HMG-CoA reductase

作者｜小麦 代谢性疾病即是指由代谢问题引起的疾病，由代谢障碍和代谢旺盛等原因导致，主要包括高血压（HTN）、2型糖尿病（T2DM）、高脂血症（HLD）、肥胖，以及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等。 它们中的多种疾病可能会同时发生，具有共同的危险因素，并与残疾、癌症和过早死亡风险增加有关。 据研究，从2000-2019年这20年里的所有代谢性疾病的发病率都有所增加，在平均收入、教育程度和生育率较高的国家，代谢性疾病负担的增加最为显著。 目前这些疾病的治疗以小分子化药和生物制剂靶向药物为主，它们虽然展现出显著的治疗效果，但在耐药性、毒副作用、价格以及适用范围等方面存在一定的局限性，所以仍需新的治疗方法。 蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）是近几年新兴的一门技术，有靶向不可成药靶点、效率高和克服耐药性等优点，在与代谢疾病相关的一些靶点如HMGCR、PNPLA3、LXR、PI3K和PDEδ中有应用进展。   01   靶向HMGCR的PROTACs 胆固醇是哺乳动物体内含量最丰富的甾醇类分子，是细胞膜的基本组分之一，胆固醇稳态对机体正常的生命活动至关重要，胆固醇的代谢异常与心脑血管疾病、神经退行性疾病及肿瘤等的发生密切相关。 胆固醇合成主要发生在肝脏，通过近30步酶促反应将乙酰辅酶A转化为胆固醇分子；其中3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase, HMGCR)介导的甲羟戊酸途径是机体胆固醇从头合成的关键步骤，因此，HMGCR的表达及调控对机体胆固醇稳态的维持十分重要（图1）[1]。 图1. HMGCR作用机制以及靶向HMGCR策略 HMGCR是他汀类药物防治心血管疾病的经典作用靶点, 然而他汀类药物可引起HMGCR蛋白的代偿性上调，并引起包括骨骼肌损伤在内的不利影响, 从而敦促开发额外的治疗策略。 2020年, Li等首次通过连接阿托伐他汀与CRBN设计并合成了一组可以降解内质网定位的多面跨膜蛋白HMGCR的PROTAC分子（图2）, 他们经过一系列优化得到化合物P22A，其能有效促进内源性HMGCR蛋白的降解。在Huh7细胞中，由P22A诱导的HMGCR蛋白的增加远小于阿托伐他汀引起的增加。P22A还能够激活胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）途径并阻断胆固醇的生物合成，该技术可为降低胆固醇水平和治疗相关疾病提供新策略。  图2. 基于CRBN设计的靶向HMGCR的PROTAC Luo等人通过连接链连接洛伐他汀与VHL配体得到一类新颖结构的靶向HMGCR 的PROTAC（图3）[2]，如PROTAC 21c，可有效降解 HepG2 细胞中的 HMGCR 并形成稳定的三元复合物，且其口服相应的内酯 21b 显示出有利的血浆暴露。 21b 的进一步体内研究表明，饮食诱导的高胆固醇血症小鼠具有强烈的 HMGCR 降解和有效的胆固醇降低作用，突出了治疗高脂血症和相关疾病的有前途的策略。  图3. 基于VHL设计的靶向HMGCR的PROTAC   02   靶向PNPLA3的PROTACs Patatin磷脂酶结构域 3（PNPLA3）是一种主要在肝脏和脂肪组织中表达的脂筏蛋白，对由单不饱和脂肪酸和二不饱和脂肪酸组成的甘油三酯（TG）具有水解酶活性，并且对磷脂中的多不饱和脂肪酸（PUFA）具有潜在的转酰酶活性，负责将甘油三酯中的不饱和脂肪酸转移到磷脂中（图4）[3]。 研究表明，PNPLA3变异会增加代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）发生风险，主要因为PNPLA3基因变异可导致148位氨基酸由异亮氨酸变为蛋氨酸，这将降低脂肪酶活性，阻碍脂肪从肝脏中排出，从而导致脂肪堆积引起疾病。 图4. PNPLA3 在肝细胞中的作用 另一项研究表明PNPLA3基因与肾脏疾病发生有关，研究发现在校正传统肾脏危险因素和NAFLD组织学后，PNPLA3 GG基因型不仅能显著增加慢性肾脏病（CKD）和蛋白尿的风险，而且还增加尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（u-NGAL）水平。因此对PNPLA3的降解消耗是一种潜在的治疗干预策略。 为了确定 PNPLA3 在肝脂滴（LDs）上的聚集是脂肪变性的原因还是结果，BasuRay 等设计并合成了 PNPLA3 降解物（PROTAC 3），其中含有对 E3 连接酶 VHL 具有高亲和力的羟脯氨酸衍生物，与氯烷烃偶联，并与修饰的细菌脱卤酶（Halo）共价结合（图5）[4]。 他们在表达 halo 标记的 PNPLA3 构建体处理的QBI-293A 细胞中加入浓度增加的PROTAC 3，研究发现PNPLA3 水平显著降低。此外，他们还测试了PROTAC3处理在表达 PNPLA3（WT）和 PNPLA3（148 M）的小鼠中的作用，验证 PROTAC 介导的降解降低了 PNPLA3（148 M）水平并改善了与突变蛋白表达相关的脂肪肝病（FLD）。 图5. PROTAC 介导的 Halo-PNPLA3（148M） 降解可降低肝脏甘油三酯（TGs）   03   靶向LXR的PROTACs 肝脏 X 受体α和β（LXRα 和 LXRβ）是在脂质代谢的转录控制中起关键作用的核受体。LXR 的转录活性是在细胞胆固醇水平升高时诱导的。 LXR 结合并参与调控胆固醇吸收、运输、外排、排泄和转化为胆汁酸的蛋白质的基因表达，它的异常也会导致相关疾病的发生（图6）[5]。  图6. LXR作用机制 LXR已越来越被认为是治疗血管和代谢疾病、神经系统疾病以及由脂质代谢驱动的癌症等疾病的潜在治疗靶点。 2021年，Xu等人发现了一类靶向LXR的PROTACs，如 GW3965-PEG5-VH032（3），依赖VHL E3 连接酶能够有效降解 LXRβ 蛋白（图7）[6]。  图7. 靶向LXR的PROTACs的设计策略   04   靶向PI3K的PROTACs PI3K是一种磷脂酰肌醇激酶且具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，主要是在磷脂酰肌醇（phosphatidylinositide，Ptdlns）3’端的羟基上加上磷酸。 PI3K 激酶在调节细胞生长、代谢、增殖和细胞凋亡等关键过程中发挥重要作用，PI3K基因在许多肿瘤中突变频率都很高，其异常激活与恶性肿瘤的发生发展十分密切。 2022年，Camaya等人探讨通过调节PI3K/Akt信号通路作为一种新的治疗策略增强β细胞功能和存活能力，表明PI3K/Akt信号通路是1型糖尿病（T1D）有希望的治疗靶点或将发展成为治疗1型糖尿病的一种新兴的疗法（图8）[7]。  图8. PI3K/Akt信号通路在1型糖尿病（T1D）中作用 2022年，Ma等人通过连接链将PI3K抑制剂与 VHL 配体连接获得一系列靶向 PI3K 激酶的降解剂，并研究了它们的生物活性。大多数化合物对 Hela 细胞表现出显著的抗增殖活性，其中化合物HL-8在10 μM显示出抗癌潜力。此外，HL-8 还可以在 10 μM 时明显降解 PI3K 激酶[8]。 2024年，Rao等人首次利用PROTAC技术实现了 I 类磷酸肌醇 3-激酶（PI3K）的亚型选择性降解，如ZM-PI05可以择性降解多种乳腺癌细胞中PI3K p110α 亚型且可以下调 p85 调节亚基，同时抑制 PI3K 独立于 p110 催化亚基的非酶功能（图9）[9]。 因此，与 PI3K 抑制剂 copanlisib 相比，ZM-PI05在乳腺癌细胞中表现出更强抗增殖活性。 图9. 靶向PI3K的PROTACs的设计策略   05   靶向PDEδ的PROTACs 异戊二烯基蛋白伴侣（PDEδ）是一种脂质结合蛋白，可与异戊二烯化 OS 蛋白形成可扩散复合物，并发挥异戊二烯化 Ras 的质膜定位功能。 靶向 PDEδ异戊二烯基结合位点的小分子抑制剂已被证明在PDEδ介导的生物过程分析（如 KRas 细胞运输）中具有不可估量的价值。然而，Arl2/3 GTP 酶从PDEδ释放的变构抑制剂限制了它们的应用。 Winzker等人基于PDEδ抑制剂设计了一类PROTAC化合物，可以有效且选择性地降低细胞中的 PDEδ水平（图10）[10]。 PDEδ PROTACs 的应用增加了甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）介导的脂质代谢相关酶的基因表达，这伴随着胆固醇前体水平的升高。这一发现首次表明 PDEδ功能在甲羟戊酸途径酶的调节中发挥作用。 图10. 靶向PDEδ的PROTAC的设计策略   小结   代谢综合征特指一类复杂的代谢紊乱疾病，全球代谢疾病患者逐年增加，迫切需要新的药物和技术。 目前全球有数几十种PROTACs临床在研，涉及的疾病类型越来越多，如癌症、自免疾病和代谢类疾病，且PROTAC作为一门技术在代谢疾病相关靶点也有很大的进展，为越来越多患者提供新的选择。  主要参考文献  1.Lebwohl D, Kay A, Berg W,Baladi JF and Zheng J. Progression-free survival: gaining on overall survivalas a gold standard and accelerating drug development. Cancer J 2009; 15: 386-394 2.Choi JH, Ahn MJ, Rhim HC, KimJW, Lee GH, Lee YY and Kim IS. Comparison of WHO and RECIST criteria forresponse in metastatic colorectal carcinoma. Cancer Res Treat 2005; 37: 290-293 3.McLeod C, Norman R, Litton E, Saville BR, Webb S and Snelling TL. Choosing primary endpoints for clinical trials of health care interventions. Contemp Clin Trials Commun 2019; 16: 100486 4.Anagnostou V, Yarchoan M, Hansen AR, Wang H, Verde F, Sharon E, Collyar D, Chow LQM and Forde PM. Immuno-oncology trial endpoints: capturing clinically meaningful activity. Clin Cancer Res 2017; 23: 4959-4969 5.Gyawali B, Hey SP and Kesselheim AS. Evaluating the evidence behind the surrogate measures included in the FDA’s table of surrogate endpoints as supporting approval of cancer drugs. EClinicalMedicine 2020; 21: 100332. 6.Barile JP, Reeve BB, Smith AW,Zack MM, Mitchell SA, Kobau R, Cella DF, Luncheon C and Thompson WW. Monitoringpopulation health for healthy people 2020: evaluation of the NIH PROMIS(R)global health, CDC healthy days, and satisfaction with life instruments. QualLife Res 2013; 22: 1201-1211. BiG近期会议 10月31日，BiG联合Citeline，将于10月底，举办自免小规模私董研讨会，聚焦：TCE vs. CAR-T，自身免疫开发策略，线上同步直播，敬请期待！ ▼ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

2024年10月8日，国家药品监督管理局官网显示，药友集团两产品获批上市并视同通过仿制药质量和疗效一致性评价，分别为：药友制药的普伐他汀钠片（10mg）、湖南洞庭药业的马来酸氟伏沙明片（50mg）。 01/普伐他汀钠片 1989年在日本首次获批上市，用于高脂血症、家族性高胆固醇血症。 普伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。选择性地作用于合成胆固醇的主要脏器肝脏和小肠，迅速且强力降低血清胆固醇值，改善血清脂质。其通过二方面发挥降脂作用。第一为可逆性抑制 HMG-CoA还原酶活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低，导致细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体数的增加，从而加强了由受体介导的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的分解代谢和血液中 LDL-C的清除。第二，通过抑制 LDL-C的前体——极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）在肝脏中的合成从而抑制 LDL-C 的生成。 他汀类药物能显著降低血清总胆固醇（TG）、LDL⁃C和载脂蛋白B（ApoB）水平，适用于高胆固醇血症、混合型高脂血症和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的防治。普伐他汀是唯一不依赖细胞色素P450酶系统代谢的他汀，发生药物相互作用概率较低。此外，普伐他汀发生肝功能异常、肌肉痛、血糖升高等不良反应的风险亦更低。 他汀类药物是降脂药物的基石，被国内外多指南推荐用于血脂管理与心血管事件预防： 《中国血脂管理指南（2023年）》：中等强度的他汀类药物是中国人群降脂治疗的首选策略。普伐他汀40mg剂量属于中等强度。 《中国心血管病一级预防指南（2020年）》：他汀类药物用于ASCVD一级预防证据最为充分。大量研究证实他汀类药物可显著降低高、中甚至低危人群的ASCVD风险。 《美国预防临床服务指南工作组推荐声明（2022年）》：推荐40~75岁伴有≥1种CVD危险因素（血脂异常、糖尿病、高血压、吸烟）且10年CVD风险≥10%的成年人使用他汀类药物进行CVD的一级预防。  1995年，普伐他汀钠片在我国获批用于高脂血症、家族性高胆固醇血症。我国已上市片剂和胶囊剂，均为国家医保乙类品种。目前，我国普伐他汀市场规模已超6.6亿元，市场容量连续增长，现已超3.8亿片（以10mg计）。 数据来源：IQVIA，RPDB 截至发稿，普伐他汀钠片已有5家企业通过或视同通过一致性评价，尚有4家企业正在审评审批中，暂未纳入国家带量采购。 通过/视同通过一致性评价的企业 普伐他汀钠片是药友制药首个视同过评的降脂药物，进一步丰富了药友制药在三高（高血脂、高血压、高血糖）领域的产品集群。 02/马来酸氟伏沙明片 1983年在瑞士首次获批上市，用于抑郁症、强迫症。 氟伏沙明为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），是全球第一款SSRIs类药物，主要通过选择性抑制中枢神经突触前膜对5-羟色胺（5-HT）的再摄取，同时使5-HT受体脱敏，特别是5-HT1A受体，增强5-HT传递，增加突触间隙5-HT的有效浓度而发挥药理作用；同时亦可通过CYP1A2影响褪黑素在肝脏的代谢，提高血清褪黑素浓度，改善睡眠和生物节律，是唯一直接影响褪黑素浓度的SSRIs；氟伏沙明还具有激动σ-1受体调节谷氨酸释放，修复神经和改善认知功能，进一步增强其抗抑郁作用。 指南推荐： 《中国抑郁障碍防治指南（第二版）》推荐氟伏沙明等SSRIs类药物作为一线抗抑郁药物。 《中国强迫症防治指南（2016年）》推荐氟伏沙明为强迫症一线治疗药物。 《焦虑障碍防治指南（2010年）》推荐氟伏沙明作为焦虑障碍的一线推荐用药。 《创伤后应激障碍防治指南》中指出，氟伏沙明是治疗PTSD的常用药物。 马来酸氟伏沙明片为国家医保乙类品种，根据IQVIA CHPA数据，其医院市场规模5.9亿元，5年复合增长率25.7%，市场容量2.5亿片（以50mg计），近年连续保持快速增长。 数据来源：IQVIA 截至发稿，已有9家企业通过或视同通过一致性评价，尚有14家企业正在审评审批中，暂未纳入国家带量采购。 通过/视同通过一致性评价的企业 CNS领域是药友核心领域之一，仅2024年已有7个产品获批，截至目前，CNS领域共20个品种34个品规通过/视同通过一致性评价，多个品种为首家/独家。 相关链接 药友制药 药友制药成立于1939年中华民族危难时刻，10余名爱国大学师生以“谋医药之永远自给，药学之逐日昌明，分担建国复兴工作”的创始宗旨，创立了药友制药。 经过80余年的发展，药友制药已成为一家拥有完整医药产业链的集团化、国家级重点高新技术企业。公司自主研发生产的原料药及制剂产品已先后在欧美市场上市，重点冻干产品荣获“国家科技进步二等奖”。 药友制药成员企业 湖南洞庭药业 洞庭药业是药友制药旗下成员企业，创建于1958年，位于湖南常德，是国内精神科药物和化学止血药领域的领先企业。 经过多年的技术革新和市场竞争，止血药和精神科药成为洞庭药业的主导产品。止血药氨甲环酸、氨甲苯酸形成了产销规模大、质量好的超前优势；精神科药走上了品种、规格、剂型齐步发展的快车道，主要类别有抗精神分裂症药、抗抑郁药、抗癜痫药、镇静催眠药。 洞庭药业是湖南省级企业技术中心，省精神药物工程技术研究中心、拥有省著名商标、省国际知名品牌等荣誉称号以及“止血环酸的生产方法”、“制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法”、“富马酸喹硫平缓控释制剂组合物及其应用”等多项国家发明专利和外观专利。 洞庭药业建立了可靠的产品质量保障体系，全部产品取得了国家GMP认证证书。氨甲环酸质量符合美国药典、英国药典、日本药局方和欧洲药典标准，并通过了美国FDA、英国MHRA、欧盟COS、日本PMDA认证，出口到30多个国家和地区，拥有劳拉西泮片、阿普唑仑片、氯硝西泮片等精神二类管制药品生产资质。

精彩内容 近日，南京正大天晴制药的瑞舒伐他汀依折麦布片（I）以仿制4类报产获受理，这是一款复方降脂药，目前国内仅原研厂家拥有生产批文。2024年以来，南京正大天晴制药有8个品种以新注册分类提交上市/临床申请，其中有5个暂无首仿（含剂型首仿）获批。 瑞舒伐他汀依折麦布片是由瑞舒伐他汀（HMG-CoA还原酶抑制剂）和依折麦布（选择性胆固醇吸收抑制剂）两种作用机制互补的降脂药组成的复方制剂，通过抑制胆固醇的吸收和合成，降低血浆总胆固醇(T-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)、甘油三脂(TG)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)的水平，并能提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。 赛诺菲的瑞舒伐他汀依折麦布片(Ⅰ)于2023年底获批进入国内市场。仿制药申报方面，浙江诺得药业、石家庄四药、北京福元医药、山东朗诺制药、南京正大天晴制药、韩美药品等企业的产品以新注册分类报产，目前均在审评审批中。 近年来中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）血脂调节剂（化药+生物药）销售额均超过200亿元。从治疗小类看，近年来HMGCoA还原酶抑制剂占比均超7成。 近年来中国三大终端六大市场血脂调节剂（化药+生物药）销售情况（单位：万元）来源：米内网格局数据库 2023年中国三大终端六大市场血脂调节剂（化药+生物药）TOP5品牌中，辉瑞的阿托伐他汀钙片以约28%的市场份额稳居首位，阿斯利康的瑞舒伐他汀钙片销售额超过30亿元，安进的依洛尤单抗注射液销售额增速超过80%。 2023年中国三大终端六大市场血脂调节剂（化药+生物药）TOP5品牌来源：米内网格局数据库 米内网数据显示，今年以来，南京正大天晴制药有8个品种以注册分类提交上市/临床申请，涵盖血液和造血系统药物、神经系统药物、消化系统及代谢药、心脑血管系统药物等治疗大类。 2024年至今南京正大天晴新分类申报品种来源：米内网中国申报进度（MED）数据库8个品种中，氘丁苯那嗪片、琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液、奥贝胆酸片、苯磺酸美洛加巴林片、瑞舒伐他汀依折麦布片(Ⅰ)等品种暂无首仿（不含原研地产化）获批；伊布替尼胶囊、琥珀酰明胶注射液等品种拥有生产批文的国内企业仅有1家。资料来源：米内网数据库、CDE官网等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至9月30日，如有疏漏，欢迎指正！ 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。 投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦