熟形式的IL-1β分泌。这些Rab蛋白均定位于ERGIC，且其调控作用与TMED10的功能相互依赖。利用GFP荧光互补系统，研究人员发现Rab1能显著促进IL-1β进入ERGIC，而Rab2则无此功能，暗示了Rab1和Rab2可能具有不同的调控机制。进一步研究发现，Rab1通过直接（增加TMED10的寡聚化）或间接（促进TMED10与IL-1β的相互作用）的方式，促进IL-1β进入ERGIC（图1）。 ERGIC在非经典分泌的膜泡运输途径中起着核心作用，同时也是内质网-高尔基体经典分泌途径的关键枢纽【6】，以及自噬体膜来源【7,8】和冠状病毒的包装地点【9】等。关于ERGIC如何区分其不同功能的问题，研究人员利用超分辨显微镜SIM观察到ERGIC存在两个不同的分区，分别被经典分泌和非经典分泌的分子标记，揭示了ERGIC的功能区室化现象。此外，光电联用技术发现经典分泌的ERGIC与高尔基体紧密偶联，而非经典分泌的ERGIC周围无高尔基体结构，这进一步揭示了非经典分泌绕过高尔基体的亚细胞结构机理。 进一步的研究表明，Rab2A通过招募其效应蛋白KIF5B，增加了TMED10标记的非经典分泌区域（图1）。  ERGIC定位的Rab1和Rab2调控非经典分泌途径(Credit: Nature Cell Biology) 综上所述，本研究揭示了三个定位于ERGIC的Rab蛋白—Rab1A、Rab1B和Rab2A在TMED10介导的非经典分泌途径中的调控作用及其机制。这不仅为理解非经典分泌的分子机制提供了新见解，还提出了ERGIC功能区室化的新概念，为ERGIC功能的多样性提供了新的理论依据。 参考文献 1. Malhotra, V., Unconventional protein secretion: an evolving mechanism. Embo Journal, 2013. 32(12): p. 1660-1664. 2. Zhang, M., et al., A Translocation Pathway for Vesicle-Mediated Unconventional Protein Secretion. Cell, 2020. 181(3): p. 637-+. 3. Wang, Y., et al., TMED10-mediated unconventional secretion of IL-33 regulates intestinal epithelium differentiation and homeostasis. Cell Research, 2024. 34(3): p. 258-261. 4. Jiao, M.Y., et al., Active secretion of IL-33 from astrocytes is dependent on TMED10 and promotes central nervous system homeostasis. Brain Behavior and Immunity, 2024. 119: p. 539-553. 5. Stenmark, H., Rab GTPases as coordinators of vesicle traffic. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2009. 10(8): p. 513-525. 6. Saraste, J. and M. Marie, Intermediate compartment (IC): from pre-Golgi vacuoles to a semi-autonomous membrane system. Histochemistry and Cell Biology, 2018. 150(5): p. 407-430. 7. Ge, L., et al., The ER-Golgi intermediate compartment is a key membrane source for the LC3 lipidation step of autophagosome biogenesis. eLife, 2013. 2. 8. Li, S.L., et al., A new type of ERGIC-ERES membrane contact mediated by TMED9 and SEC12 is required for autophagosome biogenesis. Cell Research, 2022. 32(2): p. 119-138. 9. Sicari, D., et al., Role of the early secretory pathway in SARS-CoV-2 infection. Journal of Cell Biology, 2020. 219(9). https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41556-024-01445-4 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代！截至2024年1月，中国NMPA及美国FDA批准的非小细胞肺癌靶向和免疫药物多达50款！靠着一代一代的靶向免疫药活过五年十年的肺癌患者已经数不胜数。 2024年，肺癌患者有了哪些全新的治疗选择？全球肿瘤医生网医学部根据中国药品监督管理局、美国国家癌症研究院及FDA官网公布的信息为大家详细整理了目前所有非小细胞肺癌新药的药品信息供大家参考，希望给大家带来战胜癌症的信心 2024最新版NCCN指南：肺癌需要检测的10大基因靶点！ 2024年最新非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的10大靶点为： EGFR（Ex19del、L858R突变、S768I, L861Q, and/or G719X、EGFR 20ins）、ALK、ROS1、BRAF V600E、KRAS G12C、NTRK1/2/3、MET 14外跳、RET、HER2、PD-L1。 肺癌10大靶点及获批药物解读 01 EGFR（L858R，Ex19del，20ins） EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。截至2024年1月，中国、美国共批准12款可用于EGFR突变非小细胞肺癌的靶向药物。 1 吉非替尼（Gefitinib，Iressa，伊瑞可，易瑞沙） 作用靶点： EGFR（L858R，Ex19del） 适应症： 一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变（EGFR外显子19缺失和外显子21（L858R）突变）。或既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 药品详情： 肺癌最常见EGFR靶向药——吉非替尼（易瑞沙）治疗信息大全 2003年，易瑞沙（吉非替尼,Gefitinib）在美国首次上市，成为第一种能有效治疗晚期肺癌的药物。2011年2月，阿斯利康易瑞沙（吉非替尼,Gefitinib）（通用名：吉非替尼片）获得了中国CFDA（国家食品药品监督管理总局）正式批准。 2 厄洛替尼（盐酸厄洛替尼片，特罗凯® ，Tarceva®） 作用靶点： EGFR（L858R，Ex19del） 适应症： 一线治疗EGFR19号外显子缺失或21号外显子突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），也可联合吉西他滨作为一线治疗局部晚期、不可切除或转移的胰腺癌。 药品详情： 有EGFR突变的非小细胞肺癌患者使用靶向药厄洛替尼的用药须知 2004年11月18日获FDA批准上市，厄洛替尼可作为伴EGFR活化突变患者的一线治疗，在未接受过化疗的晚期NSCLC患者中，应用厄洛替尼者的中位PFS（无进展生存期）可达13.1个月。 3 阿法替尼 （afatinib） 作用靶点： EGFR（L858R，Ex19del） 适应症： 一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变（EGFR外显子19缺失和外显子21（L858R）突变）。 药品详情： 靶向药物强强联手！阿法替尼+奥希替尼序贯治疗EGFR阳性非小细胞肺癌现实世界疗效大数据更新 2013年7月12日获FDA批准上市，阿法替尼（Afatinib）属于第二代EGFR TKI，在NCCN指南中，与一代TKI（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）共同被推荐为EGFR突变的晚期NSCLC患者的临床一线用药。 4 达克替尼（Dacomitinib，Vizimpro，多泽润） 作用靶点： EGFR（L858R，Ex19del），her2，her4 适应症： 一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变（EGFR外显子19缺失和外显子21（L858R）突变）。或既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 药品详情： 肺癌二代靶向药达克替尼获批一线用药，总生存期高达34个月！ 2018年9月27日，达克替尼获批上市，这是美国辉瑞公司研发的第二代、不可逆、表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），达克替尼是一种泛HER抑制剂，而且入脑效果较好。其靶点不仅有EGFR（HER1），而且还有HER2和HER4。 5 奥希替尼（Tagrisso ，泰瑞莎，osimertinib ） 作用靶点： EGFR（L858R，Ex19del，T790M） 适应症： 一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变（EGFR外显子19缺失和外显子21（L858R）突变）。或既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 药品详情： 肺癌靶向药奥希替尼药品信息总览 2017年3月30日，FDA 正式批准 Osimertinib（TAGRISSO，阿斯利康）用于转移性表皮生长因子受体（EGFR）T790M 突变阳性非小细胞细胞肺癌（NSCLC）患者治疗，适用于以 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗或治疗后疾病进展的患者。Osimertinib（AZD9291） 是 AstraZeneca 研发的一种不可逆的第三代EGFR抑制剂（EGFR-TKI），能够克服T790M耐药突变。2018年4月18日，FDA批准奥希替尼作为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗药物，其肿瘤具有表皮生长因子受体（EGFR）突变（外显子19缺失或外显子21 L858R突变）。 6 Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372） 作用靶点： EGFR（20 ins插入突变），MET 适应症： 在含铂化疗期间或之后病情恶化的局部晚期或转移性EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者 药品详情： 里程碑！FDA重磅宣布：非小细胞肺癌EGFR 20ins首款靶向药Rybrevant获批上市 2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372）上市。 这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ RYBREVANT是一种针对 EGFR 和 MET 受体的全人双特异性抗体，抑制肿瘤生长并导致肿瘤细胞死亡。 7 Exkivity (mobocertinib，莫博替尼，代号为TAK-788) 作用靶点： EGFR（20 ins插入突变） 适应症： EGFR 外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者，其疾病在铂类化疗后进展。 药品详情： 刚刚！肺癌EGFR 20ins第二款靶向药TAK-788获批上市 2021年9月16日，FDA正式批准Exkivity上市。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的第二款靶向疗法，EXKIVITY 是一流的口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，是第一个也是唯一一个获批的专门针对 EGFR Exon20 插入突变设计的口服疗法。 8 PORTRAZZA（necitumumab，耐昔妥珠单抗） 作用靶点： EGFR 适应症： 一线治疗已转移（扩散到身体其他部位）的鳞状非小细胞肺癌 药品详情： 2015年11月，礼来公司的EGFR单克隆抗体耐昔妥珠单抗获批，联合吉西他滨与顺铂治疗一线治疗非小细胞肺鳞癌 9 甲磺酸贝福替尼（商品名：赛美纳®） 作用靶点： EGFR 适应症： 一线治疗已转移（扩散到身体其他部位）的鳞状非小细胞肺癌 药品详情： 疾病控制率高达94.8%！肺癌国研3代靶向药甲磺酸贝福替尼获批上市 甲磺酸贝福替尼胶囊是贝达药业申报的1类创新药,拥有完全自主知识产权的第三代EGFR-TKI，能够选择性地抑制EGFR T790M突变。有望为EGFR+肺癌一线、二线治疗耐药患者带来更佳的治疗选择。获批数据显示：客观缓解率（ORR）为67.6%，疾病控制率（DCR）高达94.8%，中位无进展生存期（PFS）为16.6个月，中位缓解持续时间（DoR）为18.0个月。 02 ALK 对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会，ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4（棘皮类微管相关样蛋白4）。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。截至2024年1月，中国、美国共批准7款可用于ALK阳性非小细胞肺癌的靶向药物。 1 克唑替尼（Crizotinib，赛可瑞，Xalkori） 作用靶点： ALK、HGFR（c-Met)、ROS1(c-cos)和RON 适应症： 一线治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 药品详情： 肺癌明星靶向药（ALK/ROS1）——克唑替尼治疗信息大全 2011年8月在美国获批，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的NSCLC患者；随后于2016年3月在美获批，用于治疗ROS1阳性NSCLC患者，这是ROS1适应症的首次获批。克唑替尼是由辉瑞公司研制的一种酪氨酸激酶受体抑制剂，对应靶点包括ALK、HGFR（c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。 2 艾乐替尼（阿来替尼，Alecensa，Alectinib） 作用靶点： ALK 适应症： 一线治疗ALK阳性并已转移（蔓延到身体其他部位）的非小细胞肺癌。 药品详情： 肺癌靶向药艾乐替尼药品信息总览 2015年12月，艾乐替尼首先被FDA批准作为克唑替尼耐药后的治疗选择。2017年11月，批准已经扩展到包括治疗尚未治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。艾乐替尼是美国制药巨头罗氏研发的第二代ALK抑制剂，被称为 “ 肺癌最强靶向药”，具有更强的疗效和强大的入脑效果，已成为国内ALK阳性患者一线治疗首选方案。 3 色瑞替尼（Ceritinib,Zykadia) 作用靶点： ALK 适应症： ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗 药品详情： ALK阳性肺癌二代靶向药色瑞替尼用药指导大全！ 2014年4月29日，美国FDA正式批准了诺华研发的抗第二代ALK抑制剂Ceritinib（色瑞替尼，商品名为Zykadia）上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性、肿瘤病情有进展或不能耐受Crizotinib（克唑替尼）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2017年5月26日，获得FDA批准用于ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗。 4 布加替尼（Brigatinib，Alunbrig） 作用靶点： ALK，EGFR 适应症： ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗 药品详情： 死亡风险降低57%！FDA授予布加替尼一线治疗ALK + NSCLC优先审查！ 2017年4月28日，武田制药的布加替尼获美国FDA加速批准上市，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期或静态非小细胞肺癌的患者。2020年5月23日，FDA批准brigatinib（布加替尼，Alunbrig）用于基因检测ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 Brigatinib为一种新型的第二代ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。 5 劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena） 作用靶点： ALK，ROS1 适应症： ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗 药品详情： 非小细胞肺癌又多了一款救命药！FDA批准劳拉替尼用于ALK + 肺癌一线治疗！ 2018年11月2日，FDA批准了辉瑞公司的劳拉替尼，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其疾病在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂（阿来替尼、色瑞替尼）治疗后进展的患者。无论既往用过几种靶药或者化疗过，劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。2021年3月4日，FDA最新批准了l第三代ALK抑制剂Lorlatinib用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗！ 劳拉替尼是第三代ALK / ROS1双靶点抑制剂，自问世以来就备受青睐，这款药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性；同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。 03 ROS1 ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。截至2023年1月，中国、美国共批准了2款靶向药物用于ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗。 1 克唑替尼（Crizotinib，赛可瑞，Xalkori） 作用靶点： ALK、HGFR（c-Met)、ROS1(c-cos)和RON 适应症： 一线治疗ROS1突变的非小细胞肺癌患者。 药品详情： 肺癌明星靶向药（ALK/ROS1）——克唑替尼治疗信息大全 2016年3月，美国批准克唑替尼用于一线治疗ROS1突变的非小细胞肺癌患者,这是ROS1阳性非小细胞肺癌获批的首款靶向药物。克唑替尼是由辉瑞公司研制的一种酪氨酸激酶受体抑制剂，对应靶点包括ALK、HGFR（c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。 2 恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek，RXDX-101） 作用靶点： NTRK,ROS1,ALK 适应症： 治疗ROS1融合阳性晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者 药品详情： 刚刚！全球第三款不限癌种“治愈系”抗癌药Rozlytrek震撼上市，免费用药攻略快看！ 2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 04 BRAF 只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。 1 达拉菲尼+曲美替尼 作用靶点： BRAF V600E 适应症： 一线治疗晚期转移性或不可手术切除的BRAF V600E阳性非小细胞肺癌 药品详情： 抗癌好搭档——达拉非尼+曲美替尼，专门对抗BRAF突变肺癌 2017年6月，FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案用于治疗晚期转移性或不可手术切除的非小细胞肺癌，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。 05 MET MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。它在肺腺癌中发生率为3%，其最常见的变异类型是外显子14的供体位点剪接突变。近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中赛沃替尼、谷美替尼，伯瑞替尼，Tepotinib和Capmatinib（卡马替尼，又名INC280）是目前已上市的5个药物。 1 Tepmetko（tepotinib，特泊替尼） 作用靶点： METex14 适应症： 治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 药品详情： 速递 | 缓解率43%！肺癌迎新药，FDA加速批准特普替尼上市！ 2021年2月3日，FDA加速批准了默克公司的特普替尼（Tepotinib，Tepmetko）上市，用于治疗MET外显子14（MET ex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。2020年3月25日，日本厚生劳动省率先获批上市，成为全球第一个被批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌患者的口服MET抑制剂。不论患者之前接受过多少种疗法治疗，与当前可用的疗法相比，tepotinib改善了患者的治疗结果。 2 capmatinib（卡马替尼） 作用靶点： METex14 适应症： 治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 药品详情： 速递|FDA今日批准首款METex14抑制剂-Capmatinib上市 2020年5月6日，诺华的卡马替尼被美国FDA批准上市，成为针对局部晚期或转移性MET 14跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首款靶向药。 06 RET 2012年，首次在非小细胞肺癌中发现RET融合蛋白，随后的研究表明约1％至2％的非小细胞肺癌存在RET融合，最常见的融合伴侣是 KIF5B 基因。 1 Selpercatinib(LOXO-292，塞尔帕替尼) 作用靶点： RET 适应症： 成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 药品详情： 提前获批！传奇抗癌药LOXO-292震撼上市，这三个问题一定要了解 2020年5月8日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准了selpercatinib（RETEVMO，礼来公司）上市，成为全球首款用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。 2 Pralsetinib（BLU-667，普雷西替尼） 作用靶点： RET 适应症： 成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者； 药品详情： 刚刚！全球第二款RET抑制剂BLU-667震撼上市！这些用药信息一定要知道 2020年9月5日，全球第二款疗效卓越的RET抑制剂Pralsetinib（代号BLU-667，普雷西替尼）获得FDA批准正式上市，同时，这款药物也有了自己的大名-GAVRETO！这是目前唯一一款每日仅需口服一次的RET抑制剂，并且显示出持久的疗效，部分患者得到完全缓解！ 07 KRAS RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。其中，KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于 90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中 （大多为非小细胞肺癌）。遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 1 Sotorasib（索拖拉西布 Lumakras AMG510） 作用靶点： KRAS G12c 适应症： 二线治疗KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者 药品详情： 里程碑！全球首款KRAS靶向药AMG-510（Sotorasib）震撼上市！ 2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510，安进公司）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。 这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望！ 2 Adagrasib (Krazati，阿达格拉西布，MRTX849) 作用靶点： KRAS G12c 适应症： 二线治疗KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者 药品详情： 刚刚！全球第2款KRAS抑制剂MRTX849震撼上市！这些肺癌患者快申请 2022年12月13日，FDA传来了重磅喜讯，正式批准Adagrasib (Krazati，阿达格拉西布，代号为MRTX849) 用于KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成年患者。这是KRAS G12C 突变肺癌患者的第2款靶向疗法。 08 HER2 HER2靶向治疗要复杂得多，因为HER2可以在NSCLC中以几种不同的方式发生改变，如拷贝数的改变、重排、插入和缺失、 碱基替换。在NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。2022年，首款HER2靶向疗法终于获批！ 1 ENHERTU（DS8201） 作用靶点： HER2 适应症： 二线治疗HER2阳性的非小细胞肺癌患者 药品详情： 里程碑！全球首款靶向HER2结直肠癌的重磅新药获批！近40%患者病灶显著缩小或消失！ 2022年8月11日， 美国FDA正式批准ENHERTU ® (代号DS8201,fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，中文名：德喜曲妥珠单抗) 上市，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性，之前接受过全身治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者。这是大名鼎鼎的多癌种“战神”DS8201获批的第4个适应症！也是非小细胞肺癌患者迎来的首款HER2靶向药，具有里程碑式的意义，这意味着，肺癌又一靶点被攻克！ 09 NTRK 虽然NSCLC 的患者中有 0.2~1% 存在 NTRK 融合，但是基于肺癌患者数量巨大，仍有大量NTRK患者迫切需要新药治疗。目前研究显示，肺癌常见的是 TPR-NTRK1融合。耐药突变可能是：NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突变。2022年，针对这一钻石靶点，2款“不限癌种”的传奇抗癌药已登陆中国！ 1 拉罗替尼（Vitrakvi ，larotrectinib） 作用靶点： NTRK 适应症： NTRK阳性实体肿瘤儿童及承认患者 药品详情： 中国获批！针对17种癌症有效的“传奇”抗癌药拉罗替尼震撼上市！ 拉罗替尼是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药，自2018年11月获批上市以来，给全球肿瘤界的医生和患者都带来了新的希望和选择。 2 恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek） 作用靶点： NTRK 适应症： NTRK阳性实体瘤成人患者 药品详情： 横跨14类癌症！广谱抗癌药恩曲替尼正式开售！价格、适应症都公布了 2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 10 PD-1/L1 目前，国内外获批的PD-1/L1药物都非常多，加上刚刚获批的斯鲁利单抗单抗和曲美木单抗联合疗法，全球已有12款PD-1/L1获批用于非小细胞肺癌。 1 keytruda（Pembrolizumab，派姆单抗） 作用靶点： PD-1 适应症： 与培美曲塞、顺铂联合治疗一线转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC） 药品详情： 刚刚，Keytruda（K药）在中国大陆获批肺癌一线治疗！ 2015年10月，K药获得首次FDA批准用于PD-L1阳性，化疗后进展的非小细胞肺癌患者；2019年3月29日，K药在中国获批，成为首个免疫联合疗法用于非小细胞肺癌一线治疗！可降低50%死亡率！ 2 欧狄沃（Opdivo， nivolumab ） 作用靶点： PD-1 适应症： 铂类化疗后进展的非小细胞肺癌 药品详情： 刚刚，首个PD-1抑制剂在中国大陆震撼上市！价格、适应症你了解吗？ 2015年3月，FDA首次批准纳武单抗治疗铂类进展后的非小细胞鳞癌；2018年6月15日，O药正式在国内获批用于系统治疗后进展的非小细胞肺癌（不包括敏感基因突变患者）。这绝对在中国抗癌史上具有里程碑意义！因为它是中国大陆首个上市的免疫肿瘤治疗新药！开启肿瘤治疗新时代！ 3 Imfinzi（德瓦鲁单抗 durvalumab） 作用靶点： PD-L1 适应症： 不可手术切除的III期NSCLC放化疗后未进展的患者 药品详情： 生存期翻三倍！国内首个PD-L1上市！Ⅲ期肺癌患者再添“免死金牌”！ 2018年2月16日，FDA批准用于不可手术切除的III期NSCLC放化疗后未进展的患者。2019年12月9日，正式在中国上市，成为中国内地首个获批上市的PD-L1单抗药物，用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）。 Imfinzi（德瓦鲁单抗 durvalumab）是阿斯利康（AstraZeneca）的首款免疫疗法药物。作为一种人源化的抗PD-L1蛋白单克隆抗体，与PD1单抗不同的是，它与肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上表达的PDL1结合。但最终效果与PD1类似，可以阻断PDL1与T细胞表面的PD1结合介导的免疫抑制，重新激发T细胞识别杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长。 4 Tecentriq（阿特珠单抗，Atezolizumab） 作用靶点： PD-L1 适应症： TECENTRIQ +阿瓦斯汀® （贝伐单抗）+卡铂/紫杉醇（carbo / pac）一线治疗非鳞状非小细胞肺癌。 药品详情： 缓解持续长达38.9个月，阿特珠单抗获批非小细胞肺癌一线治疗适应症！ 2020年5月18日，阿特珠单抗获得FDA批准用于非小细胞肺癌铂类治疗进展后的二线治疗。2021年4月29日，阿特珠单抗在国内获批一线治疗PD-L1表达水平高（TC≥50%）或IC≥10%的非小细胞肺癌患者，患者的EGFR及ALK突变为阴性。阿特珠单抗(Atezolizumab)是一种单克隆抗体，可靶向PD-L1蛋白。阿特朱单抗与肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上表达的PD-L1结合，阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1，可以激活T细胞消灭肿瘤细胞。 5 LIBTAYO（cemiplimab，西米普利单抗） 作用靶点： PD-1 适应症： PD-L1≥50%非小细胞肺癌一线治疗 药品详情： 刚刚！非小细胞肺癌第五款免疫疗法Libtayo获批一线治疗！ 2021年2月22日，FDA批准PD-1疗法cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达＞50％的晚期非小细胞肺癌患者。这意味着，非小细胞肺癌迎来了第五款免疫检查点抑制剂，cemiplimab成功冲进免疫单药一线治疗肺癌，晚期患者迎来了“去化疗”新时代！ 6 Imjudo+Imfinzi 作用靶点： PD-L1+CTLA-4 适应症： 非小细胞肺癌一线治疗 药品详情： 近50%患者病灶显著缩小！非小细胞肺癌全新免疫疗法获批！ 2022年11月10日，FDA批准阿斯利康（AstraZeneca）抗CTLA-4抗体tremelimumab（Imjudo）与抗PD-L1单克隆抗体durvalumab（Imfinzi，度伐利尤单抗）联合化疗用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的一线治疗。 未完待续！期待更多新药开花结果 过去十年，肺癌的靶向免疫治疗已经取得了长足的进展，逆转了晚期患者的生存期，除了上面获批的药物，还有更多的新药正在研发中，下一期我们将为病友们系统整理肺癌各靶点的全球研发进展，想接受治疗的患者可以申请专家会诊评估用药方案或参加方舟计划获得免费用药的机会。让我们拭目以待，期待更多新药早日上市，造福大众！