SERPINE2

2024年1月25日，乳腺癌 NCCN 指南更新至2024.V1版，此次药物治疗方面的更新主要涉及化疗药物的选择和剂量的调整，具体更新内容如下。并且本文汇总了最新版乳腺癌NCCN指南推荐的靶向、免疫药及方案选择，仅供参考。01术前/辅助治疗方案HER2阴性的三阴性乳腺癌（TNBC）其他推荐方案调整：● 紫杉醇+卡铂（不同给药方式）调整为2A类证据● 多西他赛+卡铂删除“仅用于新辅助治疗”，调整为2A类证据HER2 阳性乳腺癌其他推荐方案调整：● 新增紫杉醇/卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗HER2 阴性乳腺癌其他推荐方案给药剂量调整：● 多西他赛＋卡铂（4～6个周期），删除“仅限术前”HER2 阳性乳腺癌首选方案调整：● 新增TDM-1方案，剂量每日3.6mg/kg，21天一个疗程，共14个疗程02全身治疗方案ER和/或PR阳性复发不可切除（局部或区域）或IV期（M1）乳腺癌其他推荐治疗方案调整：● 修改第二条：选择性ER下调剂（氟维司群）＋非甾体芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑）（1 类），删除氟维司群的“1类推荐”复发性不可切除（局部或区域）或Ⅳ期（M1）疾病靶向治疗和相关生物标志物检测调整：● 新增任何亚型的生物标志物检测：胚系BRCA1或BRCA2突变，胚系测序，FDA批准用药为奥拉帕利、他拉唑帕利，NCCN指南的证据类别为1类，NCCN指南推荐为首选方案● HR阳性/HER2阴性的生物标志物检测修订为：PIK3CA或AKT1激活突变或PTEN突变；NGS检测的样本类型修改为：血液或如果血液阴性则使用肿瘤组织● 其他检测的样本类型修改HER2阴性方案化疗药物调整：● 新增抗代谢药物：卡培他滨1500mg口服，每日两次，第1-7天和第15-21天，每28天循环现将2024.V1版乳腺癌NCCN指南推荐的靶向、免疫药物及使用方案汇总如下：01术前/辅助治疗方案HER2阴性首选方案：① 奥拉帕利, 如果基因检测为胚系BRCA1/2 突变② 高危的三阴性乳腺癌 （TNBC）：术前帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇，随后术前帕博利珠单抗+环磷酰胺+阿霉素或表柔比星，随后辅助帕博利珠单抗脚注：c.以下情况考虑加用奥拉帕利辅助治疗1年，胚系BRCA1/2突变且：● 三阴性乳腺癌（TNBC），如果1）≥pT2或≥pN1辅助化疗后，或2）新辅助化疗后残留病灶。● HR阳性，HER2阴性，如果1）辅助化疗后≥4个阳性淋巴结（2A类），或2）术前治疗后残留病变和临床分期、病理分期、雌激素受体状态和肿瘤分级（CPS+EG） 评分≥3。辅助奥拉帕利可与内分泌治疗同时使用。d.OlympiA 研究中的患者未接受卡培他滨治疗，因此没有先后顺序或一种方案优于另一种的证据。e.High-risk 高危标准包括II～III期TNBC。辅助帕博利珠单抗（2A类）的使用可能需要个体化。HER2阳性首选方案：① 紫杉醇+曲妥珠单抗② TCH（多西他赛/卡铂/曲妥珠单抗）③ TCHP（多西他赛/卡铂/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗）④ 如果术前治疗后无残留病灶或未接受术前治疗：使用曲妥珠单抗（1类）±帕妥珠单抗完成长达一年的抗HER2靶向治疗⑤ 如果术前治疗后残留病灶：单独使用恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)（1类）。如果因毒性停用恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)，则使用曲妥珠单抗（1类）±帕妥珠单抗完成一年的治疗。如果初始淋巴结阳性，采用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（1类）在某些情况下使用：① 多西他赛+环磷酰胺+曲妥珠单抗② AC序贯T+曲妥珠单抗（阿霉素/环磷酰胺序贯紫杉醇+曲妥珠单抗，多种方案）③ AC序贯T+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（阿霉素/环磷酰胺序贯紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，多种方案）④ 来那替尼（仅辅助治疗）⑤ 紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗⑥ 恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)（仅辅助治疗）其他推荐方案：① AC序贯多西他赛+曲妥珠单抗（阿霉素+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗）② AC序贯多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（阿霉素/环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）③ 紫杉醇/卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗02全身治疗方案ER和/或PR阳性复发不可切除（局部或区域）或IV期（M1）乳腺癌HER2阴性，绝经后或绝经前接受卵巢切除或抑制首选方案：ⅰ 一线治疗① 芳香化酶抑制剂+CDK4/6抑制剂（瑞博西尼（1类），阿贝西利，帕博西尼）② 氟维司群+CDK4/6抑制剂（瑞博西尼（1类），阿贝西利（1类），帕博西尼）ⅱ 二线及后续治疗① 如果既往未使用过CDK4/6抑制剂，则使用氟维司群+CDK4/6抑制剂（阿贝西利，帕博西尼，瑞博西尼）（1类）② 针对PIK3CA激活突变患者，使用阿培利司+氟维司群（1类）、卡帕塞替尼+氟维司群（1类）针对AKT1激活突变或PTEN突变患者，使用卡帕塞替尼+氟维司群（1类）③ 依维莫司+内分泌治疗（依西美坦、氟维司群、他莫昔芬）其他推荐方案：ⅰ 一线和/或后续治疗① 选择性 ER 下调剂（氟维司群、ESR1突变：依拉司群（2A类，其他推荐））② 选择性ER下调调节剂（氟维司特）+非甾体芳香化酶抑制剂（阿那曲唑，来曲唑）（1类）③ 非甾体芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑）④ 选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬）⑤ 甾体芳香化酶抑制剂（依西美坦）在某些情况下有用：ⅰ后续治疗① 阿贝西利HER2阳性，绝经后或绝经前接受卵巢切除或抑制① 芳香化酶抑制剂±曲妥珠单抗 ② 芳香化酶抑制剂±拉帕替尼 ③ 芳香化酶抑制剂±拉帕替尼 + 曲妥珠单抗 ④ 氟维司群±曲妥珠单抗 ⑤ 他莫昔芬±曲妥珠单抗HR阳性和HER2阴性的伴有内脏危机或内分泌难治性的复发性不可切除（局部或区域）或IV期（M1）乳腺癌ⅰ 一线治疗胚系BRCA1/2突变：PARP抑制剂（奥拉帕利，他拉唑帕尼）（1类，首选）ⅱ 二线治疗HER2 IHC 1+或2+/ISH阴性：德曲妥珠单抗（1类，首选）ⅲ 三线或后线治疗① MSI-H/dMMR ：多塔利单抗、帕博利珠单抗（2A类，在某些情况下使用）② NTRK融合：拉罗替尼、恩曲替尼（2A类，在某些情况下使用）③ RET融合：塞尔帕替尼（2A类，在某些情况下使用）④ TMB-H(≥10 mut/Mb)：帕博利珠单抗（2A类，在某些情况下使用）HR阴性和HER2阴性的复发性不可切除（局部或区域）或IV期（M1）的三阴性乳腺癌ⅰ 一线治疗① PD-L1 CPS≥10且无论是否具有BRCA1/2胚系突变：帕博利珠单抗+化疗（白蛋白紫杉醇、紫杉醇、或吉西他滨和卡铂）（1类，首选）② PD-L1 CPS＜10且BRCA1/2胚系突变：PARP抑制剂（奥拉帕利，他拉唑帕尼）（1类，首选）或铂类（顺铂或卡铂）（1类，首选）ⅱ 二线治疗① BRCA1/2胚系突变：PARP抑制剂（奥拉帕利，他拉唑帕尼）（1类，首选）② 无BRCA1/2胚系突变且HER2 IHC1+或2+/ISH阴性：德曲妥珠单抗（1类，首选）ⅲ 三线或后线治疗① MSI-H/dMMR ：多塔利单抗、帕博利珠单抗（2A类，在某些情况下使用）② NTRK融合：拉罗替尼、恩曲替尼（2A类，在某些情况下使用）③ RET融合：塞尔帕替尼（2A类，在某些情况下使用）④ TMB-H(≥10 mut/Mb)：帕博利珠单抗（2A类，在某些情况下使用）HR+/-、HER2阳性的复发性不可切除（局部或区域）或IV期（M1）的乳腺癌ⅰ 一线治疗① 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛(1类，首选方案）② 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇(2A类，首选方案）  ⅱ 二线治疗① 德曲妥珠单抗(1类，首选方案）  ⅲ 三线治疗① 图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨(1类，首选方案）② 恩美曲妥珠单抗(T-DM1)ⅳ 四线及以上治疗(最佳顺序未知)：① 曲妥珠单抗+多西他赛/长春瑞滨② 曲妥珠单抗+紫杉醇±卡铂③ 卡培他滨+曲妥珠单抗/拉帕替尼④ 曲妥珠单抗+拉帕替尼（无细胞毒性治疗）⑤ 曲妥珠单抗+其他化疗药物⑥ 来那替尼+卡培他滨⑦ 玛格妥昔单抗+化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）新兴的生物标志物，用于识别iv期（M1）疾病患者的新的治疗方法① HER2激活突变：来那替尼±氟维司群（2B类，在某些情况下使用：ER+/HER2-且已接受CDK4/6抑制剂治疗的患者）、来那替尼±曲妥珠单抗/氟维司群（2B类，在某些情况下使用：ER+/HER2-且已接受CDK4/6抑制剂治疗的患者）② 体系BRCA1/2突变：奥拉帕尼（2B类，在某些情况下使用）③ 胚系PALB2突变：奥拉帕尼（2B类，在某些情况下使用）（注：NCCN指南中，所有建议均属2A类，除非另有说明）参考资料：2024.v1版乳腺癌NCCN指南编辑：momo声明：本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。

*仅供医学专业人士阅读参考在各种常见的实体肿瘤中，肝癌的转移倾向绝对是数得着的，不管是肝内转移还是向肝外的远处转移，显然都不是什么好事情，因此学界也在一直探索相关调控机制，找到可行的治疗策略，这其中就包括对表观遗传作用机制的探索。近日，浙江大学医学院附属第一医院宋朋红、郑树森团队在Cancer Communications期刊发表研究成果，揭示丝氨酸蛋白酶抑制剂E2（SERPINE2）是促肝癌转移的表观遗传靶点：SERPINE2可通过抑制EGFR蛋白的泛素化降解，激活EGFR信号通路以推动肝癌转移，而抑制SERPINE2-EGFR轴既可打击远处转移，还可能增敏索拉非尼等治疗药物[1]。一图总结论文核心内容就促进癌症转移而言，SERPINE2之前就已经“罪行累累”了，肾癌和食管癌的转移中都有它参与[2-3]，但环境换成肝癌（即肝细胞癌/HCC）后，SERPINE2是否仍会促进转移，以及具体的促转移机制还得再做探索。研究者们先分析了癌症基因组图谱计划（TCGA）测序数据，发现SERPINE2在肝癌中表达也显著上调，存在转移的患者尤为明显，SERPINE2也与患者肿瘤病理分期、甲胎蛋白（AFP）水平和生存预后显著相关；但同时，肝癌中的SERPINE2整体处于低甲基化状态，甲基转移酶DNMT1是SERPINE2启动子区域活性的主要调控因子。SERPINE2在肝癌中与患者不良预后相关，且处于低甲基化状态敲低肝癌细胞的SERPINE2表达后，肝癌细胞形成伪足（pseudopodia）的能力即显著下降，肿瘤迁移和侵袭能力明显减弱，即使能远处转移到肺部，转移灶的个数和大小也显著减少，而高表达SERPINE2的影响与此正相反，证明了SERPINE2对肝癌转移的重要作用。研究者们进而分析了敲低SERPINE2表达后肝癌细胞基因表达的变化情况，发现在敲低SERPINE2表达后，与细胞粘附、细胞外基质（ECM）重塑、新生血管形成等过程有关的多个基因表达也显著下调，而正常水平表达的SERPINE2主要通过上调癌细胞TGF-β分泌，激活肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），进而调控上述生理进程，为癌细胞转移提供助力。敲低SERPINE2表达还可抑制癌细胞粘附、细胞外基质重塑和新生血管形成免疫共沉淀/质谱分析则显示，与SERPINE2在蛋白质层面发生直接相互作用的蛋白质中，就出现了大名鼎鼎的EGFR，它的促癌能力有多强也是众所周知的，研究者们就将它作为后续研究的关键点，找到了SERPINE2与EGFR相互作用的结合位点，而破坏这种相互作用（使SERPINE2蛋白上的结合位点因突变被截断）就可显著抑制肝癌细胞的转移。进一步分析也证实，SERPINE2过表达并不会影响EGFR mRNA水平，说明SERPINE2很可能是在表观遗传层面对EGFR施加影响，进而激活EGFR的关键下游信号通路，如STAT3和ERK1/2等，由它们来促进癌细胞的转移；且SERPINE2对癌细胞转移的促进作用，实际上就是EGFR依赖性的，敲低SERPINE2的影响可被EGFR过表达完全代偿。而SERPINE2对EGFR的表观遗传调控，关键在于抑制EGFR的泛素化降解：SERPINE2与E3泛素连接酶c-Cbl存在竞争关系，二者均可结合EGFR的胞内结构域羧基末端（CT），但SERPINE2与CT的亲和力更强，因此过表达的SERPINE2可由此逐步抑制c-Cbl对EGFR的泛素化降解，稳定肝癌细胞内EGFR表达水平，让EGFR再去促进癌细胞转移。SERPINE2对EGFR的转录后调控及其影响此外，SERPINE2表达水平变化对EGFR及下游信号通路的影响，还会改变肝癌细胞对治疗药物的敏感性：研究者们在细胞实验和类器官实验中分别证实，敲低SERPINE2会使肝癌细胞对索拉非尼、仑伐替尼两种一线小分子靶向药的治疗显著更敏感，SERPINE2作为肝癌治疗靶点的价值可就又高出一截了。敲低SERPINE2使肝癌细胞对索拉非尼、仑伐替尼治疗更敏感参考文献：[1]Zhang S, Jia X, Dai H, et al. SERPINE2 Promotes Liver Cancer Metastasis by Inhibiting c-Cbl–Mediated EGFR Ubiquitination and Degradation[J]. Cancer Communications, 2024.[2]Chen W, Dong K, Pan X, et al. Single-cell RNA-seq integrated with multi-omics reveals SERPINE2 as a target for metastasis in advanced renal cell carcinoma[J]. Cell Death & Disease, 2023, 14: 30.[3]Zhang J, Huang F, Gong T, et al. SERPINE2 promotes esophageal squamous cell carcinoma metastasis by activating BMP4[J]. Cancer Letters, 2020, 469: 390-398.本文作者丨谭硕

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 肝癌是一种发病率和死亡率较高的恶性肿瘤。 2月26日，浙江大学医学院宋朋红、郑树森共同通讯在期刊《CANCER COMMUNICATIONS》上在线发表题为“SERPINE2 promotes liver cancer metastasis by inhibiting c-Cbl-mediated EGFR ubiquitination and degradation”的研究论文，研究结果表明， SERPINE2通过c-Cbl介导的泛素化阻止EGFR降解，从而促进肝癌转移，这表明抑制SERPINE2-EGFR轴可能是肝癌治疗的潜在靶点。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/cac2.12527 研究背景 01 肝癌仍然是全球面临的健康挑战，预计到2025年全球肝癌的年发病率将超过100万例。 频繁的肝内和肝外转移是导致肝癌患者治疗效果和预后不佳的主要原因。 DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，主要由DNA甲基转移酶包括DNA甲基转移酶1（DNMT1）、DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）和DNA甲基转移酶3B（DNMT3B）介导，它在基因调控、结构维持和其他生物过程中起着重要作用，包括肝癌。 Serpin家族E成员2（SERPINE2），也称为PN-1，对于凝血酶、尿激酶和纤溶酶具有抗丝氨酸蛋白酶活性。 先前的研究已经证明了SERPINE2在肿瘤转移中的潜在作用。 然而，SERPINE2对肝癌进展的影响尚未得到证实。 表皮生长因子受体（EGFR）是表面受体酪氨酸激酶家族的成员，促进肿瘤血管生成和转移。超过50%的肝癌患者表现出EGFR过表达。野生型EGFR可以激活多条信号转导通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和JAK-信号转导子及转录激活子（STAT）信号通路。作为EGFR的经典E3泛素连接酶，c-Cbl介导EGFR的泛素化、内化和溶酶体降解。索拉非尼被广泛用作治疗晚期肝癌患者的多激酶抑制剂。 先前的研究表明EGFR与索拉非尼治疗敏感性密切相关，但具体机制仍在研究中。 研究发现 02 通过公共数据库筛选，已确定SERPINE2是一种受DNA甲基化调控的肿瘤促进因子。在肝癌组织中，SERPINE2表达显著增高，并与肝癌患者的不良预后相关。SERPINE2通过促进细胞伪足形成、细胞粘附、癌相关成纤维细胞激活、细胞外基质重塑和血管生成来促进肝癌转移。IP/MS实验证实，SERPINE2与EGFR相互作用，激活了表皮生长因子受体（EGFR）及其下游信号通路。在机制上，SERPINE2通过与E3泛素连接酶c-Cbl竞争抑制了EGFR的泛素化，并维持其蛋白稳定性。此外，在索拉非尼治疗后，肝癌细胞中EGFR被激活，而SERPINE2敲低诱导的EGFR下调显著增强了索拉非尼对肝癌的治疗效果。此外，研究人员发现，SERPINE2敲低对仑伐替尼治疗产生了增敏效应。 研究结论 03 综上所述，研究结果表明， SERPINE2通过c-Cbl介导的泛素化阻止EGFR降解，从而促进肝癌转移，这表明抑制SERPINE2-EGFR轴可能是肝癌治疗的潜在靶点。 参考资料： https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/cac2.12527 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情