OCT

前言在过去的几十年里，我们对癌症的理解发生了根本性的变化。我们现在认识到，癌症不仅仅是一种疾病，而是一个复杂的生态系统，涉及广泛的非癌细胞及其在肿瘤内的无数相互作用。肿瘤微环境（TME）包括多种免疫细胞类型、癌相关成纤维细胞、内皮细胞、周细胞和各种其他组织-受体细胞类型。这些宿主细胞曾被认为是肿瘤发生的旁观者，但现在已知在癌症的发病机制中发挥关键作用。TME的细胞组成和功能状态可能会因肿瘤发生的器官、癌症细胞的固有特征、肿瘤分期和患者特征而大不相同。了解TME从肿瘤的发生、进展、侵袭到转移性播散和生长的各个阶段的重要性，了解肿瘤细胞内在、细胞外和疾病进展的系统介质之间的复杂相互作用，对于合理开发有效的抗癌治疗至关重要。TME形成的基本原则癌细胞通过招募和重编程非癌宿主细胞以及重塑血管系统和细胞外基质（ECM）来协调支持肿瘤的环境。这个动态过程依赖于癌症细胞和TME的常驻或招募的非癌细胞之间的异型相互作用。有多种机制可以调节这种细胞间对话，包括通过细胞间接触和旁分泌信号传导。接触依赖性通讯由粘附分子介导，包括整合素、钙粘蛋白、选择素和免疫球蛋白超家族成员，也通过间隙连接和膜蛋白通道介导。除了直接的细胞-细胞接触外，通过释放细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的旁分泌信号传导对TME内的细胞间通讯也至关重要。这些分子是为了应对癌症固有特征和细胞应激而分泌的，它们可以来源于TME中的多种细胞类型，并通过与受体结合或ECM重塑对靶细胞发挥直接和间接作用。ECM通过充当分泌分子的基质和细胞粘附和迁移的底物来促进细胞间通信。蛋白酶对ECM的重塑释放了束缚的分子，从而产生局部高浓度的释放介质。此外，癌症和TME细胞通过包括整合素和CD44在内的受体直接接触周围的ECM，从而形成癌症中复杂的信号网络。TME的组成和功能状态在患者之间可能有很大差异，即使在同一癌症类型中也是如此。患者的特定因素，包括年龄、性别、生活方式、体重指数和微生物组，可以影响TME，肿瘤发生的器官也会影响TME。不同的器官具有独特的组织固有免疫细胞和基质细胞类型，组织类型可以决定这些细胞的功能状态。除了解剖部位依赖的机制外，TME最重要的调节器可能是癌症细胞本身。癌症的细胞内在特征，包括改变的（表观）遗传学、代谢重编程和解除调控的信号，是肿瘤如何形成其微环境的关键决定因素。随着高分辨率分析技术的迅速发展，癌症固有特征和TME之间的更多联系将被揭示，这可能为针对单个肿瘤合理设计TME靶向策略奠定基础。肿瘤起始：组织稳态的破坏恶性细胞必须克服多个节点才能成功形成肿瘤，其中许多取决于破坏周围组织的正常化信号，然后劫持微环境过程来支持发展中的肿瘤。从免疫攻击到免疫逃避的平衡我们的免疫系统对于抵御危及生命的病原体、伤口愈合和根除受损细胞至关重要。为了执行这些功能，免疫系统具有令人难以置信的多样性和适应性，具有严格控制的机制来限制组织损伤和恢复体内平衡。对癌症演变的分析表明，初始低度病变的特征是原始T细胞大量涌入，表明免疫系统在其最早阶段就感应到了转化。然而，随着病变的进展，观察到活化的T细胞和髓系细胞积聚的转变，以及参与免疫抑制的基因上调。活化的CD8+T细胞减少，PD-L1和CTLA4表达增加，调节性T细胞（Tregs）增多，T细胞受体（TCR）克隆类型减少。随着这些病变的进展，向免疫抑制性TME的转变随之而来。在肿瘤发生的早期阶段，始发性肿瘤导致支持肿瘤的炎症环境，几乎所有进展性肿瘤都会诱导不同水平的T细胞、自然杀伤（NK）细胞、，以及CD8+T细胞的DC排斥或触发功能障碍程序。当肿瘤同时刺激髓系细胞，特别是巨噬细胞和中性粒细胞的募集和激活时，这两种细胞共同形成了肿瘤支持性炎症环境。炎症：肿瘤进展的催化剂在发展中的肿瘤中，炎症的特征是破坏适应性先天免疫细胞的串扰。在炎症信号传导延长、缺氧、低pH和代谢产物水平改变的影响下，这种炎症会变为慢性而具有破坏力。随着肿瘤的生长，共同进化的免疫环境发生了深刻的变化，导致细胞毒性CD8+T细胞和NK细胞减少、功能失调的CD8+T淋巴细胞、免疫抑制性CD4+FoxP3+Treg和调节性B细胞逐渐增多，而CD4+T细胞向促炎性Th2表型倾斜，DC表现出成熟和功能缺陷。与此同时，髓系细胞越来越多地被动员到TME，在那里它们使其表型适应局部炎症。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和中性粒细胞（TANs）通常是不同TME中最丰富的髓细胞。驱动这些细胞动员和激活的关键肿瘤衍生介质包括CSF-1、CCL2、VEGF-A、TNF-α和巨噬细胞的信号素3A、G-CSF、GM-CSF、IL-6、CXCL1、CXCL2、IL-1β以及中性粒细胞的IL-8。它们在人类肿瘤中的存在通常与较差的预后和较差的治疗反应相关。CAFs和ECM在TME发展中的多方面作用与免疫细胞一起，CAF是许多肿瘤的主要成分。一些肿瘤，如肝细胞癌，是由异常活化的成纤维细胞引起的，特别是在纤维化或肝硬化的肝脏中。其他类型的癌症也可以诱导纤维化，单细胞技术的最新进展揭示了以前未被重视的CAF的表型和功能多样性。CAFs对TME的动态变化也表现出可塑性。最近的研究表明，CAF由多种亚型组成，这些亚型在肿瘤进展过程中发生变化，并在空间上受到调节。在胰腺癌中，三种不同的CAF亚型共存：肌成纤维细胞（myCAF）、炎症CAF（iCAF）和抗原呈递CAF（apCAF），具有不同功能和转录组可塑性。在其他癌症类型中，也已经发现了类似的CAF亚群。最近的研究表明，CAFs可以通过多种机制帮助肿瘤逃避免疫控制。CAF主要负责TME内ECM的沉积和重塑。CAF通过分泌CXCL12和TGF-β导致ECM沉积产生物理屏障，直接阻止T细胞募集或激活。此外，CAFs还通过分泌包括IL-6、IL-1β、VEGF、CSF-1、CCL2在内的介质动员和编程免疫抑制性髓系细胞，间接干扰抗肿瘤免疫，并通过促进Tregs的积累发挥免疫抑制活性。CAF还直接影响癌症细胞。在人类乳腺癌和肺癌样本中，CD10+GPR77+CAF亚群通过分泌IL-6和IL-8为癌症干细胞提供生存空间，从而促进肿瘤形成和化疗抵抗。血管生成促进癌症进展血管生成，即发展新生血管的过程，对肿瘤的发生至关重要。血管生成是一个复杂的过程，涉及内皮细胞、周细胞、壁细胞、癌症细胞、肿瘤相关免疫细胞和CAFs之间的广泛串扰。肿瘤血管不断暴露于促血管生成的因素，导致血管系统紊乱、渗漏和弯曲。这会影响肿瘤的氧合，改变免疫细胞动力学，并减少药物对肿瘤的渗透。组织缺氧是血管生成的主要诱因。许多对缺氧有反应的分子可以促进血管生成转换，其中血管内皮生长因子（VEGF）及其下游信号通路是主要的驱动因素。此外，肿瘤相关髓系细胞通过促血管生成介质，包括VEGF-A、FGF2、PIGF、TNF和BV8，促进肿瘤血管生成和增加血管通透性。这些细胞还产生蛋白酶，如MMPs和组织蛋白酶，这些蛋白酶分解ECM并释放螯合的促血管生成分子，使其具有生物可利用性。重要的是，血管系统和免疫细胞之间的作用是相互的。越来越多的证据表明，肿瘤诱导的血管生成有助于免疫抑制和免疫逃避。例如，调节免疫细胞归巢和运输的血管粘附分子可以被下调，肿瘤相关的内皮细胞表达较低水平的ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和P-选择素。相反，包括IDO、TIM3和PD-L1在内的抑制性免疫检查点分子可以在肿瘤血管上上调。肿瘤进展：癌细胞的侵袭和迁移一旦肿瘤成功地在血管生成、炎症和纤维化之间建立了相互加强的联系，它们就可以进入疾病进展的下一阶段：局部侵袭。侵袭性生长是癌症的主要特征之一，为转移性传播奠定了基础。侵袭是一个复杂的多步骤过程，为了与邻近的癌细胞分离，必须破坏上皮细胞与细胞之间的粘附。细胞间粘附蛋白（E-钙粘蛋白）的缺失是这一过程的核心，通常伴有上皮-间充质（EMT）样的过渡状态。来自TME的因素促进了癌症细胞的表型转换，导致局部侵袭。此外，越来越多的证据表明，CAF通过其重塑和施加物理拉力在ECM中生成轨迹，从而实现癌症细胞的集体侵袭。其他TME细胞也可以促进癌症细胞的侵袭。例如，在小鼠乳腺癌模型中进行的活体显微镜（IVM）研究表明，EGFR+癌症细胞的侵袭和迁移依赖于产生EGF的TAMs的共同迁移。这些发现表明，CAF、免疫细胞和组织驻留细胞共同促进了癌细胞的侵袭行为。转移过程中的下一个限速步骤是将癌症细胞注入血液或淋巴循环。癌症细胞跨内皮层进入循环的机制复杂、依赖于环境，并受癌症细胞固有特征、ECM的特性和血管系统类型、微环境因素以及缺氧程度的影响。通常，TAM与癌细胞灌注相关。血管周边TIE2+ TAM诱导的VEGF-A信号转导导致血管连接的局部丢失，导致血管通透性短暂增加，从而促进癌症细胞的灌注。此外，除巨噬细胞和内皮细胞外，中性粒细胞、周细胞、CAF、脂肪细胞和TME的机械特征，包括ECM结构和间质流体压力，也通过直接或间接机制影响癌症细胞的灌注。肿瘤转移：转移前生态位的形成发展中的肿瘤对宿主的影响并不局限于局部TME。通过旁分泌效应，原发肿瘤触发一连串事件，在远处器官中产生癌症细胞传导微环境，然后发生转移扩散。触发一系列系统性变化导致转移前生态位生成的启动信号包括肿瘤衍生的可溶性介质，最显著的是G-CSF、VEGF-A、PLGF、TGF-β、S100蛋白和TNF，以及携带肿瘤信息的EVs，这些肿瘤信息可以转移到BM细胞和远处器官中的驻留细胞，在那里，它们激活并编程免疫细胞及其祖细胞，以动员到未来的转移部位。其他肿瘤分泌的介质可以直接修饰远处的器官。例如，低氧4T1乳腺癌细胞分泌LOX，通过诱导破骨细胞生成，破坏了正常的骨内稳态，促进了循环肿瘤细胞（CTCs）的归巢和定植。在LLC和B16荷瘤小鼠中，肿瘤衍生的EV携带小RNA，激活肺上皮细胞中的Toll样受体3（TLR3），刺激中性粒细胞趋化介质的释放，通过中性粒细胞募集最终形成肺转移前生态位。这些研究表明，原发性肿瘤破坏了远处器官中不同组织驻留细胞和新动员的BM衍生免疫细胞之间的串扰，因此有助于转移前生态位的形成。原发性肿瘤促进转移生态位的另一个机制是通过肿瘤诱导的全身炎症和免疫抑制，有利于扩散癌细胞的免疫逃逸。在乳腺癌症小鼠模型中，全身动员分泌IL-1β的中性粒细胞可增强肺外膜成纤维细胞分泌前列腺素E3，导致抗肿瘤免疫降低和肺转移增强。CTC在循环中的生存之战一旦肿瘤细胞侵入循环，它们就会在这种外来微环境中立即受到一系列不同的生存挑战。包括由细胞脱离引起的失巢，血液循环中的高剪切力以及免疫介导的攻击，这些共同导致大多数CTC的死亡。尽管如此，对于通过循环存活下来的一小部分CTC来说，它们可以通过各种机制逃避破坏。其中包括CTC聚集，其通过诱导NANOG、SOX2和OCT来促进干性；与特定的免疫细胞如中性粒细胞或血小板的结合；从而逃避包括NK细胞在内的细胞毒性免疫细胞的作用。与这些机制一致，CTC聚集与单个CTC相比，通常与更差的患者预后有关；而循环中中性粒细胞与淋巴细胞的高比率与多种癌症的不良预后相关。器官嗜性和外渗对于通过循环存活的一小部分CTC，其转移过程中的下一个限速步骤是渗出到转移器官。这在一定程度上取决于每种原发性癌症的潜在器官嗜性。转移性可能是高度定型的，例如，乳腺癌症主要扩散到肺、肝、骨和脑，而前列腺癌则表现出向骨扩散的高度倾向。这种器官嗜性受到多种机制的影响，包括趋化因子、代谢物和EV等因素的信号传递，这些因素有助于CTC向特定器官的定向迁移。此外，CTC所走的特定循环路线以及癌症细胞为了进入特定器官而必须跨越的不同血管屏障的范围进一步影响了它们的最终目的地。对于外渗过程本身，肿瘤细胞必须首先停止并附着在内皮管腔上，同时不断受到周围快速流动的血液的高剪切力。肿瘤细胞和内皮细胞表达的细胞粘附分子及其配体、整合素和ECM成分促进了这一步骤，并与血液白细胞滚动、粘附和外渗的分子机制有一些相似之处。血小板和中性粒细胞可能仍与CTC一起传播，可以分别通过选择素、GPCR或通过中性粒细胞外陷阱（NETs）的产生进一步增强肿瘤细胞对脉管系统的粘附。粘附后，CTC接下来穿过EC连接，也可能穿过额外的血管细胞层和ECM，进入新的器官实质，这通常需要细胞粘附分子的活性蛋白水解或降解。癌症细胞不仅依赖于在这一步骤中产生的蛋白酶和降解酶，而且还可以通过产生NET从非癌细胞释放这些酶，包括血小板、单核细胞和中性粒细胞。渗出后，CTC通常留在血管附近，这对决定其命运至关重要。转移部位肿瘤的休眠和生长播散性肿瘤细胞（DTC）在外渗到继发部位后，面临着来自外来组织环境的一系列新挑战，并且绝大多数肿瘤细胞再次被宿主防御机制杀死，包括免疫监测。少数存活下来以培育新器官的DTC通常留在脉管系统附近，来自血管周围生态位（PVN）和组织特异性生态位的分子信号，最初将DTC保持在休眠状态，这可能会保护它们免受免疫系统的识别和杀死。休眠是转移级联反应中最不为人所知的阶段，这些细胞会停止增殖，并可以在静止状态下存活，有时长达数年至数十年。对控制休眠开始的机制、休眠在潜伏期的维持以及休眠后的重新激活的研究，仍然是癌症领域的“黑匣子”。 因此有必要充分了解其潜在机制，尤其是与微环境的关键相互作用，对器官特异性转移的这种精细调节。小结随着近年来在肿瘤微环境范围和理解上的发展，我们逐渐意识到TME的巨大复杂性和相互关联性，以及它在不同器官和患者之间的多样性。尽管存在这些挑战，但在针对TME的治疗策略也在不断扩展，展现出有希望的前景。其中包括通过改变ECM、EVs的干预措施“重编程”TME的治疗、细胞疗法和疫苗以及免疫检查点抑制剂。现在的关键问题是如何以合理和最佳的方式将这些不同的方法结合起来。展望未来，随着单细胞分析技术和人工智能的技术突破，对于TME的研究将在未来几年取得关键进展，以充分实现针对TME的癌症治疗。相信在不久的将来，我们将能够以TME为治疗目标，造福更多的癌症患者。参考文献：1.The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth. Cancer Cell.2023 Mar 13;41(3):374-403免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

牛氪资本是一家专注于中国硬核科技领域的产业投行。公司目前聚焦于医疗大健康赛道，并以产业数据为底色，通过研究驱动、重度赋能的模式，持续、深度地助力科技企业对接资本市场，成就未来真正的商业领袖。2023年，内卷情势下倒逼迫企业“出海”趋势明显。到海外去，成为了包括创新医疗器械在内的医疗健康各领域的主旋律。与此同时，创新继续。根据公开信息，2023年共计66款（vs2022年，60款）医疗器械产品进入国家级创新医疗器械特别审批程序，其中心血管相关、影像等依然是主要细分领域。此外，全年56款（vs2022年，55款）创新医疗器械获NMPA批准，包含了16款心血管相关，10款手术机器人相关，8款影像类，4款骨科植入类，3款眼科以及其他15款创新医疗器械产品。资本层面，外围市场激进的加息周期及持续的通胀，港股继续“冷场”，A股也在IPO监管政策调整之下跌宕，相关上市公司市值持续回调，多重因素交织下一二级市场出现估值倒挂，投资机构面临募资难题，高估值而又短期难以实现正向现金流的诸多企业继续寻求融资受阻。尽管如此，从私募融资层面，2023年创新医疗器械领域交易量较2022年有所回升至396起，增长15.45%，只是交易规模仅约200亿元，较2022年的超250亿元下降20%，单笔交易规模创2020年以来最低。与此同时，资本结构日趋多元化，以国资或地方政府为主导的资本力量开始彰显。IPO方面，创新医疗器械板块在2020-2022年迎来IPO发行“大年”后，开始进入“冷冻期”。根据牛氪资本统计，2023年A股新增创新医疗器械类IPO发行企业仅7家，港股IPO发行为0，北交所2家，全年新增IPO发行家数是2020年以来新低。A股方面，牛氪资本目前覆盖81家已上市创新医疗器械相关企业，其中仅2020-2022年A股就发行上市35家，占整体A股发行上市比例的43.21%；进一步地，29家科创板创新医疗器械类上市企业中，2020-2022年IPO发行数20家，占比68.97%；港股方面，目前共31家器械相关上市公司，其中2020-2022年新增IPO发行21家，占比67.74%。兼并重组方面，海外创新医疗器械板块兼并重组交易持续活跃，重磅交易不断；国内交易也创造新高，为历史之最达33起，但单笔交易额依旧较小。01私募融资◼︎趋势一:资本进一步向早期项目集中，单笔交易金额创新低与2022年相比，2023年创新医疗器械领域私募融资交易有所回升。根据牛氪资本统计，2023年国内创新医疗器械领域私募融资396起（vs2022年，321起），较2022年上升23.36%，也创2020年新高，但单笔交易创2020年以来新低，2023Q4单笔平均仅0.6亿元。从交易轮次来看，2023年两极分化更是明显。根据牛氪资本统计，2023年A轮及以前完成融资的交易数达224起（vs2022年，197起），占当年总交易量的69.78%（vs2022年，65.45%），较上年进一步提升，这意味着投资向早期阶段集中。从交易金额角度也验证了这一逻辑，全年亿元级以下交易共发生186起（ vs2022年，165起），占已披露金额的29.9%。◼︎趋势二:热门赛道结构性微调，全年无特别突出热点细分赛道方面，心血管介入2023年交易量50起，近三年每年维持约50起，医疗机器人全年交易量44起，该领域自2021年以来连续每年保持在40起以上的活跃度；此外，眼科和影像在2023年全年交易量分别为33起、30起，但影像交易活跃度自2020年以来持续下降，眼科则被持续关注。除了上述四大赛道，医疗器械其他板块年活跃度均未超过30起。从TOP10赛道集中度来看，热门赛道结构性微调，微创外科取代骨科晋级TOP10序列。根据牛氪资本统计，2023年TOP10各细分交易平淡，并无某个细分有异军突起之势，TOP10赛道交易量占整体交易量的70.71%，赛道集中性创2020年新低。具体而言，心血管介入、医疗机器人、眼科、医美、材料、脑科学、内窥镜等持续受到资本关注，影像和口腔交易活跃度略降但依然位列TOP10，微创外科取代骨科冲进TOP10。◼︎趋势三:重磅融资交易笔数及金额均进一步收缩与此同时，2023年重磅交易量均有所收缩。根据牛氪资本统计，全年超5亿元重磅融资6起，而2020-2022年超5亿元交易分别为8起、32起、5起；数亿元级（含）以上交易统计显示，2023年交易19起，占全年交易量4.8%；而2020-2022年分别为39起、90起、46起，占比分别为17.0%、21.9% 、13.3%。从重磅交易所属细分赛道来看，不考虑上市公司定增情况下，心血管介入和医疗机器人一直是资本重注的细分，继2021年威高介入和业聚医疗作为心血管介入代表完成超10亿元融资后，永仁心和以心医疗均完成近亿美元融资，而康诺思腾在2023年单笔8亿元融资，也是医疗机器人赛道继2021年精锋医疗和擎朗智能均2亿美元融资后的最大单笔融资。◼︎趋势四:资本结构多元化，国资活跃度提升2023年，资金结构多元化趋势明显，来自国资或地方政府产业基金的资金成为趋势。以领投方参与创新医疗器械活跃度来看，2023年参与机构明显增长。根据牛氪资本统计，2020年至2023年创新医疗器械领投机构分别为333家、454家、367家、507家。进一步分析机构方，2023年来自国资或地方政府产业基金活跃度提升，比如苏高新、深圳高新投、合肥产投/创投、山东健康基金等政府基金；以及来自CVC资本的投资参与方积极布局，如贝泰尼、联影医疗等频频出手。#十大赛道全面解读与展望#目录心血管介入：交易细分领域再调整，重磅在心衰医疗机器人：细分赛道活跃度切换，集中IPO准备中影像：核心零部件继续受追捧，高端设备待突破医美:“+合成生物学”概念风靡，原料及光电等受追捧眼科：连续四年获资本加注，未来可期口腔：增速放缓，数字化是趋势内窥镜&微创外科：资本持续关注材料：再生医学受追捧，人工器官产业化拉开帷幕脑科学：商业落地尚早，资本持续加码心血管介入交易细分领域再调整，重磅在心衰心血管介入作为创新医疗器械的最重要分支，一直是资本关注的最重要板块。根据牛氪资本统计，心血管介入自2021年以来每年交易活跃度一直维持在50起左右。从重磅交易角度，2023年单笔超数亿元交易仅3起，而2020-2022年分别为13起、26起、9起，其中，2023年超5亿元的交易有2起，为心衰领域的以心医疗和永仁心，而2020-2022年分别为3起、10起、0起，交易重点在结构性心脏病、冠心病等领域。具体而言，结构性心脏病关注度明显下降，电生理自2020年以来持续得到资本关注后在2023年热度有所下降，外周介入和冠心病两个领域仍然在寻找细分机会。根据牛氪资本统计，2023年结构性心脏病领域共发生交易14起（其中9起为心衰相关），交易活跃度自2020年以来持续下降；外周介入相关发生15起，交易活跃度创2020年以来新高；冠心病领域发生11起融资，较前两年略增；电生理（心律失常）领域交易活跃度较2022年度的16起明显下滑，仅8起。心血管各细分赛道活跃度结构性变化的背后深层次原因有三：一是2020-2022年心血管领域IPO发行迎来小高峰。根据牛氪资本统计，截至2024年1月26日，心血管介入目前已有15家上市公司（A股5家，港股10家），其中10家是在2020-2022年完成上市，另有6家心血管公司IPO获受理（科创板4家，港交所2家）；从上市企业所属细分来看，以瓣膜为主的结构性心脏病相关为主，电生理等相关领域除微电生理（688351.SH）上市，锦江电子已被受理。从某种程度上，当相关细分上市企业愈多时意味着后续的投资机会变得更加犀利。二是资本自2020年以来的大量涌入，结构性心脏病相关和电生理等领域在过去几年已经扶持了相对多的企业，这也让后续的再融资变得愈发犀利。三是目前已上市心血管相关公司市值持续回调的表现，对一级市场的估值体系等带来了价值重估的思考。◼︎心衰领域，最后的狂欢圣地2023年，心血管领域最重磅的几笔交易均出现在心衰领域，心衰领域成为名副其实最后的狂欢圣地。根据牛氪资本统计，2023年心衰私募融资交易数量9起（vs2022年，7起），其中心室辅助装置作为目前临床应用最广的人工心脏系统，在2023年继续得到资本的重磅加持。心室辅助装置站上资本风口，PVAD密集进入“绿色通道”继2022年11月强生公告作价166亿美金（约1,208.48亿元人民币）收购全球介入心脏泵领域唯一领导者Abiomed，资本进一步加码心室辅助装置特别是PVAD（介入式人工心脏）。2023年3月，作为国内首个获批上市的人工心脏，更是国内唯一同时获批短期治疗、长期治疗双适应症的人工心脏企业永仁心完成了近亿美元A轮融资。次月，全球唯一全面布局植（LVAD）/介入式心脏（pVAD）赛道的核心医疗完成了由正心谷领投的近2亿元C+轮融资，这也是继其于2022年12月底完成数亿元C轮融资后的进一步资本加持，旨在打造心衰全面解决方案，公司也于2023年4月进入上市辅导期。此外，航天泰心、生命盾、心恒睿等均获得亿元级融资。截至目前，国产人工心脏产品仅有4款获批上市，均为植入式左心室辅助系统（LVAD），除永仁心（2019年上市）外，分别来自同心医疗（2021年上市），航天泰心（2022年上市）和核心医疗（2023年6月初上市）。PVAD（介入式人工心脏）领域，2023年国内一众厂商相关产品进入“绿色通道”。目前，国内包括核心医疗、通灵仿生、心岭迈德、心擎医疗、迪远医疗（晟视科技）、丰凯利医疗、心恒睿医疗等十余家企业布局PVAD。2023年以来，丰凯利医疗自主研发的SynFlow3.0、核心医疗研发的CorVad介入式心室辅助系统、安徽通灵仿生的心室辅助装置“微型心脏导管泵”、苏州心岭迈德和上海焕擎的介入式心室辅助设备均先后进入创新医疗器械特别审查程序。国产ECMO开启商业化进程，资本持续关注产业层面，国产ECMO在2023年引来突破性进展，相关产品接连获批，意味着该领域商业化进程正式开启。2023年1月，汉诺医疗和长征医疗的ECMO产品（体外肺/心肺支持辅助设备）获NMPA批准，系国内首款和第二款获批的国产ECMO设备，实现了中国在体外生命支持技术领域从零到一的国产化突破，填补国产空白。7月，汉诺医疗宣布旗下两个ECMO核心产品再获NMPA批准，即单离心泵泵头和单膜式氧合器。对于ECMO赛道，迈瑞、微创等厂商均已开始介入。早在2022年微创旗下深圳微创外科完成Pre-A轮融资，加速ECMO国产化，迈瑞则在同年通过参股汉诺医疗介入ECMO。从市场格局角度，全球市场被迈柯唯、美敦力、索林三大品牌长期垄断；国内方面，德国迈柯唯占据60%至80%的市场份额。对于获批厂商而言，眼下如何商业化进程中实现“国产替代”，值得关注。资本层面，目前ECMO厂商有限，但资本持续关注。2023年1月，清瀚医疗宣布完成数千万元天使轮融资，由惠远资本旗下山东健康基金联合中信建投资本旗下管理基金完成，资金将主要用于加速清瀚医疗ECMO等体外循环系列高端医疗产品研发；10月，LifeShield Medical（生命盾）完成超亿元融资，由夏尔巴投资和园丰资本联合领投，比邻星创投继续追投，上海临港蓝湾资本跟投，融资将用于其pVAD系统项目工厂建设，加速ECMO临床验证及商业化进程，同时进一步推进中国首个治疗严重慢阻肺(COPD)疾病的二氧化碳去除系统临床验证。心律管理领域，ICD空白待突破心律管理(CRM)领域的技术制高点ICD（植入型心律转复除颤器）。2023年1月，无双医疗继2021年B轮数亿元融资后再获数亿元B+轮融资，打造国际领先的心脏节律与心衰治疗技术平台。根据资料，无双医疗已搭建起了CRM全产品线，ICD、ICM（植入式心电记录仪）、双腔起搏器等。中国心律不齐和心衰患者超千万人，但CRM市场规模尚不足全球市场的5%，目前国内暂无上市的国产ICD产品，整个ICD领域呈进口垄断状态，市场主要被波士顿科学、美敦力、百多力、圣犹达（被雅培收购）等欧美企业占据，以微创医疗和无双医疗为代表的国产厂商早已开始布局。值得一提的是，由于国产厂商尚未有相关产品获批，也就未进入商业化进程，但ICD在2020年始被纳入高值医用耗材第二批集采清单，这意味着后续随着集采的推进，ICD终端价格将逐渐下降。国产厂商除了在技术方面突破ICD空白，还需考虑集采政策环境下的市场策略，在未来真正实现国产替代。◼︎电生理继资本热浪后开始回归平静，商业化落地加速推进电生理在历经了自2020年以来资本的持续追捧后开始回归平静。根据牛氪资本统计，2023年电生理私募融资交易数量8起（vs2022年，16起），较2022年减少50%，全年超亿元交易仅2起，而2022年有6起。作为下一代颠覆性消融技术，电生理脉冲场消融（PFA）在2022年迎来高光时刻，资本的疯狂涌入也让诸多初创企业如雨后春笋般诞生。不过，这一现象到2023年戛然而止，2023年仅心航路医学完成2亿元重磅融资。根据资料，心航路医学于8月完成2亿元首轮超募融资，由龙磐投资和礼来亚洲基金联合领投，打造全球首创心脏“四维”标测系统，提供围绕“三维标测+PFA消融”的一站式房颤治疗解决方案。值得一提的是，锦江电子继此前完成数亿元融资后于2023年6月向科创板发起IPO申请。PFA全球商业化落地拉开序幕2023年12月，美敦力旗下子公司Affera的Sphere系列PFA电生理产品继当年3月获得欧盟CE认证后，获得美国FDA批准，标志着脉冲电场消融技术用于快速心律失常治疗的临床安全性和有效性已获得全球主要市场监管机构的认可。同月，国内PFA也取得突破，锦江电子“一次性使用心脏脉冲电场消融导管PulsedFA”和“心脏脉冲电场消融仪LEAD PFA”创新产品正式获得NMPA批准，是国内首个获批的心脏PFA类产品。此外，强生等其他跨国电生理龙头也正进行PFA产品的FDA注册临床试验，预计相关产品将陆续获批。值得一提的是，美敦力、强生、波士顿科学等三家巨头的PFA产品及国内德诺电生理都已进入NMPA创新医疗器械特别审查程序。根据公开信息统计，国内目前有至少50家企业正在布局研发PFA心脏消融系统，对于一个正在开启商业化落地的蓝海赛道，随着诸多厂商PFA产品获批，蓝海变红海下如何突围而出显得异常尖锐。◼︎主动脉及外周介入领域，RDN开启商业化进程牛氪资本统计，2023年外周介入私募融资交易共发生15起（vs2022年，9起），较上年活跃度明显增长；不过，2023年单笔平均交易额均较小。外周介入领域2023年最大新闻之一，即FDA于11月批准Recor Medical旗下Paradise产品上市，这也是首款在美国上市的RDN产品。此外，美敦力旗下RDN产品---Symplicity Spyral也于12月获得FDA批准。早在2014年，美敦力第一代RDN产品的关键临床试验SYMPLICITY-HTN-III不达预期曾重创RDN行业。此次FDA获批两款产品，在推动RDN商业化进程的同时，也给国内诸多厂商带来希望。根据公开资料，国内外众多公司在研发RDN产品，超声消融技术领域相关企业包括启明医疗、汉通医疗，射频消融相关企业包括百心安、信迈、魅力纬叶)，冷冻消融领域包括康沛生物等。人工血管浮出水面，资本关注度提升人工血管是透析患者建立动静脉瘘的重要耗材。现阶段，全球已上市的人工血管产品均为聚四氟乙烯、涤纶等高分子材料。目前人工血管市场主要参与方包括迈柯唯、泰尔茂、巴德、戈尔等，但都是不可吸收高分子人工血管。目前小口径血管的研发是重点及难点。而生物型人工血管领域可能是解决人工小口径(直径<6 mm)血管的途径之一，目前众多参与者聚焦在生物型人工血管领域的产品研究研发。Humacyte通过HAV（人类脱细胞组织工程血管）生物型人工血管在临床应用具有绝对优势，代表着新一代人工血管的方向，Medical 21、Xeltis、领博等都是Humacyte的跟随者。2023年2月，基于其全球领先的ETR平台Xeltis完成3200万欧元的融资，由远大、DaVita Venture Group、EQT Life Sciences、Invest NL等投资机构参与本轮融资，主要用于推进aXess关键临床试验。根据资料，远大除了股权投资之外，还获得除了aXess，以及该产品同技术平台下未来研发的血液透析领域内其他新产品在大中华区（中国大陆、香港、澳门、台湾）的独家开发、生产及商业化权益。同年12月，领博生物完成近亿元A轮融资，磐霖资本领投，泰珑投资、华大共赢跟投。根据资料，目前已有5家公司的二代生物型人工血管已进入临床阶段，如Humacyte、Xeltis、上海畅迪、武汉杨森、领博生物，有超过9家研发团队/企业正在进行产品产品研发，部分初步样品已完成。◼︎冠脉领域，PCI手术中血管钙化难题国内获突破根据牛氪资本统计，全年冠脉私募融资交易数量仅13起（vs2022年，9起），其中恒宇医疗、悦唯医疗两家公司年内完成2轮融资。过去几年，冠脉介入数字化、诊疗精准化趋势下，以OCT（光学相干断层显像）及IVUS（血管内超声）为代表的腔内影像学指标评价相关厂商在完成大笔融资后均已开启上市流程。国产IVL获得突破，商业化放量在即2023年4月，一度传言波士顿科学（BSX.N）正在探索收购当时市值103亿美元的心血管医疗设备公司Shockwave Medical（SWAV.O），让血管钙化赛道再度吸引目光。Shockwave明星产品血管冲击波产品（IVL）已经在全球心血管主要市场商业化。作为冠脉介入治疗最硬的堡垒，中重度的钙化病变PCI一直是冠脉介入医师所面临的难题之一，解决PCI手术中血管钙化的难题，也是全球各大心血管巨头关注的重点领域。冲击波球囊所在血管钙化赛道竞争激烈，并由波士顿科学、美敦力、雅培、Cardiovascular Systems, Inc. (“CSI”)、飞利浦等五家企业主导。由于安全性和操作简单，Shockwave的IVL能够在冠脉市场实现快速增长。回到国内市场，血管钙化处理的市场规模一直未能放量。国内也有多家企业研发布局，包括赛禾医疗、谱创医疗、蓝帆医疗、北芯医疗等多家公司布局，目前有多家公司获得超亿元融资。2023年9月，脱胎于香港上市公司先健科技（01302.HK）的元心科技完成超2亿元B轮融资，这家2019年5月创立的公司，2020年曾获得IDG资本、基石资本1.6亿元A轮融资。2023年10月，围绕泛血管有源植入领域布局的赛禾医疗自主研发的冠状动脉血管内冲击波治疗系统（IVL）正式获得NMPA批准上市，成为国内首个获批的国产冠脉冲击波治疗系统。同月，公司完成超2亿元人民币的B轮融资。根据资料，赛禾医疗产品包括冠状动脉血管内冲击波治疗系统、外周动脉血管内冲击波治疗系统、心腔内超声成像系统、血管内超声等泛血管有源介入等。实际上，除了国内厂商自研突破，健适和Shockwave通过成立合资公司方式引进IVL技术实现国产化，根据双方约定，健适的无锡研发生产基地建立生产线，用于生产Shockwave血管内冲击波产品。心腔内超声(ICE) 国内获批上市，商业化进展值得关注由于其极高的技术壁垒，全球ICE市场基本由强生垄断。目前，国内市场有四款已获批2D ICE产品，分别由波士顿科学、强生、雅培提供，国内心腔内超声导管产品依旧是强生一家独大。2023年11月，作为全球第三家拥有开发4D ICE自研芯片能力的霆升科技二维心腔内超声产品获NMPA上市批准，成为首个国产获批的ICE导管。根据资料，在完成二维心腔内超声顺利获批的同时，霆升科技正在加速4D ICE心腔内超声产品的研发。4D ICE导管较2D ICE导管的差别在于，前者可同时提供高质量的二维和实时三维图像（4D图像），包括三维容积和4D彩色多普勒成像，可以更直观清晰地指导介入类心脏手术，如复杂的二尖瓣修复置换术和三尖瓣关闭不全的治疗（TriClip）等，在复杂的结构性心脏病和心律失常手术开展中，有着广泛的应用前景。根据牛氪资本统计，目前国内ICE厂商除霆升科技，有心寰科技、冰晶智能、赛禾医疗等，均已获得多轮融资。2023年6月，欢影医疗完成数千万元Pre-A轮融资，由上海科创领投，基石资本跟投，主要用于加速ICE心腔内超声导管等高端医学超声产品的研发、临床试验及市场推广。◼︎结构性心脏病领域：商业化进程加速，海外持续拓展根据牛氪资本统计，2023年瓣膜赛道发生5起融资事件，2020年-2022年，瓣膜市场私募融资交易分别为12起、9起、9起，5起，资本趋于理性。近年来，瓣膜赛道技术的创新已经从TAVR（经导管主动脉瓣置换）扩展至二尖瓣、三尖瓣全方位的争夺，心脏瓣膜“三剑客”（启明医疗、心通医疗、沛嘉医疗）于2020年前后上市后市值合计一度超千亿港币，引来资本的狂欢盛宴。2022年，心泰医疗和健世科技进一步上市。只是，浪潮之下，伴随着产品获证上市，商业推广进度缓慢，叠加宏观市场的多重复杂因素，“三剑客”市值合计不过百亿港元，早已跌破发行价。作为曾经备受资本瞩目的细分赛道之一，在2020年前后迎来资本空前繁荣后，只留下商业层面企业漫长深耕的背影。不过，TAVR行业疫后恢复明显，进入快速增长期。据中国医师协会数据，预计2023年TAVR植入量约1.5万例，较2022年植入量8689例同比增长73%。国内瓣膜商业化进程加速,创新持续2023年10月，全球领先的心血管创新医疗器械企业以心医疗集团完成总金额为近1亿美元的C轮融资，由大钲资本和通和毓承领投，这家2017年成立的公司已从二尖瓣介入置换单产品公司发展到今日拥有结构心、心衰、冠脉领域产品的全球领先的心血管创新平台型企业。此前，以心医疗自主研发的全球首个聚合物瓣膜Polymer TAVR产品在上海复旦大学附属中山医院成功经葛均波院士团队完成全球首例临床植入，标志着瓣膜病的介入治疗进入聚合物新时代，同时，公司自主研发的我国首款经心尖二尖瓣介入置换产品Mitrafix®已进入国家药监局的创新医疗器械特别审查。产业层面，里程碑式创新突破持续。2023年11月，德晋医疗自主研发的DragonFly™经导管二尖瓣夹系统（以下简称“DragonFly™”）获NMPA批准上市，这也是继2017年中国首个经导管主动脉瓣膜（TAVR）获批后又一次里程碑式的突破。根据资料，在此之前，获CE/FDA批准的经导管二尖瓣缘对缘手术产品只有两家：雅培MitraClip和爱德华PASCAL，二者均采用经股静脉入路。海外市场积极开拓，寻突破TAVR出海进程加速，寻找更广阔市场。目前，国内TAVR技术已进入成熟阶段，考虑国内未来TAVR集采趋势以及寻找第二增长曲线问题，TAVR企业加速出海进程。以心通医疗（02160.HK）为例，旗下Vita Flow系列已在泰国、阿根廷和哥伦比亚获批上市，并于2023在印尼、俄罗斯获批，目前Vita Flow、Al wide已进入5个海外市场，欧洲市场二代TAVR拿证在即，根据公开信息，公司2023H1海外收入总计629万元人民币，同比增速243.1%，而Alta Valve向美国FDA预递交IDE申请，有望成为全球首个仅经心房固定的TMVR器械。此外，启明医疗（02500.HK）已在海外设立美国和以色列两处研发中心，2023年预计全年海外收入不少于5000万。医疗机器人细分赛道活跃度切换，集中IPO准备中根据牛氪资本统计，2023年医疗机器人领域完成私募融资44起，与2022年、2021年相比基本持平，依然成为资本重点关注的方向。全年超亿元交易数量仅9起，较2022年19起相比，下滑明显。其中，2亿元（含）以上单笔交易仅3起，均在腔镜手术机器人领域，康诺思腾完成了一笔8亿元重磅交易，术锐机器人完成数亿元和瑞龙诺赋融资2亿元。细分赛道来看，软组织领域依然是腔镜手术机器人持续得到资本关注，血管介入手术机器人融资增多；硬组织方面骨科手术机器人融资数量有所减少，康复机器人领域融资明显增多，除此之外，还有眼科手术机器人、植发机器人等消费类赛道获得资本瞩目。二级市场方面，A股第五套标准恐收严的监管大环境，以及18A实行5年半以来多数公司溃败的表现，在某种程度上令短期内很难盈利的医疗机器人类相关公司后续借助两大规则实现IPO上市之路承压。当然，这并未阻止医疗机器人公司IPO上市集中准备，超5家企业IPO上市进程中。此前，思哲睿科创板过会后于2023年6月提交注册但至今未果；港股方面，键嘉机器人23年4月递表科创板，精锋医疗继其于2022年4月递表失效后于2023年1月再一次向港交所递表。此外，术锐机器人和华瑞博分别于2023年3月、12月正式进入上市辅导期。◼︎硬组织手术机器人：资本关注度下降，但商业化进程继续突破根据牛氪资本统计，全年硬组织（骨科、口腔和神外）手术机器人完成7起融资（vs2022年，10起），交易笔数及重磅交易均明显下降。实际上，骨科手术机器人已开始进入商业化“深水区”。首先是脊柱/创伤外科手术机器人领域，天智航、美敦力、捷迈邦美、苏州铸正、南京普爱医疗、佗道医疗、歌锐手术机器人等诸多厂商的参与，脊柱/创伤手术机器人从脊柱导航辅助发展到半自动置钉，全流程手术机器人成为发展方向。其次是关节手术机器人，尽管2022年包括和华瑞博、键嘉医疗、微创机器人、元化智能等国内一众厂商相关产品批量获批，但相比脊柱/创伤外科手术机器人，还有一段商业化路程要走。2023年3月，骨科巨头史赛克 Stryker(NYSE:SYK)发布Mako的新一代全膝关节置换手术机器人Mako Total Knee2.0。Mako Total Knee2.0以Mako SmartRoboticsTM及其三个关键组成部分——基于CT的三维规划、AccuStopTM触觉技术和Insightful数据分析为基础。口腔手术机器人进入商业化上量阶段，神外机器人赢得海内外突破口腔手术机器人方面，国内已有多款获批上市的种植牙机器人，包括美呀医疗（锋准机器人，2023年12月获批）、键嘉医疗（THETA，2023年10月）、柏惠维康、雅客智慧、极限人工智能、苏州迪凯尔、上海舍成等企业。不过，从目前装机量来看，柏惠维康种植牙手术机器人装机量较高，已实现装机超100多台。神经外科手术机器人具有精准、创伤小等优势，主要应用于癫痫、帕金森症、脑出血、颅内肿瘤等疾病治疗。目前国内神外手术机器人玩家主要有Medtech（捷迈邦美）、柏惠维康、华科精准和华志微创等厂商。2023年8月，华科精准继年初完成3亿元D轮融资后，再度获得亿元D+轮融资，由信达鲲鹏、水木投资、钧山资本和汇誉投资。此前，公司自主研发生产的全球首款3D结构光注册神外手术机器人获得美国FDA批准上市，该系统是全球第一款由中国企业研发且获FDA批准应用于神经外科的手术机器人，标志着我国神经外科手术机器人可用性及应用水平获得国际权威认可。华科精准也由此逐步开启产品“出海”业务。此外，联影智融的神经外科手术导航定位系统 uNav-Brain 550也于2023年10月获NMPA批准上市。◼︎软组织手术机器人：批量获证后商业化进程缓慢2023年，软组织手术机器人融资数量和融资规模显著上升。根据牛氪资本统计，全年该领域完成私募融资22起（vs2022年，12起），其中，单笔融资亿元量级的有12起；完成2轮及以上的有迪视医疗、梅奥心磁、磅策。从细分赛道来看，（泛）血管介入、腔镜、穿刺分别完成了8起、 4起、3起。显然，随着腔镜手术机器人赛道走向成熟，穿刺、（泛）血管介入、眼科等细分领域成为资本追捧的对象。腔镜手术机器人商业化加速，达芬奇Xi本土化生产开始作为全球最成熟的手术机器人细分之一，腔镜手术机器人再迎新进展。全年3家公司共4款产品获得NMPA批准。2023年6月，直观复星的达芬奇Xi手术系统获得NMPA批准，8月，直观复星获得国产手术机器人医疗器械生产许可证，至此，达芬奇Xi手术系统这一顶级医院的必备的高端医疗器械正式实现国产化。实际上，直觉外科进入我国已超10年，但由于配置证的限制，手术机器人在我国并未得到广泛应用，截至2023Q2累计装机仅约350台。而微创机器人图迈®机器人自2022年1月率先获NMPA上市批准开启商业化以来，截至2023年年底，图迈®机器人累计在全国多个省份超15家医院中标，位列国产品牌腔镜手术机器人销量榜首。此外，精锋®多孔腔镜手术机器人MP1000和单孔腹腔镜手术机器人分别获NMPA批准上市，术锐单孔腔镜手术机器人也获得NMPA批准，越来越多的国产腔镜手术机器人开始商业化进程。值得一提的是，2023年6月，最新的十四五大型医疗设备配置共下发559台，相比十三五期间的225台增幅较大，政策层面将进一步推动订单落地。泛血管介入、经自然腔道和经皮穿刺等领域手术机器人商业化进程尚早泛血管手术机器人方面，2023年国内共有两款产品上市，但市场还处于起步阶段，CorPath（R）GRX介入手术机器人及万思医疗-易度河北机器人旗下的脑血管介入手术辅助操作系统均于2023年获NMPA批准，微创、奥朋、爱博及唯迈等相关产品已在临床中不同阶段。不过，海外较早布局的为西门子旗下的Corpath，但由于技术未达到预期，西门子已宣布暂停其销售。经自然腔道手术机器人主要用途是肺结节病变检查，目前中国未有产品上市，美国仅直觉外科的Ion和强生的Monarch获批。考虑美国的支付体系，目前两家单年手术量都维持在万台的水平。经皮穿刺手术机器人的企业相对较多。2023年5月，Biobot&微创机器人合资设立开发的Mona Lisa前列腺穿刺活检系统获NMPA批准，至此，国内共有6款产品在获批上市，其中3款为国内厂商（另外2家为医达健康、精励医疗）产品。影像核心零部件继续受追捧，高端设备待突破根据牛氪资本统计，2023年影像私募融资数量31起（vs2022年，37起），较2022年有所回落，但依然是创新医疗器械板块重要投资方向。全年单笔融资规模均未能超过5亿元，较前两年重磅交易明显下降。从细分行业看，上游核心零部件依然获得资本关注，2023年融资TOP5中的三笔交易属于影像上游，即博思得、昆山医源、显微智能。从融资效率看，年内仅有宽腾医疗完成2轮及以上融资，而2022年则有4家，交易节奏有所减缓。◼︎上游：国产化爆发在即，资本先行根据牛氪资本统计，2023年影像核心元器件赛道完成私募融资11起（vs2022年，5起）。以球管、高压发生器、探测器、超声探头等为核心的上游零部件是影像突破高端设备的重要一环。具体地，以X射线探测器升级迭代，IGZO、CMOS、光子技术探测器有望成为高端产品新趋势；超声突破高端设备的核心在于超声探头；磁体模块、射频模块、梯度线圈等模块是MRI高端升级的难点。根据资料，CT球管约占CT整机设备BOM成本的20%，我国整机厂CT球管市场超95%被飞利浦当立和万睿视垄断。根据第三方预测，2025年国内CT球管预计市场容量超3万只/年。按照国产替代等逻辑，CT球管近年引来资本关注。2023年7月，国产CT球管昆山医源获得过亿元B轮融资，由朗玛峰领投，江苏高投、老股东阳光融汇资本跟投。X高压发生器方面，2023年1月，博思得获得数亿元B轮融资，用于新技术、新产品的研发，产能扩充和业务拓展，巩固公司在高端X光高压发生器领域的市场。探测器方面，光子计数探测技术已被行业认为是下一代X射线成像技术的方向。2023年2月，全球极少数掌握探测器级碲锌镉技术的企业迪泰克获得近亿元B轮融资，由元生创投领投，苏州高新投资、江苏医疗器械科技产业园跟投，助推光子计数CT发展。此外，2023年，善思微、智束科技、芯晟捷创等均获得数千万融资。◼︎中游：部件高端化、软件智能化、外观小型化、时间快速化、诊疗精准化、多模态融合是趋势根据牛氪资本统计，2023年影像领域之超声和AI影像分别完成了5起、6起。医学影像设备方面，目前我国DR（数字化拍片）、CT（计算机断层扫描系统）、MR（磁共振）设备的人均保有量均与发达国家存在较大差距，同时，DR设备的进口替代率已经达到了90%以上，但CT国产品牌保有率不足30%，MR不足20%，国产替代仍处于起步与发展阶段。上市公司方面，主要有迈瑞医疗（300760.SZ）和联影医疗（688271.SH），老牌医学影像公司深圳安科在2023年6月创业板IPO终止。医疗影像行业综合龙头平台宽腾医疗则在2023年获得2轮融资，自2020年以来累计完成9轮融资。超声领域，设备高端化、智能化、多模态融合是趋势，也是资本继续捕捉机会的领域。具体而言，目前普遍的诊断超声频率范围在2MHz-10MHz之间，但该领域国内已经涌现一批如迈瑞、开立医疗等上市公司，常规超声市场竞争日趋激烈。但是，以介入超声和高频超声为代表的高端医学超声领域，进口产品仍占据着市场份额的90%以上，在心腔内超声等细分领域甚至面临无国产产品可用的现状。2023年6月，聚焦心腔内超声产品的欢影医疗获得由上海科创领投和基石资本跟投的数千万元Pre-A轮融资。次月，以影像融合超声平台技术为基础的卡本医疗完成由同创伟业领投的过亿元A轮融资，继续推进VENUS实时多模态影像融合超声诊断系统的国内外临床和商业化推广。此外，“AI+超声”的度影医疗完成数千万人民币Pre-A轮战略融资，推动智能超声进入3.0时代。值得一提的是，超声造影剂也开始被资本关注。根据资料，目前国内外超声造影剂市场完全被三大欧美医药公司把控，分别是意大利Bracco Imaging，美国GE Healthcare和Latheus Medical Imaging。中国每年的超声检查约20亿次，拥有全球最多的超声检查设备和技师，对应地，超声造影剂市场可观。在此背景下，超影药业（原四川源泉生物科技有限公司）获得北极光创投和海宁翰驰数千万元天使轮融资。CT方面，约塔科技和金曦医疗均获得融资，前者旨在攻克CT探测器等技术难关，在医疗、宠物、工业、安检等场景实现推广，后者专注移动CT拓展临床应用市场。此外，荧光分子成像技术作为医疗影像发展的重要方向之一，相关企业也获得资本青睐。2023年8月，特殊光成像平台研发商显微智能获得A轮亿元级融资，由济高财金、历城中泰同信联合领投，新老股东持续跟进。医美“+合成生物学”概念风靡，原料及光电等受追捧根据牛氪资本统计，2023年医美赛道全年完成私募融资26起（vs2022，24起），其中，填充类（胶原蛋白、肉毒素等）和电能量分别8起、6起，其他包括医美相关材料、抗衰检测、护肤品等共计12起。◼︎上游原料：“+合成生物学”等概念火热，资本空前繁荣2023年，胶原蛋白等填充类原料毫无疑问，成为继透明质酸之后资本重点关注的细分。根据牛氪资本统计，2023年围绕胶原蛋白获得融资的企业共涉及7家发生8起，而2022年该领域仅发生了2起。实际上，2023年胶原蛋白赛道相关公司融资情况远不及此，考虑诸多胶原蛋白“+合成生物学”概念因素，牛氪资本将其规整到“IVD与生命科学之合成生物学”领域，若考虑该部分划分，胶原蛋白赛道2023年共发生交易超10起。其中，2023年9月创健医疗宣布完成超2亿元B轮融资，参与方包括LVMH旗下首支人民币基金和中信里昂资本，而年初公司刚获得资深堂资悦基金投资，并于近日开启IPO辅导。根据资料，创健医疗同时布局了重组I、II、III、XVII型、小分子胶原蛋白规模化生产。此外，典晶生物、聚源生物、美柏生物、贻如生物、臻泰生物、奇璞生物等十余家企业均完成相关融资。二级市场方面，继华熙生物(688363.SH)、昊海生科(688366.SH) 、爱美客(300896.SZ) 和巨子生物（02367.HK）上市后，手握胶原蛋白核心技术的锦波生物于2023年7月登陆北交所，发行当日底价49元/股，报收127.25元/股，涨幅高达159.69%。某种程度上，锦波生物的上市也进一步加剧了资本对胶原蛋白的热切关注。在此次胶原蛋白备受资本追捧的浪潮中，不只有市场化的投资机构，还有CVC等产业资本方，除了华熙生物（688363.SH）等上市公司加快布局这一赛道，资深堂、LVMH，甚至鸿星尔克等产业方都开始以投资形式介入。值得一提的是，2023年医美上游原料已不再局限于从透明质酸到胶原蛋白等上游填充类布局，玻色因、麦角硫因、依克多因、重组胶原蛋白、SOD等多种热门成分作为医美原料细分赛道，也都得到资本不同程度的关注，但有意思的的，所有的原料厂商都在“+合成生物学”概念，俨然成为了另一道靓丽的风景线。考虑牛氪资本已将其归类至“IVD与生命科学之合成生物学”领域，详情可查阅公司推出的《2023年度IVD与生命科学篇回顾｜IVD向下，生命科学向上，产业资本或崛起｜NewCore.Insight 》。◼︎光电设备持续受关注，商业化突破指日可待根据牛氪资本统计，2023年共5家光电类企业完成融资交易，分别为雅光医疗、威脉医疗、芙迈蕾、杰西慧中、西弥斯医疗，但单笔交易金额均不过亿元。实际上，根据牛氪资本统计，2021年至今，光电医美上游产业中就有芙迈蕾、南京佰福、雅光医疗、威脉医疗等超30家企业先后获得融资，其中成立于2021年的威脉医疗融资速度最快，迄今已完成6起融资。从细分赛道来看，目前厂商集中在强脉冲光、激光类设备等设备，主打“国产替代和下沉市场”的逻辑。根据公开资料，国内医美设备合规市场进口厂商的总体市占率目前依然达80%以上，尤其是在高端设备这一块，其比例还要更高。医美光电设备领域目前的核心痛点有二，一是缺乏监管背景下的合规性问题和虚假宣传问题；二是技术壁垒下，国产医美设备当前仍然以仿制为主，缺乏原始创新。考虑数十家企业获得资本支持并着手研发和市场等，牛氪资本也将在后续持续关注相关企业的商业化进程。眼科连续四年获资本加注，未来可期由于具备高增长性、高技术性两大属性，眼科赛道成为近年来当之无愧的“明星赛道”。根据牛氪资本统计，2023年，眼科赛道自2020年以来持续得到资本的关注，共发生私募融资34起，而2020-2022年分别发生17起、17起、27起，连续四年获得资本加注。产业链来看，眼科下游服务环节，已涌现爱尔眼科(300015.SZ)、华夏眼科(301267.SZ)、何氏眼科(301103.SZ)、光正眼科(002524.SZ)、朝聚眼科(02219.HK)、等多家上市公司；眼科中游设备及耗材来看，包括眼视光和眼外科，眼视光领域包括近视防控产品，以及新兴数字疗法等，眼外科主要设备包括眼科OCT、玻切设备、超声乳化机等，目前中游领域虽然欧普康视(300595.SZ) 、昊海生科(688366.SH)、爱博医疗(688050.SH)等公司上市，但在医疗的资本寒冬下依然获得较好的溢价。◼︎眼视光：角膜塑形镜集采温和，放量在即，数字疗法近视防控兴起目前市面上针对近视防控的产品主要包括两大类，一是离焦镜、角膜塑形镜（OK镜）等为主的器械， 二是滴眼液（低浓度阿托品滴眼液），但这些产品或多或少都有自身产品的一些痛点和局限，市场正急需一款能够长期稳定、舒适无害的有效近视防控产品。这也是资本继续积极参与的主要诱因。具体而言，角膜塑形镜（OK镜）领域，目前已有10款角膜塑形用硬性透气接触镜获批，其中2023年共2款相关产品获NMPA批准（艾康特和富螺），接下来将是产品放量的关键时期。政策层面，首次OK镜集采结果于2023年6月出炉，降幅约30%到55%，价格降至千元级，接下来产业“商业化一战”不可避免，但私募融资继续。2023年8月，威尔视宣布完成由蓝湾科创集团独家投资的数千万元Pre-A轮融资，根据公告，公司打造了一站式解决方案医疗器械产品，包括全镜片环曲面角膜塑形镜（OK镜）、RGP、巩膜镜、便携式角膜地形图仪和智能AI验配系统等。值得一提的是，角膜塑形镜（OK镜）产业链的上游原材料面临“卡脖子”，内资角膜塑形镜企业常用镜片材料主要来源厂商为美国博士伦、美国Paragon及英国Contamac（2020年被昊海生科收购），内资企业的角膜塑形镜原材料供应严重依赖进口，目前欧普康视等头部企业也在积极布局。实际上，牛氪资本覆盖的国内约20家OK镜相关企业，其中有近10家经历了融资（不含已上市公司）。随着越来越多的国产厂商相关产品获批上市，在可预见的未来，各大药械厂商之间的产品之战不可避免。离焦软镜方面由于现有产品依然存在或多或少痛点，资本继续进场寻找机会。临床实践发现，目前市场现有的离焦镜片产品设计均只能提供静态且固定的离焦刺激信号，这可能会导致离焦刺激疗效的饱和，一些近视患者随着佩戴时间的延长，近视防控的效果会逐渐降低。青少年成长过程中，持续有效的近视防控产品是未来行业技术发展的关注重点之一。2023年4月，围绕近视防控及干眼症诊疗展开布局的中景纬视完成数千万天使轮融资，由水木创投领投，清石资本跟投。这也是继蝶适DISC在2022年底获LYFE Capital洲嶺资本近亿元独家投资后，离焦镜领域又一笔大额融资。值得一提的是，数字疗法的近视防控产品兴起。2023年8月，睿视科技完成亿元A＋轮融资，本轮容易由创新工场领投，贝泰妮跟投，用“数字疗法”帮助延缓近视。国产厂商获突破，商业化进展指日可待由于青少年近视患者的防控方式如角膜塑形镜、离焦镜、低浓度阿托品等只能延缓近视的进展而不能逆转，因此青少年近视人群如果想要完全缓解近视仍需要在成年后进行手术治疗，手术治疗包括飞秒手术和ICL（后房型有晶体眼人工晶体）手术。根据资料，全飞秒激光屈光手术设备市场的绝对主导地位长期被蔡司所占据，其旗下产品visualmax是全球唯一一款能够实施全飞秒激光屈光手术的设备。截至2022年，蔡司visual max在国内的装机量已突破了800台，国内手术量已突破400万例，全球手术量超过了600万例。这意味着，中国市场为蔡司贡献了超半数的全飞秒激光屈光手术的市场价值。私募融资方面，仙微视觉在2023年完成两轮融资，公司全飞秒激光屈光手术设备核心技术和关键器件的国产化，有望打破外企在该领域的长期垄断。此外，眼科OCT厂商视微影像等眼科龙头也开始布局该领域。ICL手术方面，爱博医疗（688050.SH）旗下“有晶体眼人工晶状体”于2023年7月进入国家药监局特别审查程序，有望打破由进口品牌EVO ICL独占天下的局势。◼︎眼外科：高端人工晶体继续受青睐，MIGS突破在即根据牛氪资本统计，2023年眼外科领域9家企业完成10起私募融资，主要为人工晶体、青光眼等植入耗材。高端国产人工晶体留机遇，集采背景下产业发展向龙头集中趋势明显全球人工晶体市场竞争格局来看，主要由爱尔康、强生、博士伦、蔡司等四大家占据，合计超63%。国内市场，目前主要玩家已涌现，以2022年人工晶体片数销售量计算来看，国产人工晶体行业排序依次为爱博医疗、昊海生科、世纪康泰、蕾明视康，头部四家展现强大的研发和商业化能力，相信世纪康泰和蕾明视康在不远的将来也会开启IPO进程。政策方面，人工晶状体自2019年开始集采，国产替代率快速提升，已从2018年的不足20%快速提升到35%左右，2023年即将开启国采，预计市场份额将进一步集中。参考海外发展路径，预计未来国内人工晶体竞争格局向头部看齐是趋势。高端人工晶体的技术突破+强大的商业化能力，是后来者参与人工晶体的唯一机会。私募融资方面，2023年9月，世纪康泰完成数亿元的A+轮及B轮融资，其中B轮融资由国投创合领投，倚锋资本、东莞松山湖科学城创投、晓池资本、锦聚投资等机构跟投。稍早前，眼得乐宣布完成由元生创投领投，中欧盛世、太盟投资集团跟投的亿元B轮融资，所获资金将用于加快眼得乐新一代创新材料人工晶状体的临床及已上市产品的商业化布局等。青光眼术MIGS突破在即，相关标的受青睐2023年，明澈生物、米戈思医疗、朗目医疗等数家厂商继续获得资本青睐，启明创投、北极光创投、元生创投等继续积极布局。青光眼是全球首位不可逆性致盲眼病，由于传统青光眼手术的诸多局限性，近年来发展迅速的青光眼微创治疗手术（Micro-Invasive Glaucoma Surgery, MIGS）已成为行业发展的主流趋势。而目前已上市的青光眼MIGS产品都是欧美公司针对开角型青光眼开发的，并不适用于亚洲地区高发的闭角型青光眼，暂未有国产品牌上市。根据公开资料，从临床治疗路径划分，MIGS可以分为四类：第一类是睫状体破坏手术，把生成房水的组织睫状体破坏掉，让它生产的房水变少，代表产品是目前正在国内推广的法国eye tech care公司的UCP（超声睫状体成形术）；第二类是结膜下引流，把房水引流到结膜下，代表性产品是艾尔建的XEN；第三类是经小梁网进入Schlemm管的途径，代表性的产品是美国的iStent inject, Hydrus以及朗目医疗美国合作伙伴推出的ELT产品；第四类就是脉络膜上腔引流，代表产品艾伯维2022年6000万美元收购的比利时iStar Medical。根据牛氪资本统计，超目科技、海思盖德、优视眼科、华势诺维等均以上述为核心突破技术瓶颈，并先后获得多轮融资。高端眼科器械赢突破，OCT国产替代指日可待根据牛氪资本统计，2023年国内眼科诊断设备（眼科OCT、眼底相机、显微镜等）发生私募融资10起，涉及6家企业，与2022年7起相比有所增长。其中，眼科OCT厂商视微影像完成3亿元C轮融资，根据资料，视微影像发布的集生物测量、前后节OCT、前后节OCTA五大功能于一身的OCT产品“如意全眼”，截至2023年6月上市仅一年装机突破200台。此外，眼底照相机领域的瑞尔明康完成2轮融资，深耕眼部相关体液检测的华视诺维也完成了2轮融资。口腔增速放缓，数字化是趋势2023年，集采进一步加速了市场剧烈变化，国内口腔上市公司收入增速进一步放缓。尽管如此，根据牛氪资本统计，全年依然完成私募融资17起（vs2022年，18起），对比2022年基本持平。其中种植赛道发生6起，较2022年5起略有上升；口腔材料赛道发生4起，较2022年度4起持平；正畸赛道发生3起，较2022年度2起有所上升。IPO方面，目前口腔类相关企业正在密集排队上市,登康口腔（001328.SZ）于2023年4月成为深交所主板注册制首批新股，速迈医学创业板IPO已问询，马泷齿科8月科递表港交所获受理,正雅齿科也进入IPO辅导阶段。◼︎打造全产业链生态，数字化是大势所趋数字化，几乎是目前所有相关厂商的共识。2023年4月完成亿元B轮融资的登特菲在打造口腔数字化平台，其开发了3D口腔显微镜、EMOVE显微镜、牙科影像扫描仪、口腔CBCT等多款设备，并在2022推出了超大视野昆仑CBCT。同月，3D打印设备供应商铖联科技完成2.36亿元B轮融资，目前正转型云打印服务模式，构建一站式齿科3D打印数字化解决方案，打通义齿加工的“数据—设计—制造”流程。口腔连锁企业美维口腔在6月底完成新一轮战略融资，也在积极推动数字化建设，打造“维小美医疗云智能平台”，旨在提升管理运营效率为核心的信息化系统，涵盖了HIS、财务、供应链、人力资源、OA等系统，既能够满足企业精细化管理，又能全面支持多组织的业务协调与数据共享。威高洁丽康8月刚获得数亿元A轮融资，继续发力数字化口腔诊疗设备、牙种植体系统、口腔生物材料、种植外科手术工具产品等方向。内窥镜&微创外科资本持续关注根据牛氪资本统计，2023年，内窥镜领域继续得到资本关注，全年共发生私募融资19起，较2022年的17起略增，但重磅交易明显下降，亿元级以上仅2起，而2021-2022年分别为8起和4起。从内窥镜分类来看，软镜领域获得资本关乎度持续提升，连续四年资本活跃度提升。此外，微创外科在2023年也得到资本重视，共发生18起，较2022年12起投资活跃度明显增长。产业层面，随着疫情影响消散，医疗系统对内镜的采购恢复至常态，国产内窥镜相关上市公司开立生物（300633.SZ）、澳华内镜（688212.SH）、海泰新光（688677.SH）等销售收入在2023年均迎来双位数不等的增长。同时，内窥镜领域是国内厂商出海与MNC本地化并举。一方面，考虑国内集采不可避免，国内厂商未雨绸缪开始纷纷启动出海寻找第二增长曲线，如开立医疗在德国、印度、荷兰、美国等地新设立了多家公司，澳华内镜以及南微医学也在投资者会议中表示在推进产品在海外市场的准入工作。另一方面，日本豪雅旗下的宾得医疗和奥林巴斯在2023年先后表示，将在国内设立生产、研发和服务中心。◼︎软镜技术待突破，连续四年获资本关注随着消化道早癌筛查的普及和内窥镜新术式的开展，软镜市场增速开始高于硬镜。据中信证券研究数据，软镜设备的国内市场容量快速增长，预计市场规模将于2025年达81.2亿，2030年达到百亿级。全球软镜领域呈现寡头垄断态势，其中，奥林巴斯一家独大，占市场65%，宾得医疗和富士胶片分别占市场14%，三家日企占据全球软镜市场超90%，其余厂商仅占剩余7%。目前国内开立生物、澳华内镜等高清内窥镜产品，填补国产高清内窥镜的空白，但占比依然非常小。根本原因主要是软镜基础门槛较高，需要的核心部件包括不限于图像传感器、光学镜头、照明光源、镜体部件等，加工及组装过程中实际所需要的零部件数量众多，需要厂商在生产环节具备高度整合能力。在技术趋势方面，除了要进一步解决机电和图像算法处理的问题，软镜核心技术还集中在超声、放大、电子染色技术等图像处理功能以及镜体操控的灵活性。基于上述要点，资本连续四年加码软镜相关公司。根据牛氪资本统计，2023年软镜领域共发生私募融资9起。其中，专注于软式电子内窥镜创新产品的科思明德在一年内先后完成2轮融资，这家2022年成立的公司已推出全新的高端智能一体化软镜平台V1000，以及配套的创新型胃镜、肠镜产品，并围绕软镜平台布局了多项革新性产品，覆盖消化、呼吸、五官、妇科、泌尿等临床领域。此外，星辰海医疗、鑫泽源、欧谱曼迪、恩视微等均完成相关融资。◼︎硬镜领域，多家企业IPO进程加速，技术发展方向侧重点在荧光、3D 、4K集成下的图像处理功能相比软镜，硬镜技术壁垒相对较低，国内参与企业更多，但从市场格局角度，国内硬镜市场依然由外资主导。数据显示，国内硬镜领域CR3为64%，德国卡尔史托斯、日本奥林巴斯、美国史赛克、德国狼牌等外资市占率达到8-9成; 迈瑞、欧谱曼迪、新光维、沈阳沈大、浙江天松等国产企业只有不足20%的份额。在硬镜市场，国产同质化严重，倒逼企业更快发展至4K、3D、特殊光(如荧光)、染色等多技术融合的高阶阶段。具体地，在信号处理上逐渐引入AI进行更高维度的图像处理分析；在图像传感器上CCD逐步被CMOS替代；在传统白光的基础上进一步向荧光内镜发展。2023年7月，迈瑞发布了新一代可拓展腔镜平台UX5。欧谱曼迪也依托荧光内窥镜破局，从2018年推出高清荧光内镜系统，到2020年在国内外同步推出4K荧光内镜，再到2022年发布国内首款基于4K清晰度、实现3D及荧光的平台型产品Stellar，公司已于6月完成由建信股权、华金资本领投的Pre-IPO轮，并于12月快速引入战略方信达鲲鹏，目前已正式启动A股IPO进程。此外，2023年7月，乐普医疗投资入股沈大内窥镜，占比60%成为其控股股东，加速沈大内窥镜后续IPO进程。至此，硬镜领域或将迎来新一波上市浪潮。◼︎寻找增量机会，从一次性内窥镜到复合内窥镜求创新一次性内窥镜解决了传统内窥镜很难彻底清洗和消毒，存在极大交叉感染风险的问题，成为软镜市场新的增长点。近年来，无论硬镜还是软镜巨头，包括宾得医疗、奥林巴斯以及卡尔史托斯等在内的MNC巨头均纷纷开始布局。目前国内厂商也纷纷参与，截至2023年9月底，共有超97款国产一次性内窥镜获批上市。不过，根据公开信息，受限于支付方式，获批产品70%都应用于泌尿科应用场景，“避免感染”的产品定位加上已有的医保编码，推动了该产品快速商业化落地。参考其商业化进程，后续在妇科、呼吸科等临床应用场景，若能解决收费问题，打通商业化路径是国产一次性内窥品牌下一阶段要突破的关键。根据牛氪资本统计，鑫泽源医疗、济远医疗、恩视微等厂商均在一次性内窥镜领域发力，并都在2023年融资数千万元不等。此外，临床使用场景的不断拓展，促使内窥镜开始与新技术、新材料、新工艺相互融合，超声内窥镜、共聚焦显微内窥镜、胶囊内窥镜、内窥镜光学相干断层扫描系统（EOCT）等复合内窥镜或将成为市场增量。根据牛氪资本统计，国内胶囊内窥镜相关厂商包括安瀚科技、金山科技、资福医疗以及华冲科技等，开立医疗基于超声、内镜两大领域率先推出了超声内镜。◼︎微创外科：创新不断，国产磁波刀突围，开启无创时代根据牛氪资本统计，2023年微创外科发生的18起交易中，涉及超声刀相关5起，吻合器3起，其他相关10起。其中，以沈德医疗的磁波刀为代表，创新不断。2023年10月，全球磁波刀无创治疗器械领航者沈德无创时代完成近2亿元人民币D轮融资，开启精准无创医疗新时代。根据资料，磁波刀全称是“磁共振引导聚焦超声治疗系统”。相比于传统的超声图像引导的聚焦超声治疗，具备三大优势：支持三维成像，图像组织分辨率更高，定位病灶和勾画病灶更精准；磁共振引导的聚焦超声治疗系统可实时监控温度；磁共振成像无辐射，完成治疗后，可立刻再次成像，查看治疗效果。根据公开资料，目前全球范围内只有少数几家主要同行参与市场竞争。第一家是Insightec，根据介绍，Insightec“磁波刀”包括脑部磁波刀（Exablate Neuro）和体部磁波刀两种，前者于2016年和2018年被美国FDA批准用于治疗药物难治性特发性震颤或以震颤为主型帕金森病，2021年被美国FDA扩增了适应症，可用于治疗患有运动障碍、肌强直或异动症的晚期帕金森病患者，2021年获得NMPA批准用于治疗药物难治性特发性震颤和以震颤为主型的帕金森病；Insightec先后推出了两款体部磁波刀，Exablate body和Exablate Prostate，其中Exablate body于2004年被美国FDA批准用于治疗子宫肌瘤，2012年被美国FDA扩增了可用于转移性骨癌疼痛缓解的治疗，2013年获得NMPA批准用于子宫肌瘤的治疗；第二家是Profound Medical，其核心技术是实现了MR实时成像和超声波能量治疗的结合。此外，国内沈德医疗致力于磁波刀技术的突围。材料再生医学受追捧，人工器官产业化拉开帷幕2023年，材料赛道完成私募融资25起（vs2022年，17起），其中传统生物材料共5起，再生医学共17起。其中，普立蒙、诺一迈尔分别完成一轮数亿元B轮融资，是该赛道本年度融资规模过亿元的2笔交易。从细分赛道来看，人工器官等前沿再生医学受到资本关注，产业化即将拉开帷幕。◼︎可降解医用高分子材料各细分赢突破，解决“卡脖子”难题可降解性的医用材料因为能够与人体组织产生良好的相容性，且能够降解成低分子量化合物或单体，被人体正常新陈代谢，在生物医疗领域被越来越多地关注且正逐步被广泛应用在手术室、神经科、心血管科、消化科、骨科等多个科室的手术缝合线、手术器械、植入性器械、骨修复材料、美容填充物等产品中。但其制备要求非常严苛，成品必须具备生物相容性好、无致畸致癌作用、物理化学性质稳定、力学性能优良、可水解/酶解、降解物可通过新陈代谢排出等特点。我国可降解医用材料自主生产的种类较少，高端的植入性器械更是严重依赖进口，国产化亟待突破。2023年1月，普立蒙可吸收性外科缝线获NMPA批准，是国产首款快吸收免打结倒刺缝合线，打破了进口产品垄断的局面，4月，普立蒙完成近2亿元B轮融资，用于公司可降解高分子平台的创新迭代，制备能力提升，以及普外、神外等板块多个产品的研发、推广和渠道拓展。2023年11月，聚焦耳鼻科专用止血材料的启灏医疗获数千万元C轮融资，公司可降解膨胀止血绵具有可膨胀、可降解的特点，于2022年9月进入国家创新医疗器械特别审查程序，将打破进口品牌合成聚氨酯止血材料的技术垄断。 ◼︎组织再生材料创新继续，资本不断探索作为再生医学的热门赛道之一，生物再生材料已在骨科（含运动医学）、口腔、神经外科等领域实现广泛应用，涌现出正海生物、迈普医学、冠昊生物、奥精医疗等多家上市企业，同时华迈医疗等赛道参与者也快速完成多笔大额融资。但由于组织再生材料涉及细分领域广、产品多，上市企业主要是在硬脑膜领域，技术已经相当成熟，本土品牌的市场份额已经达到50%以上。硬脑膜之外的骨科、医美、口腔、眼科等市场则亟需突破。医美领域，医美上游填充材料正处于升级迭代期，从玻尿酸升级为胶原蛋白、聚乳酸、左旋聚乳酸等再生材料。2023年12月，汇悦妍完成近亿元天使轮融资，由LRI江远投资、兰石资本共同投资，该公司深度布局抗衰老再生类产品，搭建了完整的医用微球、可降解材料和缓释工艺平台。骨科领域，在我国人工骨市场，第一、二代人工骨仍是主流，已有多款产品获批，同质化竞争严重，且存在人工骨成骨性能、骨诱导性不足的问题，而第三代骨再生医学材料技术、应用壁垒较高。定位为第三代骨再生医学材料的华迈医疗，推出“动物源性脱细胞基质+磷酸氢钙”的复合骨再生医学材料，可在不添加任何生长因子及干细胞的前提下修复大面积缺损，是全球首个以脱细胞动物组织基质为主要成分的生物活性骨再生医学材料，并于2023年6月获得NMPA批准。与此同时，诺一迈尔完成数亿元B轮融资，由苏高新金控领投，君茂资本、鼎晖投资、汇鼎投资、翊翎资本、博雅君子兰等投资机构跟投，融资主要用于组织工程领域多个创新医疗器械产品的临床试验，以及多个产品管线国际化战略的实施，成立至今，“明胶-聚己内酯分层牙龈修复膜”“鼻腔填充海绵”等高端医疗器械产品相继获准进入创新医疗器械特别审查程序，其中，“明胶-聚己内酯分层牙龈修复膜”于11月获得NMPA批准，该产品打破了国外技术壁垒，目前，诺一迈尔也正在研发关节软骨再生产品。此外，贤石生物等完成数千万元融资，开发下一代基于脱细胞基质的组织再生材料，如子宫内膜修复材料、乳房重建填充材料等。◼︎人工器官等前沿科技快速发展进入2023年，生物人工器官产业快速发展，诺和诺德、礼来、United Therapeutics、Vertex等MNC也开始布局生物人工器官产业。在糖尿病和重大肾脏疾病等领域，生物人工器官相关厂商获得资本认可。2023年6月，华源再生医学继半年前由倚锋资本领投的Pre A+轮之后完成数千万元Pre A++轮融资，由德屹资本领投，西湖光子、康裕资本、拓扑资本、厦门高新投和珂玺资本跟投，旨在推进产品进入临床阶段提供资金保障，促进人工肾脏和胰腺产品逐步转产，预计2024年分批进入IND，部分产品完成IIT。根据资料，华源再生医学的核心产品支架包裹的生物人工器官，其在糖尿病和肾脏疾病等领域可提供较为长期的人体有效性数据，同时解决免疫排斥和细胞逃逸影响生物人工器官的长期疗效的问题。人工血管方面，目前集中于突破小口径血管计算壁垒。2023年7月，继2023年3月完成数千万元融资后，海迈医疗由上海生物医药创新转化基金独家投资，海迈医疗核心产品管线为小口径（内径≤6mm）组织工程血管，适应症包括慢性肾衰血液透析血管通路、下肢动脉外伤(包括战伤）、下肢动脉粥样硬化搭桥及冠状动脉搭桥术。在此组织工程与再生医学技术平台上，海迈医疗将开发生物胰腺、组织工程心脏瓣膜、组织工程输尿管以及组织工程实体器官等再生医学产品。2023年11月，领博生物完成近亿元A轮融资，磐霖资本领投，领博生物以“技术平台共享”和“产品互补”为原则，目前已经搭建了脱细胞基质、3D打印、水凝胶三大技术平台。以全球独创的3D骨架打印和动物皮下埋置相结合的技术路径，解决了小口径血管的技术难点，并保障了产品管线的不断延展。脑科学商业落地尚早，资本持续加码2023年，脑科学赛道相关公司持续得到资本青睐。根据牛氪资本统计，2023年共发生私募融资20起，其中脑机接口10起，神经调控8起，另有脑电监控等其他赛道2起。从交易规模来看，应和脑科学、领创医谷和慧创医疗共3家企业完成单笔超亿元（含）交易，而2022年共发生7起超亿元交易。◼︎脑机接口应用落地探索中，但资本持续关注脑机接口在医疗、康复等多个领域都有广泛的应用前景。根据公开信息，脑机接口在医疗领域可用于神经假体和神经调控，按照信号获取途径，脑机接口分为非植入式与植入式脑机接口两类。非植入式脑机接口由于技术相对成熟，发展更早，但因其受限于脑膜、颅骨等天然的解剖结构屏障，非植入式脑机接口的信号分辨已至瓶颈。植入式脑机接口会出现免疫排斥、信号漂移等问题，阻碍了脑机接口真正满足下游需求。神经电极是整个脑机系统中需要长期植入人脑的关键元器件。2021年底，马斯克发推表示期望将Neuralink产品在2022年安装在人类身上的消息，彻底掀起了全球脑机接口热浪，国内脑科学厂商相继诞生，进入2023年后，资本持续加码。2023年1月，应和脑科学完成超亿元天使轮融资，由邦勤资本和礼来亚洲基金共同领投，新产业生物，西交一八九六科创基金及多家机构跟投，加速推进创新脑科学医疗器械的落地应用，根据介绍，公司研发团队已攻克了自主系统设计、电极设计、芯片设计、信号采集及解码、算法开发、MRI兼容等领域的技术壁垒，旨在搭建通用型神经调控平台，数款在研产品实现国内首创，即将进入动物实验和临床实验阶段。微灵医疗分别于2023年2月和11月相继完成两笔均达数千万，总金额近亿元的融资，率先打通国内首个全植入式脑机接口全栈技术链。此外，专注于研发柔性脑机接口设备的和泽科技2023年10月完成3000万元天使轮融资，昆仑资本独家投资，深耕柔性神经电极。同月，柔灵科技完成Pre-A轮数千万元融资，加速已获批上市的脑电睡眠监测仪等产品的商业化拓展。此外，慧创医疗、领创医谷、中科知影、傲意科技等均完成融资。实际上，国内脑机接口目前仍处于基础研究方向应用落地探索阶段，面临几大根本性难题：首先是脑科学原理尚不清晰，目前主要通过检测脑电信号来恢复部分人体功能；其次是脑机接口层面，电极适用性、传输精准性、识别效率均有待提高；第三，侵入式脑机接口技术获批进行人体临床试验，但目前应用场景有限，医疗级应用难度高于消费级，临床试验数据是核心；最后，非侵入式脑机接口衍生出脑电图机、睡眠仪、安全帽等商业应用。基于此逻辑，牛氪资本将在未来持续跟踪脑科学商业落地动态。02IPO持续低迷，新增发行回调至2019年前根据牛氪资本统计，2023全年IPO新增上市公司9家（含北交所2家），创2019年以来发行新低；涉及募资总额约为93.71亿元，募资规模创2019年来新低。截止2023年底，尚有28家企业正排队等待上市，其中4家已过会（天助畅运、康盛科技、建发致新、汕头超声），2家已提交注册（思哲睿、爱迪特）。实际上，创新医疗器械板块在历经2020-2022年的IPO发行“大年”后，开始进入“冷冻期”。按照牛氪资本的行业划分标准，共覆盖创新医疗器械上市公司119家。进一步分析，A股方面，牛氪资本共覆盖81家（13家主板，39家创业板，29家科创板）已上市创新医疗器械相关企业，其中，仅2020-2022年A股就发行上市35家，占整体A股发行上市比例的43.21%，而29家科创板创新医疗器械类上市企业中，2020-2022年新增IPO发行数20家，占比68.97%；港股方面，目前共31家器械相关上市公司，其中2020-2022年新增IPO发行21家，占比67.74%。分板块来看，2023年创新医疗器械上市企业集中在创业板，共上市5家（vs2022年，7家）；涉及募资金额分别为53.97亿元（vs2022年， 98.33亿元），占全年IPO数量和募集金额的半壁江山。科创板和港股上市企业降至近3年最低，仅安杰思、西山科技2家企业登陆科创板，2家新增上市企业募集资金总额为36.20亿元，占全市场募集总额的38.38%。此外，锦波生物和阿为特登陆北交所，锦波生物作为重组胶原蛋第一股，上市首日暴涨160%，收盘报127.25元，成为北交所第一只上市首日上涨超100元的新股，上市后股价一路上涨，股价一度超过300元。不考虑2023年新上市的9家公司，牛氪资本覆盖的其他110家创新医疗器械领域上市公司中，2023年度市值增长相关公司共35家，占比32.73%；涨幅超过10%的有25家公司；市值涨幅最高的为心脑血管介入龙头赛诺医疗(688108.SH)，达119.79%；全年市值下跌的共有75家公司，占比68.18%；跌幅超过50%的有11家公司，跌幅度最高的为巨星医疗(02393.HK)，达-86.36%，此外，包括启明医疗(02500.HK)等在内港股心血管相关企业跌幅均超过50%。A股寻找新的价值平衡◼︎2023年，A股创新医疗器械集中于创业板，科创板仅2家企业上市根据牛氪资本统计，全年登陆创业板的5家公司中，除敷尔佳外，单家公司募资金总额均介于5～10亿元，而2022年创业板TOP5新增IPO发行企业募资总额均超过10亿元；科创板方面，安杰思和西山科技均通过科创板标准一上市，侧面印证了盈利能力再次成为审核关注的重点，同时也是获得大规模的融资的基础。港股萎靡不振持续尽管全年提交注册申请的企业很多，但无一家公司发行。复盘2020-2022年3年已上市的22家创新医疗器械企业上市后的表现，仅巨子生物（02367.HK）上市后给投资人带来了正向回报。港股表现犀利的背后，与外围市场激进的加息周期及持续的通胀、投资情绪叠加公司基本面属性等不无关系。北交所资本的“宠儿”与A股及港股形成巨大反差的，是2023年北交所的表现。根据牛氪资本统计，已上市7家北交所企业均在2023年给投资人带来了良好回报率。考虑当前A股IPO监管政策的调整，港股持续萎靡的态势，以及北交所创新医疗器械板块的表现，北交所或成后续诸多创新医疗器械类公司退出的通道，资本的“宠儿”。03兼并重组◼︎全球：资本领衔，交易活跃度提升根据牛氪资本统计2023年全球创新医疗器械板块共发生170起兼并收购事件，较2022年的136起增长25%，但重磅交易明显减少。从细分赛道来看，资本领衔，围绕心脑血管、骨科等开启重磅交易。2023年，全球超30亿美元交易共3起，其中两家资本领衔出击。2023年12月，瑞典EQT基金公告，将以34亿美元从Tourville家族手中购得介入上游导管供应商巨头宙斯（Zeus），为本年度医疗器械领域最重磅收购。年初，骨科手术机器人公司Globus Medical（GMED）公告以31亿美元（211亿人民币）收购骨科脊柱创新企业NuVasive（NUVA），两家公司原本分别位列全球10大骨科器械公司第7、第8位，据测算，此次强强联合后，公司将是仅次于美敦力的全球第二大脊柱科技公司，2023年9月，两家企业合并完毕。此外，贝恩资本宣布，在获得日本和其他司法管辖区的监管批准后，于2023年4月收购了奥林巴斯前科学解决方案部门Evident ，根据资料， Evident由奥林巴斯成立于2022年4月，是其光学生命科学业务子公司，主要生产一系列用于病理学、血液学、IVF 和其他临床应用以及研究和教育的显微镜。拆分完毕后，奥林巴斯将专注于其医疗业务，特别是内窥镜。◼︎产业资本频频出手，但单笔交易额较低根据牛氪资本统计，2023年国内创新医疗器械领域兼并重组发生33起（vs 2022年 21起），较2022年增长明显，但根据披露的交易金额，单笔交易额明显下滑。从细分领域看，交易多聚焦于口腔、医美和眼科等消费类活跃度较高根据国内TOP10交易情况来看，口腔、医美、眼科等消费类领域交易活跃度较高。具体而言，全年最大笔现金收购交易发生在口腔领域，老牌口腔护理公司倍加洁（603059.SH）以现金4.71亿元收购薇美姿 16.5%股权，叠加此前已持有股权，倍加洁将直接和间接持有薇美姿32.2%股权，成为薇美姿第一大股东。根据资料，薇美姿旗下涵盖四大口腔护理产品类别（即成人基础口腔护理、儿童基础口腔护理、电动口腔护理及专业口腔护理），两大核心品牌舒克（Saky）及舒克宝贝（Saky Kids），其中“舒客宝贝”（SakyKids）在儿童口腔护理产品中排名第一。被收购前，薇美姿已完成5轮累计超7亿元融资，得到了君联、钟鼎、华峰、沄泊、图灵等一批投资机构的青睐，2022年2月，公司曾向港股发起“国货牙膏第一股”的冲刺，后无果而终，而今由上市公司收购退出，或者也是其他诸多类似创新医疗器械后续值得借鉴的退出路径。医美板块，复锐医疗(01696.HK)和昊海生科(688366.SH)领衔医美类代表公司频频出手。作为全球能量源医美器械龙头，复锐医疗(01696.HK)以子公司Alma Lasers为核心，以医疗美容设备为基础，旗下包括四大业务板块：能量源医美设备、注射填充、美容及数字牙科和个人护理。此次公司作价2.7亿元收购能量源设备分销商PhotonMed International Limited，旨在进一步推动在中国大陆的渗透与深耕，同时加速全球化布局。昊海生科(688366.SH)自上市以来，自主研发与投资并购并举，在医美和眼科领域频频出手。根据资料，公司2023年先后作价1.53亿元收购欧华美科和1.4亿元收购新产业眼科，前者拥有三大生产线，分别是射频美容设备、玻尿酸及几丁糖生物材料、激光美肤设备，后者以白内障人工晶体产品为核心，以视光产品为重点，在国内经销多种进口眼科产品的独家权利。两家被收购公司均在此前已被昊海生科(688366.SH)收购部分股权，显然，通过分批次分步骤收购协同互补公司，是昊海生科(688366.SH)对外扩张的策略之一。小结进入2023年以来，创新医疗器械领域相关公司在历经了2020-2022年以来无论是二级市场还是一级市场的资本空前繁荣后，面临史无前例的估值体系重构。尽管2023年医疗板块私募投资热情还在，但整体交易金额明显下滑，市场大环境倒逼着企业成长进阶：无论身处哪一轮次，主动创造现金流以及如何创造更多现金流的能力显得格外重要，或通过融资，或通过业务，或通过出海，或通过被并购。根据牛氪资本统计，在进一步的市值回调中，截至2023年12月底，超300亿元市值的创新医疗器械类公司仅剩下8家，其中，超500亿元市值的公司仅剩下爱美客（300896.SZ），超千亿市值的公司仅剩下迈瑞医疗（300760.SZ）和联影医疗（688271.SH）两家公司。对比创新医疗器械各细分的MNC巨头，无论从市值还是收入规模角度，中国创新医疗器械公司在做强做大的路上，还有漫长的道路要走，而这条道路除了靠自研创新力不断突破技术壁垒，通过外延扩张开启产业整合是必然，尽管2023年如倍加洁(603059.SH)、昊海生科(688366.SH)等已然在路上，但显然需要更多的极具视野和魄力的企业参与到这条道路里。未来，牛氪资本也将在创新医疗器械公司做强做大的道路上，持续携手产业及资本各方同行。免责声明：本文所载信息来源于公开资料或访谈，牛氪资本不保证其准确性与完整性。本文所载信息、材料或分析只提供给收件人作参考之用，不是或不应被出售、购买或认购证券及其他金融工具的要约或要约邀请。 收件人不应单纯依靠此文而取代个人的独立判断。牛氪资本及其雇员对因使用本文及其内容而引致的损失不负任何责任。联系我们上海办公室 Shanghai 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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注经眼玻璃体给药药物的研究进展及非临床研究的考虑要点来源《药学学报》2023年作者付淑军，于冰，廖琴，孙涛国家药品监督管理局药品审评中心昭衍（苏州）新药研究中心股份有限公司摘要近年来，随着眼科治疗药物的发展，玻璃体作为眼科疾病尤其是眼底病药物治疗的通道，为以湿性年龄相关性黄斑变性（wet age-related macular degeneration, wAMD）为代表的各种脉络膜新生血管性疾病、眼底病并发的黄斑水肿、葡萄膜炎等疾病的治疗开辟了新的治疗途径。经眼玻璃体给药的药物主要包括眼用抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）类注射剂、微纤溶酶及激素等。对于该类眼科产品，目前国内外尚无明确的非临床研究技术指导原则和规范可循。本文结合审评实践和已上市产品的研发案例，梳理了经眼玻璃体给药药物的研究进展及非临床研究评价考虑要点，以期为该类药物的研究评价提供参考。关键词眼科治疗药物；玻璃体；经眼玻璃体给药药物；非临床研究_正文_1概述随着科技的发展、生活方式的改变、老龄化的加重，眼部疾病发病率成倍增长，眼科药物已成为国内外医药研发的热门领域之一。眼睛是一个具有保护性解剖学和生理学的独特器官，有其特殊的解剖结构和生理屏障，外源药物很难通过血液循环和组织渗透等途径进入眼内靶组织发挥疗效，使得眼科药物研发面临诸多挑战。近年来，随着科技的进步以及对眼科疾病发病机制认识的不断深入，眼科治疗药物研发也取得了长足的进展。自2006年美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准雷珠单抗眼用注射液以玻璃体腔注射为给药途径应用于湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）患者且取得显著疗效以来，多个经眼玻璃体腔给药的新品种，包括生物制品、化药和/或新型递送系统，陆续获批临床试验或上市[1, 2]。玻璃体作为眼科疾病尤其是眼底病药物治疗的通道，经眼玻璃体给药是将药物运送至眼后节组织最直接的方法，可以使玻璃体和视网膜内的药物浓度达到较高水平，为以wAMD为代表的各种脉络膜新生血管性疾病、各种眼底病并发的黄斑水肿、葡萄膜炎等疾病的治疗开辟了新的治疗途径。但经玻璃体给药可能导致眼内感染、非感染性免疫反应、晶体损伤、视网膜撕裂脱离、眼底出血等严重的不良反应或注射相关风险，对操作者的技术和操作环境均有较高要求，并且对于经玻璃体给药的眼科产品目前国内外尚无系统的技术指导原则，其非临床研究和评价均存在一定的难度。本文结合审评实践和已上市产品的研发案例，梳理了经眼玻璃体给药药物的研究进展及非临床评价考虑要点，以期为国内该类药物的研究评价提供参考。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2经眼玻璃体给药药物的研究进展2.1 眼玻璃体的解剖与生理特点[3, 4]眼玻璃体是无色透明的凝胶体，位于晶状体后面的玻璃体腔内，占眼球内容积的4/5，成人玻璃体腔容积约为4.5mL。晶状体后部位于玻璃体前部的凹面内，玻璃体其他部分附着于睫状体和视网膜的内表面。玻璃体周边部的胶原纤维排列紧密，形成玻璃体膜，位于晶状体后表面和睫状体平坦部（又称玻璃体基底部）的为玻璃体前界膜，从前界膜到视盘边缘处为止的为玻璃体后界膜。玻璃体与视网膜附着最紧的部位是睫状体平坦部，其次是视盘周围、黄斑中心凹部和视网膜的主干血管部。玻璃体表面与视网膜相连的是皮层玻璃体。玻璃体与视网膜的连接由玻璃体皮层和视网膜的内界膜组成。玻璃体由水（约占98%）、胶原、透明质酸及其他蛋白多糖和糖胺多糖以及很少的玻璃体细胞组成，是眼屈光介质的组成部分，对光线的散射极少，透明可导光。玻璃体构成血-玻璃体屏障（又称视网膜玻璃体屏障），能阻止血管内的大分子进入玻璃体。正常玻璃体能抑制多种细胞增生，维持玻璃体内环境的稳定。玻璃体内无血管、无神经，其所需营养来自房水和脉络膜，代谢较为缓慢，不能再生，缺损后留下的空间由房水填充。随着年龄的增加，玻璃体内透明质酸溶解、胶原网状结构塌陷，可引起玻璃体凝缩、劈裂、后脱离（玻璃体和视网膜内界膜分离）和液化等组织学变化，而眼内炎症、玻璃体积血、长眼轴等多种状态也可引起玻璃体后脱离。当玻璃体变性或液化甚至脱离时，其透明度受影响且易导致视网膜脱离。2.2 不同种属玻璃体的比较不同种属的眼球尺寸和玻璃体腔大小不同，经玻璃体给药可容纳的药物体积亦有不同（见表1）。玻璃体结构成分的相对组成存在着物种和年龄上的差异[5, 6]。不同动物种属的玻璃体结构差异与透明质酸浓度的差异有关。与人和非人灵长类相比，兔、狗、猫和啮齿动物玻璃体的透明质酸浓度相对于胶原蛋白较低，而恒河猴的玻璃体在胶原蛋白和透明质酸含量、结构特征和老化方面与人类的玻璃体最为相似[7]。因此，在经眼玻璃体给药药物的非临床研究中应考虑到动物玻璃体大小的差异和年龄带来的玻璃体组织性质不同，及其对药物分布和毒性的影响。2.3 经眼玻璃体给药药物研究进展眼科药物多通过眼局部给药，包括外眼、眼表、眼周（如结膜下、球后和眶内注射）、球壁（如细胞和基因产品的视网膜下注射和脉络膜上腔注射）和眼内（玻璃体腔注射及前房注射等）给药，少数眼科用药通过全身途径如口服和静脉注射等给药。经玻璃体给药属于眼内给药，采用的方式为玻璃体腔注射和玻璃体腔植入，前者主要用于一些能够通过针管或装置直接注射的液体剂型或缓释剂型，后者主要用于一些特殊递送装置的手术植入。2.3.1 玻璃体腔注射给药玻璃体腔注射（intravitreal injection, IVT）是一种有创的给药方法，但注射后可使玻璃体和视网膜内的药物浓度达到较高水平，是多种眼底病的有效治疗手段。随着需要IVT治疗的疾病种类及患者数量的快速增长，有关IVT注射方法和技术的临床证据也越来越多。2014年12月美国专家小组根据新证据更新了玻璃体腔注射技术指南[11]。2015年12月中华医学会眼科学分会眼底病学组发布了我国视网膜病玻璃体腔注药术质量控制标准[12]。2018年2月欧洲视网膜专家学会（EURETINA）基于IVT最新流行病学数据更新发布了玻璃体内注射建议，认为已有的临床证据显示IVT注射总体上是安全的，IVT注射后发生眼内炎或其他并发症的风险极低，而这些风险升高往往因未按照安全规范操作[13]。国内外获批上市的玻璃体腔注射药物主要包括抗血管内皮生长因子（VEGF）类药物、激素和酶，具体信息参见表2[1, 14-20]。目前，通过玻璃体腔注射应用于眼部疾病的新型治疗药物也已在临床试验阶段，如小分子酪氨酸激酶抑制剂sunitinib[17]、抗体-生物聚合物偶联物、基因治疗产品（如纽福斯生物的NR082，rAAV-ND4，用于Leber遗传性视神经病变）等，为更多罹患眼科疾病甚至是遗传性眼病的患者带来了新希望，也对非临床研究提出了挑战与思考。2.3.2 玻璃体内植入给药经玻璃体内植入给药，即将药物与高分子材料混合制备成一定形态的制剂后装入微型装置，再通过手术或注射将微型装置植入到玻璃体中，从而使药物缓慢释放，达到延长药物作用时间以及降低剂量和减小副作用的效果，特别适合慢性及老年性眼科疾病的长期治疗，提高患者顺应性。玻璃体内植入物分为可生物降解和非可生物降解两类。部分已被美国FDA批准用于糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME)、视网膜静脉阻塞性黄斑水肿（retinal vein occlusion macular edema, RVO-ME）和非感染性葡萄膜炎。可生物降解的玻璃体内植入物：如2017年NMPA批准的首个地塞米松玻璃体内植入剂Ozurdex®（含0.7mg地塞米松，载体材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物），用于治疗RVO继发的黄斑水肿，由于药物释放和支架在玻璃体腔内的逐渐降解，药物浓度呈指数级下降，有效性可持续至植入后3~6个月；又如溴硝柳胺药物输送系统（Brimo DDS®），在一项II期临床研究（NCT00658619）中被用于治疗继发于wAMD的地图样萎缩患者[1]。非可生物降解的玻璃体内植入物：如Retisert®（0.59mg醋酸氟轻松）/Illuvien®（0.19mg醋酸氟米龙），通过聚合物共轭形成，药物在玻璃体内可持续释放2至3年，药物浓度在封闭的玻璃体腔内呈稳定的线性下降，但这些装置仍然留在玻璃体腔内，需手术取出[1]；Vitrasert®（Bausch&Lomb, Rochester, NY, USA），在眼内持续释放更昔洛韦，用于治疗巨细胞病毒视网膜炎[1]。2021年10月FDA批准了雷珠单抗港式递送系统（port delivery system, PDS）用于治疗wAMD的上市申请。PDS是一种先进的不可降解、可补充的植入物，通过手术固定在巩膜上，由于浓度梯度而产生的被动扩散使药物从端口移动到玻璃体腔，多孔金属元件可实现药物持续和可控释放，减少了玻璃体腔注射的次数，提高了患者的顺应性[21]。3经眼玻璃体给药药物的非临床研究非临床研究的最终目的是为临床研究和临床用药服务，应针对临床研究拟达到的目的分阶段展开。相比全身或其他局部给药途径，经由玻璃体给药虽然避开了肝脏的首过效应和/或眼静态屏障（角膜屏障、血-房水和血-视网膜屏障），将药物直接送达玻璃体及其周围组织如视网膜、脉络膜，可在短时（通常数小时）获得更高的靶组织药物浓度，但是既有可能产生快速且显著的靶效应，也可能因药物局部暴露量过大或暴露持续时间过长引起药物相关的眼毒性，且经玻璃体给药也可能带来严重的与注射或植入操作相关的不良反应。因此，此类药物非临床研究的考虑与其他药物有所不同。3.1 实验动物选择合适的动物种属是开展药物非临床研究的基础，可参考相关指导原则（如ICH S6（R1）、《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则》等）要求进行选择。对于经眼玻璃体给药的药物，还应综合考虑该动物种属眼球的解剖和病理生理特点及药物在眼内的作用方式。可供选择的常用实验动物有非人灵长类（nonhuman primates, NHPs）、小型猪、犬、兔、豚鼠、大鼠和小鼠，所选动物通常是正常健康动物，考虑到一些产品（如基因治疗产品）或拟用适应症的特殊性，某些情况下可能采用免疫缺陷型、转基因或基因敲除、人源化或其他基因修饰的动物，甚至使用“非标”的牛、马等动物[22]。兔眼的解剖学和生理学上与人相似，且成本低、易获得，是眼科药物研发常采用的动物模型。Lucentis®、Eylea®和Beovu®等产品非临床研究中均采用兔开展了相关研究。然而，由于兔是免疫敏感动物，其结果可能受在兔中产生的免疫原性或免疫原性继发性反应的影响，应谨慎解释和向人体推导。同时，因兔的免疫原性反应可能改变药物的暴露情况，特别是在重复给药研究中，应慎重选用。此外，眼部的葡萄膜和视网膜色素上皮富含黑色素，若药物与黑色素具有较高的亲和力，则会影响其在眼组织中的递送与分布，如文献[23]报道，白化兔和色素兔均经玻璃体注射给予庆大霉素后，白化兔的视网膜损伤比色素兔更严重，研究者分析其原因可能是庆大霉素与色素兔眼部黑色素结合降低了游离庆大霉素的浓度所致。黑色素结合是眼部药代动力学和药效学的重要因素[24]，建议研发早期关注药物与黑色素的结合研究。啮齿类动物（如小鼠和大鼠）可用于全身安全性研究，但也需考虑其潜在免疫原性反应对实验可能产生的影响。如Eylea®的非临床研究中发现，在大鼠或小鼠中可产生与肾病有关的抗体反应和清除率的提高，故不能用于开展更长周期的Eylea®的全身安全性重复给药毒性实验[16]。非啮齿类动物中，犬和猴的眼球大小和解剖学及生理学上与人眼相似，有利于眼部给药（尤其是玻璃体腔给药）和眼部检查，也是眼科药物毒性研究的常用动物，如Lucentis®、Eylea®和Beovu®等的研究中均使用食蟹猴作为关键性安全性评价的动物模型，但犬的眼底有富含色素的毯层，有可能结合药物并改变其生物利用度[25]。近年来，由于小型猪眼底没有毯层结构、有类似于人类的视锥细胞和视杆细胞比率[26]，在眼科药物研发中的应用越来越多。3.2 受试物受试物是非临床研究与评价的物质基础，其质量和配制的准确性是获取可靠结果的前提。通常非临床试验使用的受试物应与拟用于临床试验的产品具有可比性。在安全性评价试验中更应加强受试物检测，一方面申请人应提供符合拟定质量标准的受试物，且受试物的有效期满足实验周期的要求，可通过提供质验报告和稳定性研究报告来体现；另一方面研究机构负责研究用受试物的质量、稳定性和浓度一致性等[27]。但是，由于经玻璃体给药药物在给药后接触的组织（角膜内皮细胞、虹膜-睫状体、晶状体和视网膜）敏感性高，暴露的玻璃体腔空间小且密闭、玻璃体液循环缓慢，对此类药物的质量控制应更为严格。此外，对于实验中研究用IVT受试物，由于对其进行分装、复溶、稀释等配制操作可能引起药液污染、内毒素超标等严重影响实验结果的情况，且单支临床拟用装量的IVT用受试物基本可以满足每只动物单眼或双眼的应用，故建议直接采用不同浓度、临床拟用装量的研究用受试物。3.3 非临床药效学研究3.3.1 基本考虑药效学研究是新药开发过程中的重要内容，据统计药物有效性问题是II、III期临床失败的最主要原因。非临床药效研究包括验证受试物在不同系统中的有效性，考察其作用的量效、时效关系，探索给药方案和阐明其作用机制。应结合受试物本身及其拟用适应症特点，关注研究的科学性和合理性，为受试物进入临床或在临床应用提供准确、可靠的有效性数据支持。由于绝大多数非临床药效学研究模型（包括体外研究系统/模型、体内动物模型）都存在一定的固有缺陷，体内动物模型中有效性评价相较体外模型对预测受试物的临床药效虽然可能有更强的指导意义或相关性，但因种属差异的存在，单一实验系统/动物模型往往都无法完全模拟药物在人体中的作用，建议采用多种模型从多个角度/层面组合验证评价药物的有效性[28, 29]。经玻璃体给药药物的药效学实验，与其他眼用药物相似，关键是选择合适的实验系统/动物模型和药效学指标，证明药物在靶组织中具有活性或能达到有效治疗浓度、阐明作用机制[30]。3.3.2 药效学模型及指标非临床药效学研究一般选用经典、公认的模型，新方法、新模型应进行充分的验证[29]。目前，经眼玻璃体给药已上市药物的非临床药效学研究以及研究文献报道中，已有多种体外和体内模型应用较广且经临床前及临床试验验证，如：针对眼底新生血管性疾病的抗VEGF类的生物制品，体外研究包括受试物与不同种属/不同亚型靶标结合的亲和力实验、抑制内皮细胞的生长实验、抑制VEGF诱导的血管内皮细胞的迁移实验、抑制VEGF诱导的血管内皮细胞出芽实验等，体内研究模型有激光诱导的猴及啮齿类动物脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）模型、氧诱导的幼鼠（大鼠、小鼠）视网膜病变（oxygen induced retinopathy, OIR）和DL-A-AAA（DL-Α-氨基己二酸）诱导的兔视网膜新生血管（retinal neovascularization, RNV）模型等[15, 16, 18, 19, 30]；针对眼部炎症的药物（多为激素类小分子），可采用外源性VEGF玻璃体内注射诱导的兔或大鼠视网膜渗漏/通透性增强（血-视网膜屏障损伤）模型、氧诱导的幼鼠（大鼠）视网膜病变等模型[20, 21, 31]。此外，对于新型治疗产品，可能需结合其作用机制开发并验证新的方法或模型以更好地阐明其作用特点。如，在双抗类药物的药效学研究中应能提示双靶点抗体较同类单靶点抗体可产生相加或协同效应等[32]。以faricmab为例，研究者在初始研发阶段采用JR5888小鼠自发脉络膜新生血管（spontaneous choroidal neovascularization, sCNV）模型，探索了faricmab抗血管生成素-2(angiopoietin-2, VEGF-A/ANG-2)联合治疗的潜力。JR5888小鼠的眼底可见从原本就存在的脉络膜毛细血管中长出的新生血管束（10~15日龄出现，约30日龄最明显），与人类脉络膜损伤相似，且其视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium, RPE）/脉络膜复合体、视网膜组织中的VEGF mRNA表达高于野生型小鼠，RPE/脉络膜复合体Ang-2mRNA表达也高于野生型小鼠。通过腹腔注射faricmab对此模型小鼠分别进行早期（于动物14~19日龄给药）和晚期（47~55日龄给药）干预，末次给药后5或7天观察显示动物的CNV病灶数量及损伤面积均明显下降，较单用VEGF-A单抗的效果好。此后，在氧诱导的小鼠视网膜病变模型和激光诱导的非人类灵长类动物CNV模型中，faricmab较单独使用雷珠单抗的疗效高[33]。对于无疾病相关体内模型的某些适应症，需尽可能提供相关材料以充分支持受试物的药理作用。药效学指标应尽量选择与临床疗效直接或有一定相关性、可行、稳定可靠的指标，以较好地预测药物的有效性。如，在CNV动物模型中，通过眼底血管荧光造影检查能动态观察IVT给药后CNV病灶处荧光渗漏的情况及测量渗漏灶的面积，采用视网膜/脉络膜光相干断层扫描能无创、实时监测相同CNV病灶的厚度或体积，上述指标也需在wAMD患者中监测。对于一些临床试验不能监测的指标，在相关动物模型中应尽量纳入，如眼靶组织的病理学指标，包括但不限于常规组织切片染色，针对病灶物质基础进行的组织切片或离体眼组织的特殊染色，或能阐明产品作用机制的生物标识物免疫组织化学染色等。3.3.3 案例[18-20]3.3.3.1 Brolucizumab体外药效学：采用表面等离子共振技术（surface plasmon resonance, SPR）检测了与不同种属（人、小鼠、猪、猫、兔）及三种hVEGF-A主要亚型的结合力；考察了对huVEGF165诱导的人视网膜内皮细胞迁移、牛视网膜内皮细胞增殖的抑制作用，并与Lucentis®对比。体内药效学：在VEGF诱导的大鼠视网膜病变模型中，单次IVT注射给药，brolucizumab可剂量依赖性抑制VEGF诱导的视网膜血管通透性增加；在氧诱导新生大鼠视网膜病变模型中，brolucizumab可明显减少视网膜前新生血管形成；在激光诱导脉络膜新生血管化小鼠模型中，brolucizumab腹腔或IVT注射均能抑制小鼠CNV形成。3.3.3.2 Ocriplasmin体外药效学：比较了ocriplasmin与天然人纤溶酶的酶学性质、底物特异性和底物降解效率；使用动态光散射法评估猪玻璃体内注射ocriplasmin致药物性玻璃体溶解后的玻璃体动态特性。体内药效学：未开展。由于缺乏适合的动物模型，申报者提交了一系列的文献资料用以支持ocriplasmin在诱导后部玻璃体脱离和玻璃体液化方面的活性。3.3.3.3 Faricmab体外药效学：SPR结果显示本品与不同种属（人、食蟹猴、小鼠、兔）全长Ang-2、不同种属（人、小鼠和大鼠）受体结合域Ang-2-RBD-Fc具有高亲和力，本品与人VEGF-A121、VEGF-A165及大鼠VEGF-A121具有高亲和力，与小鼠VEGF-A121不结合；本品Fc区作了突变设计以防止与Fc受体结合，未见与人Fcγ受体（I/IIa/IIIa）或人、食蟹猴和小鼠的FcRn受体的结合。体内药效学：采用激光诱导的食蟹猴CNV模型评价了faricmab对CNV的抑制作用，IVT注射给予本品可剂量依赖性的改善激光诱导的眼底新生血管渗漏，优于相同剂量的RO5485202（一种靶向Ang-2的单克隆抗体）和相同摩尔剂量的lucentis。3.4 非临床药代动力学研究3.4.1 基本考虑由于眼部复杂的解剖结构和动态生理屏障，获得眼组织的药代动力学参数难度更大。经玻璃体给药后，药物可直接进入玻璃体腔，但由于玻璃体液具有凝胶样性质，药物在玻璃体液中分布不均匀，可能需要几个小时才能扩散到整个玻璃体液中。药物的分布还取决于其分子量和理化性质，如结构、溶解度、logP、稳定性等。表面电荷的存在也会影响药物在眼组织中的分布，如阳离子脂质聚合物可以与玻璃体内带负电荷的透明质酸相互作用，导致聚集并最终固定在眼组织内。药物在玻璃体内达到平衡后，可通过视网膜或前房经房水消除。由于视网膜色素上皮细胞（RPE）的阻碍，药物从玻璃体腔到脉络膜的渗透缓慢，从玻璃体到视网膜的扩散也受到内界膜的限制。影响玻璃体腔内的药物浓度及其消除的因素包括初始剂量、分布容积、清除率和消除半衰期等[34-36]。对于经玻璃体给药药物，其眼组织分布考察尤为重要，通常采集的眼部组织包括角膜、房水、虹膜、晶状体、巩膜、玻璃体液、视网膜、脉络膜、视神经等；根据品种的特点，有时也可能需要增加其他组织。在采集眼组织样本时需注意，由于动物安乐死后, 眼组织中的生物屏障会迅速破坏, 药物会在整个眼组织中迅速达到平衡，应迅速摘取眼球并立即放入液氮或干冰中保存, 以防止药物转移到邻近组织中或被代谢消除, 解剖分离眼组织时也应全程在冷冻状态下完成。样品分析与一般药物要求基本一致。但在对眼组织样品进行生物分析时, 由于眼组织样本较小, 考虑到3R原则，剖杀大量动物来获得对照基质比较困难, 可采用与眼组织样品高度相似的替代基质。玻璃体液因含有胶原蛋白、透明质酸及其他蛋白聚糖而具有凝胶样性质, 药物在其中不均匀分布, 因此应将全部玻璃体液混匀后再取样分析[28]。3.4.2 实验模型新药研发中，人体药代动力学通常在给药后通过在不同时间点采集血样来评估。但对于眼部给药的药物，连续从人眼组织采集样品, 既不符合伦理也不可行[28], 仅在少数情况下可从眼科手术患者身上收集活检或房水样本；另外，样本仅从患者的房水中收集，而相邻组织中的药物水平未知，若没有精确的眼部药代动力学数据，就很难预测眼科药物的最佳治疗方案[37]。因此，眼部药代动力学研究常采用动物模型进行，通过动物的眼组织分布研究来外推或替代人眼药代动力学研究。小分子药物常采用兔开展药代动力学研究；大分子药物受免疫原性及严重炎症反应影响, 常采用猴开展药代动力学研究[28]。近几年，文献报道了一些用于眼部研究的替代离体和体外人和动物细胞培养模型。尽管体外细胞模型不能完全模拟眼睛的特征，但比体内模型具有成本效益和伦理优势。文献[38]报道PK-Eye模型是一种新的体外药代动力学模型，其为两室体外模型，适用于人眼，且成本低。该模型模拟了药物从血液循环到玻璃体的分布，具有成为体外模型所需的许多特征，有助于眼科药物的研发。又如，眼部富含黑色素（葡萄膜和视网膜等组织），有关研究已有多年，但其结合的结构和药代动力学特征尚不清楚。近期有研究者构建了定量构效关系（quantitative structure-activity relationship, QSAR）模型，以区分目标化合物与黑色素结合的程度；还进行了计算机药代动力学模拟, 以评估各种动力学因素对体内药物与眼黑色素结合的影响，为眼科药物的研发提供了新的见解和思路。此外，眼部药代动力学经常通过隔室模型进行模拟，可以将眼睛的每个组件视为由屏障与其他隔室隔开的不同隔室，假设药物在眼部每个组织中分布均匀。已有文献[39]报道眼部药物递送的药代动力学隔室模型，用于描述眼部药物在眼中的吸收、分布和消除，包括两室、三室、四室和五室模型。但隔室模型的一个主要缺点是缺乏有关各种眼部结构局部分布的详细信息。药代动力学模型是评估眼科药物的重要工具，一定程度上可减少眼部治疗制剂开发的时间和成本。在临床前阶段，可以通过药代动力学模型来增强眼用剂型的开发和优化，并可以获得初步的药代动力学特征。3.4.3 其他需关注的事项经玻璃体腔给药，药物可能会与富含黑色素的脉络膜和视网膜上皮等色素组织相结合，使其在色素组织中滞留时间延长，从而影响其眼部药代动力学特征。同时也提示对于与黑色素具有高亲和性的药物, 需要用眼内游离的药物浓度而非总的药物浓度来推断其在眼内的起效浓度[40]。药物特性以及正常或疾病模型会影响其PK/PD结果[41]，如与正常动物相比，具有受损血视网膜屏障（blood-retinal barrier, BRB）的动物模型会具有更高的药物消除率；在疾病动物模型中还观察到更高的玻璃体内清除率，实验设计时须予以考虑。转运体在眼部治疗中也发挥重要作用并且可以影响药物的药代动力学和药效[42]。外排转运体位于角膜和视网膜上，通过在药物扩散到细胞质内后将其排出来保护组织免受毒性暴露，对药物渗透具有屏障作用；而摄取转运蛋白则作为药物载体，促进药物的吸收和分布。但是转运体在眼部药物递送中的临床相关性尚不完全清楚，还需要进行研究以确定其临床意义。对于基因治疗产品，则应根据《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》要求，生物分布研究应在临床试验开始前完成，同时需根据基因治疗产品的特点评估开展脱落分析的必要性[22]。3.4.4 案例[18~20]3.4.4.1 Brolucizumab①食蟹猴静脉注射给药PK；②新西兰兔右眼单次玻璃体腔注射给药组织分布（房水、玻璃体液、视网膜、RPE-脉络膜），其中玻璃体液Cmax水平最高；眼内组织中半衰期大约为3天，在视网膜中最长（82h)，其次为RPE-脉络膜（77h)，玻璃体液t1/2为71h；③食蟹猴单次玻璃体腔注射给药组织分布[双眼房水、玻璃体液、中央视网膜、外周视网膜、中央脉络膜（带有RPE）和外周脉络膜（带有RPE）]，RTH258在眼组织中的t1/2为50~59h，在玻璃体液中暴露量最高，其次是外周视网膜，在外周脉络膜最低；游离药物的全身暴露水平较低，血清Cmax为60.9 ng·mL-1，AUC0-168h为3430ng·h·mL-1，t1/2为78h。3.4.4.2 Ocriplasmin①离体猪眼玻璃体内注射给药后，本品初始浓度与给药剂量相关，眼内给药后观察到其活性随时间快速下降；②本品在PBS或离体猪玻璃体液之间的降解特征未见差异，但是在缓冲液中的降解速率比在玻璃体液中快；③本品在离体人玻璃体液中活性随时间下降；④玻璃体切除术的患者玻璃体内注射给药后，本品的活性迅速下降，其速率与在人和猪的玻璃体液以及离体猪眼玻璃体中观察到的速率相似。3.4.4.3 Faricmab①食蟹猴单眼单次静脉注射或IVT注射给药PK（每眼1.5、3mg）采集样品包括血液、房水、玻璃体液。IVT注射给药后，药物主要分布在玻璃体液中，玻璃体液中药物暴露水平明显高于房水和全身暴露水平（分别约是房水和全身暴露水平的3.3和75倍），IVT给药后的生物利用度约为13%。毒代动力学（toxicokinetics, TK）：食蟹猴重复IVT给药显示，在每眼0.5~6mg剂量内，全身药物暴露水平以及终末剖检时（约在给药后2周时）玻璃体液中药物浓度均随剂量增加而增加。IV和IVT给药，药物全身暴露水平均未见明显的性别差异，每4周给药一次，多次给药后未见明显药物蓄积，部分动物的全身和玻璃体液中的药物暴露水平可见降低，这可能与抗药抗体（anti-drug antibody, ADA）形成相关。3.5 非临床安全性研究3.5.1 基本考虑经眼玻璃体给药药物的非临床安全评价研究策略与常规药物相似，应按照ICH M3（R2）和ICH S6（R1）的要求分阶段开展以支持开展临床试验或上市，此外还应重点关注经玻璃体给药后眼局部的毒性。对于经眼玻璃体给药药物，一般毒理学（单次/重复给药毒性实验）除需采用临床拟用给药途径外，为充分暴露药物的潜在毒性（如血眼屏障破坏可能会增加系统暴露的风险），建议另采用全身给药途径开展实验，特别是对于新靶点、新化学实体等。对于全身重复给药毒性实验，观察指标同常规的重复给药毒性实验，旨在发现眼睛以外的毒性靶器官/毒性反应；对于经眼玻璃体重复给药毒性实验，除常规的观察指标外，还应包括详细和系统的活体眼科检查和眼组织病理学检查。对于在生殖系统中有分布或本身有潜在生殖毒性风险的药物（如抗VEGF药物可抑制新生血管生成），应结合药物作用机制、经玻璃体给药后系统暴露情况、组织交叉反应、非临床和临床安全性信息等进行生殖毒性评估，必要时参考ICH M3（R2）和ICH S6（R1）的相关要求选择相关动物种属完成生殖毒性实验以支持临床试验及上市申请，可采用全身给药途径。对于临床预期连续用药6个月及以上或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，根据相关法规和指导原则，均应提供致癌性实验或文献资料，因此，建议在临床试验期间结合人体经玻璃体给药后系统暴露情况、用药人群、作用机制、已知毒性信息及用药周期，采用证据权重法进行致癌性评估，必要时参考ICH S1等指导原则的相关要求开展相关非临床试验。对于需要开展遗传毒性实验的药物，可参考ICH M3（R2）的相关要求。对中枢神经系统、心血管系统或呼吸系统可能有影响的药物，需关注其安全药理学，根据ICH M3（R2）和ICH S6（R1）可单独开展或伴随在重复给药毒性实验中考察。经眼玻璃体给药药物的常用给药体积为每眼每次50μL（非啮齿类动物），一般不超过每眼每次100μL，以免因给药体积过大导致临床不相关的毒性；给药频次一般应能覆盖临床试验给药频次；给药剂量可根据实验动物与人眼玻璃体腔的体积比进行总给药量等比换算。经玻璃体给药一般通过双眼同时给药以及适度地增加给药频率来尽可能提高眼部暴露量、暴露眼毒性，但应避免因手术、给药方式导致视网膜等的额外损伤以及给药频率过高引起的与给药方式相关的蓄积性眼损伤。3.5.2 眼科检查经眼玻璃体给药药物经玻璃体注射或植入后，眼科检查包括详细和系统的活体眼科检查和眼组织病理学检查，两者相结合能更全面地评估受试物潜在的眼部毒理学效应。活体眼检常规项目包括裂隙灯检查、直接/间接检眼镜检查、眼压、眼底照相（fundus photography, FP）及血管荧光造影（fluorescein angiography, FA）、光相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）、眼电生理学检查等。对于涉及玻璃体腔注射或眼内手术的研究，可采用通用的或经改进的评分系统[43-45]对所见眼部异常表现或植入物相关变化等进行评价。在观察前房和玻璃体细胞（浸润）时，可注意将细胞类型分为色素细胞、白细胞或红细胞，并记录各类型细胞大致的占比。对于评分系统未涉及的其他眼部异常表现或植入物相关变化，可或由诊断人员使用规范的语言描述所见异常，描述应尽可能准确、完整，如异常所在眼部亚组织的位置、范围、颜色、形状、程度等。此外，一些眼科生理学指标如眼压、眼电生理学检查的结果可能受多种因素的影响。如，动物的精神压力和检测时的体位、是否麻醉、眼压计的类型等会影响眼压值，动物的麻醉深度和体温、记录用电极的种类等均可能影响视网膜电图（electroretinography, ERG）数据。各研究机构应建立本机构相关检测操作的标准流程，注重动物福利、避免动物产生压力和不适，并积累各种属动物相关检测指标的历史背景数据，以更好地解释动物实验中获得的数据。实验动物眼科诊断人员则需熟悉所用到的眼科检查相关的理论知识、操作规程及影响因素，熟悉与受检动物种属相关的眼解剖学变化，能够确定哪些是遗传的或与种属有关的发现，哪些是与研究有关的影响。在眼组织病理学研究中，因眼球各个组成部分（包括玻璃体）在组织固定液中固定的速度不同，玻璃体和视网膜间的附着物会对视网膜各个部分产生牵引力，在组织学上表现为视网膜褶皱或罗列。这种假象在白化兔中特别常见，在眼组织病理学评价中须将其与病理变性相区别。对于光学显微镜无法观察的眼组织学关键性指标，可用电镜进一步观察。需特别注意的是，对于经眼玻璃体给药药物，玻璃体给药带来的机械损伤可能不可避免，实验中除尽量避免减少外，还应根据药物的作用机制、剂量-反应关系等对这类药物的毒性实验结果仔细分析评估及确定未见不良反应剂量（no observed adverse effect level, NOAEL）。对于某些眼部病理改变，需确认是否为药物引起的不良反应，不能简单归因于机械损伤，必要时应开展额外的附加实验以证明其分析结论，为临床试验风险控制提供支持。3.5.3 其他需关注的事项由于玻璃体给药对注射操作、制剂质量的要求较高，而注射操作规范或失当、制剂质量的高或低和不同给药剂量或体积的受试物在不同动物种属眼部都可能产生不同的异常反应，故在正式毒理实验开展前还应重视在规范注射技术的情况下开展眼内制剂筛选、局部耐受性考查及毒性剂量探索等研究。对于经眼玻璃体给药的药物，还需针对受试物本身的特点（如药物类型、特殊剂型）, 考虑其非临床安全性评价的特殊性。如对于眼玻璃体植入给药的产品，免疫反应是其最常见的毒性反应，通过其他给药途径与人体具有良好“生物相容性”或“安全性”的聚合物在眼内却可能产生不耐受。非临床研究中应考虑眼组织对植入体聚合物的长期耐受性, 某些皮质固醇类药物植入体可能是由于药物活性成分（active pharmaceutical ingredient，API）本身具有抗炎作用会掩盖异物的炎症反应，但一旦皮质固醇类药物消失，植入体聚合物最终会发生异物反应[40]。植入剂的评价应明确与该制剂处方相关的所有材料（如植入剂的固体材料）的去向，且动物给药后的监测时间应足以评价制剂延迟释放的整个持续时间以及眼组织对植入体聚合物的长期耐受性。对于基因治疗产品，则应根据《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》[22]要求，毒理学实验设计应综合考虑基因治疗产品本身的特点和临床应用，对其进行全面的安全性分析评价，必要时还应评价导入基因的表达产物的安全性。3.5.4 案例[18~20]3.5.4.1 Brolucizumab探索性毒性实验：①食蟹猴IVT给药5周（Q5W*2剂，非GMP产品）观察到眼部炎症，ERG及视网膜组织学改变，分析可能是受试物被内毒素（0.316EU/眼）污染。②食蟹猴IVT给予等剂量的非GMP或GMP批产品6周（Q6W*2剂）给药分别可导致3/3眼，1/3眼明显眼毒性。③作为实验①的后续研究，在单剂量给药的食蟹猴中仍观察到严重眼部炎症，认为与此批次受试物的内毒素含量（≥0.042EU/眼）高有关。④兔单次IVT给药后监测制剂中辅料（蔗糖和枸橼酸钠）的毒性。⑤兔（0.025EU/眼）制剂内毒素筛选实验。重复给药毒性实验：食蟹猴IVT给药6周恢复期3周（Q3W*3剂，原液每眼0.5、1、3mg）、IVT给药6个月（Q4W*6剂+恢复期4周，原液每眼1、3、6mg）、IVT给药3个月（Q4W*3剂+恢复期4周，制剂变更，每眼6mg），均未见明显眼部及全身毒性。3.5.4.2 Ocriplasmin安全药理学：大鼠和犬单次IV给药观察了对中枢神经系统、呼吸及循环系统功能的影响。单次给药毒性：①兔（玻切或不玻切）、猴、小型猪单次IVT给药，可见视网膜血管变窄伴视网膜萎缩、眼压、眼部炎症和ERG的改变及晶状体半脱位等眼部毒性反应。②大鼠单次IV给药。重复给药毒性：①食蟹猴单眼给药2次（间隔28天，每眼75、125μg）观察12周，可见晶状体半脱位及变性、眼压升高、眼部炎症、虹膜震颤、玻璃体混浊、ERG改变等。②大鼠、犬2周IV重复给药毒性伴随TK实验，大鼠中未见明显异常，犬可见流涎、干呕、呕吐、激动、吠叫。特殊毒性研究：奥克微纤溶酶及其溶剂、Pichia Pastoris酵母表达系统提取液对大鼠行为异常的影响研究。3.5.4.3 Faricmab安全药理实验：未单独开展，结合在2个月、6个月猴重复给药毒性实验中观察。单次给药毒性：食蟹猴单次玻璃体腔注射PK实验中初步观察了眼局部耐受情况。重复给药毒性实验：食蟹猴IV注射给药2个月（Q4W*3剂）及IVT给药2个月（Q4W*3剂）和26周（Q4W*7剂）。在两项IVT重复给药毒性实验中，活体眼科检查项目包括裂隙灯和检眼镜检查、眼压、眼底照相、FA、OCT和ERG，主要不良反应均为眼内炎症反应。眼组织病理学检查除了对眼球（带视神经）及其附属器进行了常规染色和光学显微镜镜检，对出现眼部炎症的部分动物眼部组织进行IHC染色检查。在猴2个月重复给药毒性实验中还可见主动脉炎症。生殖毒性实验：猴胚胎-胎仔发育毒性实验：妊娠食蟹猴自妊娠第20天开始每周一次静脉给予本品（共5次），未见母体动物毒性、妊娠丢失或胎仔发育毒性及致畸作用。其他实验：人组织交叉反应实验、健康人血细胞体外细胞因子释放及免疫细胞耗竭实验；人血清补体活化体外评价实验。4结语及展望随着眼部疾病发生率的增长，其新的治疗手段也迅速发展，而经眼玻璃体给药为眼科疾病尤其是眼底病药物开辟了新的治疗途径。但由于经玻璃体给药是一种有创的给药方法，其带来的相应不良反应或注射相关风险也随之增加。同时，经玻璃体将药物直接注射或植入玻璃体腔，其眼动力学特征和安全风险与其他给药途径也不同，需要予以特殊关注。对于经眼玻璃体给药的药物，在评估玻璃体内给药药物的非临床研究中，应综合考虑到不同动物种属玻璃体大小的差异和年龄带来的玻璃体组织性质不同等选择相关动物种属开展实验，同时需考虑不同种属可能产生的免疫原性。黑色素结合是眼部药效学和药代动力学的重要因素，对于玻璃体腔注射给药的药物，需要关注药物是否与黑色素具有高亲和性，以确认用眼内游离的药物浓度还是总的药物浓度来推断其在眼内的起效浓度。另外采用不同的药代动力学模型可获得更充分的药代动力学信息，进而促进眼用药物的开发和优化。安全性方面需同时考察眼局部毒性和全身毒性。在基于传统评价内容的基础上，应结合其临床拟用适应症、用药人群、给药期限和给药频率等，针对经玻璃体给药药物的特殊性，遵循具体问题具体分析的原则，不断完善其非临床评价内容，为临床试验提供更加充分、真实可靠的数据，以支持拟开展的临床试验或上市申请。此外，随着科技的发展，用于眼科给药的新技术也不断涌现，如眼部微透析技术，其能够持续监测各种组织和细胞液中的药物浓度[46]，可用于局部、全身和玻璃体内给药后的药物浓度采样和分析。由于玻璃体液的体积小，因此该技术可以成为玻璃体腔注射药物药代动力学研究的有力工具。而影像学技术、定量整体动物自显影技术（quantitative whole-body autoradiography, QWBA）等近年来也常用于眼科的非临床研究中。目前，越来越多的经玻璃体给药的新型治疗药物进入临床试验阶段，对非临床研究提出了更多的挑战。考虑到经玻璃体腔给药药物的特殊性及前沿性，在药物研发过程中，鼓励申请人就试验策略、设计、结果分析等与审评机构沟通交流，以推动国内眼科药物的发展，为更多罹患眼科疾病的患者能够尽早获得安全有效的药物治疗做出贡献。作者贡献付淑军和于冰对这项工作做出了同样的贡献。付淑军、于冰和廖琴负责文献检索及论文撰写；孙涛负责文章选题、指导写作和审阅。参考文献详见《药学学报》2023年文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读