PLD3

Researchers have deciphered the complex interplay of various enzymes around the innate immune receptor toll-like receptor 7 (TLR7), which plays an important role in defending our bodies against viruses. LMU researchers have deciphered the complex interplay of various enzymes around the innate immune receptor toll-like receptor 7 (TLR7), which plays an important role in defending our bodies against viruses. Toll-like receptor 7 (TLR7), located in the dendritic cells of our immune system, plays a crucial role in our natural defense against viruses. TLR7 recognizes single-stranded viral and other foreign RNA and activates the release of inflammatory mediators. Dysfunctions of this receptor also play a key role in autoimmune diseases, making it all the more important to understand, and ideally modulate, the exact activation mechanism of TLR7. Researchers led by Professor Veit Hornung and Marleen Bérouti from the Gene Center Munich and the Department of Biochemistry at LMU have now managed to gain deeper insights into the complex activation mechanism. It was known from earlier studies that complex RNA molecules have to be cut up first so that the receptor is able to recognize them. Using a wide range of technologies from cell biology to cryogenic electron microscopy, the LMU researchers have revealed how single-stranded foreign RNA is processed to be detected by TLR7. Their work has been published in the journal Immunity. Numerous enzymes are involved in the recognition of foreign RNA In the course of evolution, the immune system has specialized in recognizing pathogens from their genetic material. For example, the innate immune receptor TLR7 is stimulated by viral RNA. We can picture viral RNAs as long threads of molecules, which are much too large to be recognized as ligands for TLR7. This is where nucleases come in -- molecular cutting tools that chop the 'RNA thread' into small pieces. Endonucleases cut the RNA molecules through the middle like scissors, while exonucleases cleave the thread from one end to the other. This process generates various RNA snippets, which can now bind to two different pockets of the TLR7 receptor. Only once both binding pockets of the receptor are occupied by these RNA pieces a signaling cascade set in motion, which activates the cell and triggers a state of alarm. The researchers discovered that RNA recognition by TLR7 requires the activity of the endonuclease RNase T2 operating in conjunction with the exonucleases PLD3 and PLD4 (phospholipase D3 and D4). "Although it was known that these enzymes can degrade RNAs," says Hornung, "we have now demonstrated that they interact and thereby activate TLR7." Balancing the immune system The researchers also found that the PLD exonucleases have a dual role within immune cells. In the case of TLR7, they have a pro-inflammatory effect, whereas in the case of another TLR receptor, TLR9, they have an anti-inflammatory effect. "This dual role of PLD exonucleases points to a finely coordinated balance for controlling appropriate immune responses," explains Bérouti. "The simultaneous promotion and inhibition of inflammation by these enzymes could serve as an important protective mechanism for preventing dysfunctions arising in the system." What role other enzymes could have on this signaling pathway and whether the molecules involved are suitable as target structures for therapies are subjects for further investigations.

这项研究明确了雌激素可以降低C3的SNO水平，保护绝经前期的女性不发生C3的异常SNO化。 阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病，起病隐匿，进行性发展，严重影响了老年人的身心健康和生活质量，给社会带来沉重的医疗和经济负担[1]。国际AD协会的数据显示，截至2021年，全世界的AD患者人数达到了5500万人，到2050年，随着各国老龄化的进展，这一数字将增加约1倍，超过1.3亿人[2]。 《中国阿尔茨海默病报告2021》显示，2019年，我国现有AD患病人数为13143950例，约占全球数量的25.5%。其中男性患病率为669.3/10万，女性患病率为1188.9/10万，女性患病率明显高于男性，约为男性的1.8倍[3]。 其实不止在我国，流行病学统计显示全球范围内AD女性数量明显高于男性，人数比例为3：1，而且AD年轻化的趋势在女性患者中也更为多见[4]，然而关于女性更容易患AD的原因一直以来众说纷纭。 近日，美国麻省理工学院Steve R. Tannenbaum和美国Scripps研究所Stuart A. Lipton等人在国际顶级期刊Science Advances在线发表了最新研究成果。 在这项研究中，他们发现在绝经后女性中，雌激素的耗尽导致大脑中一氧化氮（NO）过度升高，从而产生s-亚硝基化补体因子C3（SNO-C3），SNO-C3触发激活大脑中的先天免疫细胞小胶质细胞吞噬神经突触，最终导致女性患者的认知能力下降[5]。 文章首页截图 蛋白质巯基亚硝基化（S-nitrosylation，SNO）是一种典型的氧化还原依赖的蛋白质翻译后修饰，SNO可以影响蛋白质的活性、定位、构象或与其他蛋白质的相互作用，异常的蛋白SNO可能在各种神经退行性疾病的发病机制中发挥关键作用。 因此Steve R. Tannenbaum等人首先利用改进的SNOTRAP技术，对年龄相符的男性和女性AD患者及对照健康被试的大脑皮质额叶皮层闪冻样本（n=40）进行了半定量蛋白质组学分析，以确定可能有助于AD发病机制的关键SNO蛋白。 实验结果表明，AD组和非AD组之间SNO蛋白或SNO位点的数量均没有显著差异。平均而言，每个AD大脑中有464个SNO蛋白和729个SNO位点，每个非AD大脑中有447个SNO蛋白和708个SNO位点。 然而，除了SNO蛋白数量以及SNO位点之外，SNO蛋白的表达水平的变化也有可能导致疾病的发生。 因此，研究人员进一步进行了label-free定量分析，结果发现相比于非AD组，在AD患者中部分SNO蛋白显著上调表达，如p62、C3、NRXN3和PLD3等。其中SNO-C3的上调表现出明显的性别差异，在女性AD组中的富集倍数高达34.2，而在男性AD组中的富集倍数仅为5.6。 SNO蛋白质组学鉴定男性和女性AD患者与非AD患者大脑中的SNO蛋白差异 通过对AD患者与非AD患者中差异SNO蛋白进行富集分析，研究人员进一步比较了男性与女性AD患者的大脑SNO蛋白质组的差异。 男性AD患者共有285个SNO蛋白质上调表达，而女性AD患者共有245个SNO蛋白上调表达，其中77种SNO蛋白质在男女AD患者中均上调表达。通路富集分析显示男女性AD患者上调的SNO蛋白共同集中在“免疫反应、补体”以及“补体激活、替代”途径。 男、女性AD患者均上调的SNO蛋白的通路分析 为了验证前述蛋白质组结果的可靠性，研究人员手动搜索了质谱数据库，发现p62、PLD3、C3和NRXN3确实可以进行SNO修饰，其SNO位点依为Cys44、Cys487、Cys720和Cys1018。 此外，Steve R. Tannenbaum等人还用免疫印迹分析检测了AD患者中上调表达的SNO修饰蛋白SNO-p62、SNO-C3、SNO-NRXN3和SNO-PLD3的水平，以验证前述蛋白组学结果的可靠性。可以看到，与非AD组相比，AD组中SNO-p62、SNO-C3、SNO-NRXN3和SNO-PLD3的水平均显著增加。 补体因子C3在先天免疫系统中起着关键作用，是AD大脑中最丰富的sSNO蛋白质之一，先前发现C3与AD病理相关。Cys720是AD患者大脑中C3 SNO修饰的主要位点，10个女性AD患者中有5个SNO-Cys720水平大幅增加，而在10个男性AD患者中仅有3个检测到SNO-Cys720水平的轻度增加，为什么SNO-C3在患有阿尔茨海默症的女性大脑中更常见呢？ 男性AD患者和女性AD患者相对于非AD患者的SNO-C3水平差异 考虑到先前有研究表明女性雌激素在某些情况下可以起到保护大脑的作用。因此，Steve R. Tannenbaum等人提出一个假设：雌激素可以特别保护女性的大脑免受SNO-C3的影响，而当雌激素水平随着绝经期急剧下降时，这种保护作用就失去了。 为了验证上述假设，研究人员用人工培养的人脑细胞进行了实验，在诱导的多能干细胞衍生的小胶质细胞中，纳摩尔级的β-雌二醇可以抑制C3的SNO修饰，该结果表明，β-雌二醇可能保护绝经前女性免受SNO-C3异常的影响。 那么SNO-C3水平升高对于AD的发生发展有什么作用呢？Steve R. Tannenbaum等人使用pHrodo™ Red亲和素荧光pH值敏感探针发现SNO-C3增加了小胶质细胞对突触的吞噬作用，从而导致患者脑内突触缺失，最终导致认知能力下降。 SNO-C3增加了小胶质细胞对突触的吞噬 总的来说，这项研究明确了雌激素可以降低C3的SNO水平，保护绝经前期的女性不发生C3的异常SNO化。而绝经后，随着雌激素水平下降，C3将发生过度的巯基亚硝基化，过度SNO化的C3导致了小胶质细胞对突触的吞噬增强，从而致使突触丢失，认知功能下降。该发现为女性更容易得AD的事实提供了一个全新的科学依据。 参考文献： [1]杨晓敏,鲍天昊,阮冶.阿尔兹海默病发病危险因素概况[J].四川精神卫生,2020,33(06):560-565. [2]WHO《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/publications/i/item/9789240033245 [3]任汝静,殷鹏,王志会,齐金蕾,汤然,王金涛,黄强,李建平,谢心怡,胡勇博,崔诗爽,余小萍,朱圆,刘馨雅,朱怡康,林绍慧,王怡然,黄延焱,胡以松,王学锋,王鸿利,褚敬申,王颖,李春波,周脉耕,王刚.中国阿尔茨海默病报告2021[J].诊断学理论与实践,2021,20(04):317-337. [4]Altmann A, et al. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative Investigators. Sex modifies the APOE-related risk of developing Alzheimer disease. Ann Neurol. 2014 Apr;75(4):563-73. [5]Yang Hongmei,Oh ChangKi,Amal Haitham,Wishnok John S,Lewis Sarah,Schahrer Emily,Trudler Dorit,Nakamura Tomohiro,Tannenbaum Steven R,Lipton Stuart A. Mechanistic insight into female predominance in Alzheimer's disease based on aberrant protein S-nitrosylation of C3.[J]. Science advances,2022,8(50).

新靶点发现是药物研发取得创新突破的重要支撑。对于机制不明，缺乏明确靶点的疾病来说，找到正确药靶将大大加速突破性疗法的诞生。一个里程碑靶点的发现亦可催生多款“重磅炸弹”药物。转眼2022年已经过去，这一年全球科学家和药物研发人员在新靶点发现方面依然取得了多项重要成果。下面我们分享由医药魔方Pro梳理并筛选出的2022年值得关注的100个新靶点，希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。2021年底，医药魔方Pro首次推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。转眼2022已接近尾声，这一年，全球科学家和药物研发人员在新靶点发现方面依然取得了多项重要成果。例如，在癌症方面，数十个新靶点涌现，其中不乏MC5R、RASA2、TMEM251、P2X4 receptor、FMRP等里程碑靶点；此外，科学家们发现了多个有望助力CAR-T治疗实体瘤的新靶点，如PTP1B、CDH17、PARP11、PRDM1、NR4A3等。在AD领域，多个潜力靶点“浮出水面”，包括PLD3、MFG-E8、FSH、interferon、HCAR2、ATAD3A。值得一提的是，其中有两个里程碑靶点（PLD3、FSH）由中国科学家参与发现。在新冠方面，2022年也有多个新靶点被发现，包括FXR、DOCK2、caspase-6、NSP6等。其中FXR阻断剂因具有补充COVID-19疫苗预防作用的潜力而引发关注。今年，除了针对不同适应症的全新靶点，还有一些老靶点的新潜在适应症被发现，其中最具代表性的是PD-L1，有两个科学家团队分别发现靶向PD-L1有望治疗肥胖和衰老。除了“老靶点新适应症”，值得一提的是，2月24日发表在Nature杂志上的一项研究中，厦门大学林圣彩院士团队在“明星药物”二甲双胍诞生百年后，终于破解了该药的分子靶点——PEN2。除此之外，过去一年，帕金森病、抑郁症、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、系统性红斑狼疮、银屑病、多发性硬化症、瘙痒、纤维化疾病、哮喘、睡眠呼吸暂停等疾病领域也都在靶点发现方面有新进展。岁末之际，医药魔方Pro梳理并筛选出了2022年值得关注的100个新靶点（详见文末表格），希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。在这100个新靶点中，有20个入选医药魔方NextPharma转化医学里程碑成果，具体如下：里程碑靶点（1）：FXR杂志：Nature领域：COVID-19论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05594-0成果：12月5日，Nature杂志发表了英国剑桥大学Fotios Sampaziotis等人的最新研究成果，介绍了一种补充COVID-19疫苗接种的新型化学预防方法。研究确定了法尼醇X受体（FXR）控制血管紧张素转换酶2（ACE2）表达的新功能，并提供了调节该通路有助于减少SARS-CoV-2感染的证据。ACE2位于人体细胞膜，是SARS-CoV-2进入和感染细胞的主要通道。通过类器官实验，研究人员发现阻断一种叫做FXR的胆汁酸敏感蛋白可以减少ACE2在细胞表面的数量。FXR广泛存在于肝脏细胞表面，在身体其他部位也有分布。熊去氧胆酸（UDCA）是一种阻断FXR并可治疗某些肝脏疾病的药物。以UDCA处理人类肺、肠和肝脏类器官模型，ACE2水平显著降低，SARS-CoV-2细胞感染水平下降。为确证这一发现，实验人员以UDCA处理仓鼠，结果表明这类药物可以预防SARS-CoV-2感染。进一步的验证实验中，研究人员在一对不适宜移植的捐赠人肺中测试UDCA。以SARS-CoV-2处理肺脏前，研究人员对肺脏进行通气并用血液样液体灌注以维持其活性。随后，以UDCA的生理盐水溶液处理其中一个肺脏，另一个肺脏仅以生理盐水处理作为对照。数据显示，UDCA处理的肺脏中SARS-CoV-2的感染水平下降。8例接受UDCA治疗的健康受试者中，病毒进入细胞主要入口的鼻细胞中ACE2水平降低，理论上可以提高人体对SARS-CoV-2的抵抗力。里程碑靶点（2）：PLD3杂志：Nature领域：阿尔茨海默病论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05491-6成果：11月30日，复旦大学青年研究员袁鹏与美国耶鲁大学Grutzendler团队合作，于Nature在线发文报道，他们发现阿尔茨海默病（AD）中β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积周围存在大量的轴突球状体的膨大病变结构，它们阻碍神经信号传导，影响神经网络功能，而溶酶体蛋白PLD3可以作为调控此病变的分子靶点，能逆转球体状病变和神经传导异常，指出了AD治疗中一类不依赖淀粉样蛋白清除的潜在新策略。里程碑靶点（3）：FMRP杂志：Science领域：癌症、免疫疗法论文：DOI：10.1126/science.abl7207成果：11月18日，发表在Science杂志上的一项研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）等机构的研究人员发现，一种名为脆性X染色体智力迟滞蛋白（FMRP）的蛋白质在帮助肿瘤逃避免疫系统攻击方面起着关键作用。通常，FMRP参与调节神经元中的蛋白质翻译和mRNA的稳定性，但这项研究证明它在多种癌症中表达上调。研究还显示，表达FMRP的肿瘤会产生IL-33，这是一种诱导调节性T细胞（Treg）产生的蛋白质，而Treg可以抑制免疫反应。它们还产生蛋白质S，一种已知可促进肿瘤生长的糖蛋白。最后，肿瘤产生外泌体，触发一种通常有助于伤口愈合和组织修复的巨噬细胞（M2型）的产生。这3个因素都具有免疫抑制性，有助于肿瘤抵抗T淋巴细胞攻击。相反，FMRP敲除肿瘤细胞实际上下调了所有3种因子（IL-33、蛋白S和外泌体），同时上调了一种不同的趋化因子CCL7，这有助于招募和激活T细胞。这一过程通过诱导免疫刺激巨噬细胞（M1型）而得到进一步的帮助。这些细胞产生其他3种促炎蛋白，它们与CCL7一起招募T细胞。总结来看，这项工作发现了一种先前未被认识到的肿瘤逃避免疫攻击的机制，证明FMRP是一种新的有潜力的癌症治疗靶点，值得进一步开发。EPFL已经基于这项成果孵化了Opna Bio。里程碑靶点（4）：P2X4 receptor杂志：Nature领域：癌症（结直肠癌）论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05426-1成果：11月16日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德国的一个科学家团队揭示，在患者来源的结直肠肿瘤类器官中，化疗诱导的肿瘤细胞死亡导致ATP释放，触发P2X4（也称为P2RX4）以调节邻近癌细胞中mTOR依赖性促生存程序，进而使得存活肿瘤上皮细胞对mTOR抑制敏感。抑制P2X4受体（P2X4 receptor）或直接mTOR阻断可与化疗协同，导致大量细胞死亡及显著的肿瘤消退。这些发现为表达P2X4的上皮肿瘤的联合治疗创造了机会。里程碑靶点（5）：MFG-E8杂志：Nature领域：阿尔茨海默病论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05440-3成果：科学家们在50岁以上的几乎所有人的脉管系统中都发现了medin淀粉样蛋白（MFG-E8蛋白的片段）的聚集物，使其成为目前已知的最常见的淀粉样蛋白。11月16日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德国神经退行性疾病中心的一个科学家团队揭示，在淀粉样蛋白-β前体蛋白（APP）转基因小鼠及阿尔茨海默病患者中，medin与血管淀粉样蛋白-β沉积物共定位；在小鼠模型中，medin缺乏使血管淀粉样蛋白-β沉积减少了一半。此外，在小鼠和人脑中，MFG-E8在血管系统中高度富集，MFG-E8和medin水平随着血管淀粉样蛋白-β负担的严重程度而升高。此外，通过分析来自ROSMAP队列中566名个体的数据，研究发现阿尔茨海默病患者具有较高的MFG-E8表达水平，且这种高表达与认知能力下降的增加有关。在机制上，科学家们证明了medin直接与淀粉样蛋白-β相互作用促进其聚集，因为medin与淀粉样蛋白-β形成异源原纤维，影响淀粉样蛋白-β原纤维结构，并在体外和体内cross-seed淀粉样蛋白-β聚集。因此，medin可能是预防大脑血管中淀粉样蛋白-β沉积引起的血管损伤和认知能力下降的治疗靶点。里程碑靶点（6）：SERT-nNOS杂志：Science领域：抑郁症论文：DOI：10.1126/science.abo3566成果：10月28日，Science发表了南京医科大学生殖医学国家重点实验室、药学院周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合团队的突破成果：该团队的研究发现了一个全新的快速起效的抗抑郁靶点——SERT（5-羟色胺转运子）-nNOS（神经元型一氧化氮合酶），其解偶联剂能够快速起效，并且有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于5-羟色胺自身受体脱敏的缺陷，发展全新一代抗抑郁药物。Science将该研究列为Highlight，同行评价这是抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。里程碑靶点（7）：TASK-1杂志：Nature Genetics领域：睡眠呼吸暂停论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41588-022-01185-x成果：睡眠呼吸暂停是一种常见的疾病。KCNK3编码的TASK-1是一个与呼吸控制有关的K通道，但它与睡眠呼吸暂停的联系知之甚少。10月4日，来自英国牛津大学等机构的科学家们在一篇Nature Genetics论文中描述了一种由KCNK3罕见的新生功能获得性突变引起的伴有睡眠呼吸暂停的新发育障碍（developmental delay with sleep apnea，DDSA）。突变聚集在“X-gate”周围，产生过度活跃的通道，不再响应GPCR通路的抑制。不过，尽管有缺陷的X-gating，这些突变通道仍然可以被一系列已知的TASK通道抑制剂抑制。这些结果不仅突出了TASK-1 K通道的重要新作用及其与睡眠呼吸暂停的联系，而且还确定了可能的治疗策略。里程碑靶点（8）：TMEM251杂志：Science领域：癌症论文：DOI：10.1126/science.abn5637成果：哺乳动物细胞可以通过巨胞饮和细胞外蛋白质的溶酶体分解产生氨基酸，癌细胞利用这些氨基酸在营养不良的肿瘤中生长。9月8日，发表在Science杂志上的一项研究中，来自德国及奥地利的科学家团队通过在指定营养条件下的遗传筛选鉴定出了LYSET，一种细胞消耗细胞外蛋白时选择性需要的跨膜蛋白（TMEM251）。LYSET在高尔基体中被发现与GlcNAc-1-磷酸转移酶相关，该酶通过甘露糖-6-磷酸修饰将分解代谢酶靶向为溶酶体。缺乏LYSET时，GlcNAc-1-磷酸转移酶不稳定。LYSET缺陷细胞巨胞饮和自噬“货物”周转受损。因此，科学家们认为，LYSET（TMEM251）是溶酶体酶运输途径的核心组成部分，并可能是抑制癌症代谢适应的靶点。里程碑靶点（9）：GnRH杂志：Science领域：唐氏综合征论文：DOI：10.1126/science.abq4515成果：目前，还没有可行的治疗唐氏综合征（DS）的认知和嗅觉缺陷的方法。9月2日，来自瑞士和法国的科学家团队在Science杂志发表的一项成果显示，在DS模型（Ts65Dn小鼠）中，这些进行性非生殖神经症状与促性腺激素释放激素（GnRH）表达异常密切相关。恢复生理GnRH水平的表观遗传、细胞、化学遗传学和药理学干预可消除Ts65Dn小鼠的嗅觉和认知缺陷，而脉冲GnRH疗法可以改善成人DS患者的认知能力和大脑连通性。因此，GnRH在嗅觉和认知中起着至关重要的作用，脉冲GnRH疗法有望改善DS的认知缺陷。里程碑靶点（10）：RASA2杂志：Nature领域：癌症、免疫疗法、CAR-T、TCR-T论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05126-w成果：8月24日，发表于Nature杂志上的一篇论文中，来自加州大学旧金山分校等机构的研究人员基于CRISPR技术确定了一种预防T细胞功能障碍的靶点基因——RASA2，并证明敲除该基因可使T细胞更具“韧性”。研究显示，RASA2的消除增强了T细胞对抗原的敏感性，并改善了CAR-T和TCR-T细胞的效应器功能和持久性。此外，抗原特异性T细胞中的RASA2消除可以增强肿瘤控制，并延长血液瘤和实体瘤的多个临床前模型动物的存活时间。里程碑靶点（11）：GPNMB杂志：Science领域：帕金森病论文：DOI：10.1126/science.abk063成果：全基因组关联研究（GWASs）已经确定了帕金森病（PD）的许多风险位点，但靶基因和机制仍然很大程度上未知。8月19日发表在Science杂志上的一篇论文中，来自宾夕法尼亚大学的研究团队将GWAS衍生的7号染色体位点（前哨单核苷酸多态性rs199347）与GPNMB联系起来。在细胞中，糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）与α-突触核蛋白（aSyn）共免疫沉淀并共定位。在诱导多能干细胞来源的神经元中，GPNMB的缺失导致aSyn原纤维内化以及发展成aSyn病理的能力的丧失。在731例PD和59例对照生物样本中，GPNMB在PD血浆中升高，与疾病严重程度相关。因此，科学家们认为，GPNMB代表了PD风险基因，具有生物标志物开发和治疗靶向的潜力。里程碑靶点（12）：MC5R杂志：Science领域：癌症、免疫疗法论文：DOI：10.1126/science.abj2674成果：8月4日，中国科学技术大学生命科学与医学部周荣斌、江维教授团队与转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏团队合作，在Science发表研究论文，报道了下丘脑-垂体轴及其产生的激素α-促黑细胞刺激素（α-MSH）在介导肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制中的关键作用。研究显示，不管是免疫检查点治疗（ICT）敏感还是抵抗的肿瘤模型中，利用多肽抑制剂阻断α-MSH的受体MC5R均可抑制肿瘤生长，且MC5R多肽抑制剂与抗PD-1抗体联合使用可提高ICT的效率。此外，研究发现非小细胞肺癌和恶性头颈癌患者血清中α-MSH浓度显著升高并与外周血中的骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）比例呈正相关。这些结果表明，MC5R可以作为一个潜在的肿瘤免疫治疗新靶点。里程碑靶点（13）：ASGR1杂志：Nature领域：高胆固醇血症论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05006-3成果：高浓度胆固醇引发的心血管疾病越来越多，降脂是预防和治疗心血管疾病的必要手段。8月3日，中国科学院院士、武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心教授宋保亮实验室在Nature发表论文，揭示抑制ASGR1蛋白促使胆固醇外排入胆汁，进一步通过粪便排出机体，从而降低血液和肝脏脂质水平，对动脉粥样硬化和脂肪肝有明显疗效。研究人员研发了ASGR1的中和抗体，该抗体可以有效促使胆固醇外排，并和他汀及依折麦布有良好的协同降脂效果。很多疾病如心血管疾病、脂肪肝和神经退行性疾病等的发生，都与胆固醇的堆积密切相关。这项研究工作为研发促使胆固醇外排的降脂药物奠定了重要基础。里程碑靶点（14）：CIDEB杂志：NEJM领域：非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病论文：DOI：10.1056/NEJMoa2117872成果：7月28日，Regeneron Genetics Center LLC（RGC）的科学家们在发表于NEJM上的一篇论文中称，他们发现了CIDEB基因中罕见的基因功能缺失突变，其与包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化等严重肝脏疾病的实质性保护有关。RGC对5个祖先群体和多个队列（包括UK Biobank和 Geisinger Health System MyCode队列）中超过54万人的外显子进行了测序。通过分析这些遗传数据，研究人员发现，CIDEB基因两个拷贝中的一个携带功能缺失突变的个体，其非酒精性肝病的风险降低约53%，非酒精性肝硬化的风险降低约54%。因此，通过阻断CIDEB表达或功能，有效模拟这些保护性突变的疗法可能有助于预防或治疗NASH和其他形式的肝病。里程碑靶点（15）：INHBE杂志：Nature Communications领域：肥胖论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-022-31757-8成果：7月27日，Alnylam与合作机构在Nature Communications杂志上发表的一篇论文分析了来自英国生物库超过360 000份样本测序数据后发现，肝细胞因子中罕见的INHBE突变与BMI调整的腰臀比（WHRadjBMI，与2型糖尿病和冠心病有因果关系的腹部脂肪的替代指标）减少有关，这表明INHBE是一种潜在的治疗靶点。里程碑靶点（16）：FLCN杂志：Science领域：非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病论文：DOI：10.1126/science.abf8271成果：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）仍然没有有效的治疗方法。4月15日，发表在Science杂志上的一篇论文中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们发现，在小鼠中通过删除RagC/D鸟苷三磷酸酶激活蛋白folliculin（FLCN）选择性抑制mTORC1信号，能够促进肝脏中转录因子E3 （TFE3）的激活（不影响其他mTORC1靶点），使小鼠免受NAFLD和NASH的危害。疾病保护由TFE3介导，它既能诱导脂肪消耗，也能抑制合成代谢脂肪的生成。科学家们认为，这些数据表明，选择性抑制mTORC1是治疗NASH和NAFLD的潜在方法。里程碑靶点（17）：FSH杂志：Nature领域：阿尔茨海默病论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-04463-0成果：阿尔茨海默病在老年女性中发病率更高，认知能力下降会急剧上升，这与绝经过渡期内脏脂肪过多、能量稳态失调和骨质流失有关。先前的研究显示，抑制卵泡刺激素（FSH）的作用可以减少小鼠体内脂肪，促进产热，增加骨量并降低血清胆固醇。3月2日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自中国科学院深圳理工大学的叶克强教授及其合作者则发现FSH直接作用于海马和皮质神经元，加速淀粉样蛋白β和Tau沉积，并损害显示阿尔茨海默病特征的小鼠的认知能力。通过抑制神经元C/EBPβ-δ-分泌酶途径，在这些小鼠中阻断FSH的作用可以消除阿尔茨海默病样表型。这些数据不仅表明了血清FSH水平升高在绝经期阿尔茨海默病病理生理学中的因果作用，而且还揭示了使用单一FSH阻断剂治疗阿尔茨海默病、肥胖、骨质疏松和血脂异常的机会。里程碑靶点（18）：PEN2杂志：Nature领域：2型糖尿病论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-04431-8成果：二甲双胍诞生于上个世纪20年代的欧洲，是一种近百年的老药。自问世以来，它便以临床上的优异表现跻身为糖尿病治疗领域的王牌药物。它在有效降低糖尿病人血糖的同时，并不会引起低血糖、酸中毒等副作用，同时还可以缓解脂肪肝，提高胰岛素敏感性，改善心血管功能。此外，二甲双胍还有抗衰老、延长寿命、抗癌的效用，进而被冠上了“神药”的称号。然而，尽管有着如此耀眼的作用，其分子靶点却一直没有弄清，这极大地限制了人们对二甲双胍的理解和应用。厦门大学林圣彩院士团队长期致力于细胞信号转导的研究。从2014年起他们就对二甲双胍产生了兴趣。经过探索，该团队在2016年于Cell Metabolism上报道了二甲双胍通过溶酶体通路激活蛋白质激酶AMPK的初步结论。AMPK蛋白质激酶是细胞中调节多种代谢途径、维持能量平衡的重要分子。二甲双胍的诸多药效正是通过激活AMPK才得以实现。在此基础上，又经过了几年探索，林圣彩院士团队最终找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2，并理清了其导向溶酶体通路，激活AMPK的具体方式。相关研究成果于2月24日发表在Nature杂志上。里程碑靶点（19）：BAG5杂志：Science Translational Medicine领域：扩张型心肌病论文：DOI：10.1126/scitranslmed.abf3274成果：大多数遗传性扩张型心肌病（DCM）的病例没有确定的遗传原因。1月19日，发表在Science Translational Medicine杂志上的一项研究中，来自日本的一个科学家团队在5名遗传性DCM患者中发现了编码BAG联合伴侣5蛋白的BAG5基因的纯合截断突变。在3例心动过速诱发心肌病患者中也发现了杂合截断突变。通过基因治疗纠正Bag5突变可以改善DCM表型。这些发现表明，BAG5突变可以导致DCM，如果通过基因检测及早诊断，可能可以通过基因治疗。里程碑靶点（20）：oncostatin M杂志：Science Translational Medicine领域：哮喘论文：DOI：10.1126/scitranslmed.abf8188成果：1月12日，在Science Translational Medicine发表的一篇论文中，来自Genentech的研究团队发现oncostatin M（OSM）是严重哮喘的主要驱动因素，使用OSM特异性阻断抗体能减轻炎症和粘液的产生，而且不会影响体内关键的抗菌途径和抗菌免疫。研究支持治疗重度哮喘的OSM抗体或其它靶向药物的进一步开发。附：2022年值得关注的100个新靶点推荐阅读行业洞见丨ATLATL落户BioBAY，“优等生”的叠加释放了什么产业周期性信号？行业洞见丨生物医药产业最新调查：创新活力犹在，只待春来！行业洞见丨停管线、裁员和卖厂，这是悲观的时刻吗？