更新于：2024-05-01

TNFAIP3

TNF alpha induced protein 3

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

A20、A20p37、A20p50

+ [8]

简介

Ubiquitin-editing enzyme that contains both ubiquitin ligase and deubiquitinase activities. Involved in immune and inflammatory responses signaled by cytokines, such as TNF-alpha and IL-1 beta, or pathogens via Toll-like receptors (TLRs) through terminating NF-kappa-B activity. Essential component of a ubiquitin-editing protein complex, comprising also RNF11, ITCH and TAX1BP1, that ensures the transient nature of inflammatory signaling pathways. In cooperation with TAX1BP1 promotes disassembly of E2-E3 ubiquitin protein ligase complexes in IL-1R and TNFR-1 pathways; affected are at least E3 ligases TRAF6, TRAF2 and BIRC2, and E2 ubiquitin-conjugating enzymes UBE2N and UBE2D3. In cooperation with TAX1BP1 promotes ubiquitination of UBE2N and proteasomal degradation of UBE2N and UBE2D3. Upon TNF stimulation, deubiquitinates 'Lys-63'-polyubiquitin chains on RIPK1 and catalyzes the formation of 'Lys-48'-polyubiquitin chains. This leads to RIPK1 proteasomal degradation and consequently termination of the TNF- or LPS-mediated activation of NF-kappa-B. Deubiquitinates TRAF6 probably acting on 'Lys-63'-linked polyubiquitin. Upon T-cell receptor (TCR)-mediated T-cell activation, deubiquitinates 'Lys-63'-polyubiquitin chains on MALT1 thereby mediating disassociation of the CBM (CARD11:BCL10:MALT1) and IKK complexes and preventing sustained IKK activation. Deubiquitinates NEMO/IKBKG; the function is facilitated by TNIP1 and leads to inhibition of NF-kappa-B activation. Upon stimulation by bacterial peptidoglycans, probably deubiquitinates RIPK2. Can also inhibit I-kappa-B-kinase (IKK) through a non-catalytic mechanism which involves polyubiquitin; polyubiquitin promotes association with IKBKG and prevents IKK MAP3K7-mediated phosphorylation. Targets TRAF2 for lysosomal degradation. In vitro able to deubiquitinate 'Lys-11'-, 'Lys-48'- and 'Lys-63' polyubiquitin chains. Inhibitor of programmed cell death. Has a role in the function of the lymphoid system. Required for LPS-induced production of pro-inflammatory cytokines and IFN beta in LPS-tolerized macrophages.

关联

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2024-02-22·Molecular nutrition & food research

A Gently Processed Skim Milk-Derived Whey Protein Concentrate for Infant Formula: Effects on Gut Development and Immunity in Preterm Pigs.

Article

作者: Karoline Aasmul-Olsen ; Halise Gül Akıllıoğlu ; Line Iadsatian Christiansen ; Kasper Engholm-Keller ; Anders Brunse ; Denitsa Vladimirova Stefanova ; Ann Bjørnshave ; Mie Rostved Bechshøft ; Kerstin Skovgaard ; Thomas Thymann ; Per Torp Sangild ; Marianne Nissen Lund ; Stine Brandt Bering

SCOPE:

Processing of whey protein concentrate (WPC) for infant formulas may induce protein modifications with severe consequences for preterm newborn development. The study investigates how conventional WPC and a gently processed skim milk-derived WPC (SPC) affect gut and immune development after birth.

METHODS AND RESULTS:

Newborn, preterm pigs used as a model of preterm infants were fed formula containing WPC, SPC, extra heat-treated SPC (HT-SPC), or stored HT-SPC (HTS-SPC) for 5 days. SPC contained no protein aggregates and more native lactoferrin, and despite higher Maillard reaction product (MRP) formation, the clinical response and most gut and immune parameters are similar to WPC pigs. SPC feeding negatively impacts intestinal MRP accumulation, mucosa, and bacterial diversity. In contrast, circulating T-cells are decreased and oxidative stress- and inflammation-related genes are upregulated in WPC pigs. Protein aggregation and MRP formation increase in HTS-SPC, leading to reduced antibacterial activity, lactase/maltase ratio, circulating neutrophils, and cytotoxic T-cells besides increased gut MRP accumulation and expression of TNFAIP3.

CONCLUSION:

The gently processed SPC has more native protein, but higher MRP levels than WPC, resulting in similar tolerability but subclinical adverse gut effects in preterm pigs. Additional heat treatment and storage further induce MRP formation, gut inflammation, and intestinal mucosal damage.

2024-02-19·Thorax

Airway epithelial cell response to RSV is mostly impaired in goblet and multiciliated cells in asthma.

Article

作者: Aurore C A Gay ; Martin Banchero ; Orestes Carpaij ; Tessa M Kole ; Leonie Apperloo ; Djoke van Gosliga ; Putri Ayu Fajar ; Gerard H Koppelman ; Louis Bont ; Rudi W Hendriks ; Maarten van den Berge ; Martijn C Nawijn

BACKGROUND:

In patients with asthma, respiratory syncytial virus (RSV) infections can cause disease exacerbation by infecting the epithelial layer of the airways, inducing subsequent immune response. The type I interferon antiviral response of epithelial cells upon RSV infection is found to be reduced in asthma in most-but not all-studies. Moreover, the molecular mechanisms causing the differences in the asthmatic bronchial epithelium in response to viral infection are poorly understood.

METHODS:

Here, we investigated the transcriptional response to RSV infection of primary bronchial epithelial cells (pBECs) from patients with asthma (n=8) and healthy donors (n=8). The pBECs obtained from bronchial brushes were differentiated in air-liquid interface conditions and infected with RSV. After 3 days, cells were processed for single-cell RNA sequencing.

RESULTS:

A strong antiviral response to RSV was observed for all cell types, for all samples (p<1e-48). Most (1045) differentially regulated genes following RSV infection were found in cells transitioning to secretory cells. Goblet cells from patients with asthma showed lower expression of genes involved in the interferon response (false discovery rate <0.05), including OASL, ICAM1 and TNFAIP3. In multiciliated cells, an impairment of the signalling pathways involved in the response to RSV in asthma was observed.

CONCLUSION:

Our results highlight that the response to RSV infection of the bronchial epithelium in asthma and healthy airways was largely similar. However, in asthma, the response of goblet and multiciliated cells is impaired, highlighting the need for studying airway epithelial cells at high resolution in the context of asthma exacerbation.

2024-02-13·Gene

Large-scale DNA sequencing identifies rare variants associated with Systemic Lupus Erythematosus susceptibility in known risk genes.

Article

作者: Andrea Latini ; Paola Borgiani ; Giada De Benedittis ; Cinzia Ciccacci ; Lucia Novelli ; Gerardo Pepe ; Manuela Helmer-Citterich ; Isabella Baldini ; Carlo Perricone ; Fulvia Ceccarelli ; Fabrizio Conti ; Generoso Ianniciello ; Juan Caceres ; Riccardo Ottalevi ; Mattia Capulli ; Giuseppe Novelli

The identification of rare genetic variants associated to Systemic Lupus Erythematosus (SLE) could also help to understand the pathogenic mechanisms at the basis of the disease. In this study we have analyzed a cohort of 200 Italian SLE patients in order to explore the rare protein-coding variants in five genes (TNFAIP3, STAT4, IL10, TRAF3IP2, and HCP5) already investigated for commons variants found associated in our previous studies. Genomic DNA of 200 SLE patients was sequenced by whole exome sequencing. The identified variants were filtered by frequency and evaluated by in silico predictions. Allelic association analysis was performed with standard Fisher's exact test. Introducing a cutoff at MAF < 0.01, a total of 19 rare variants were identified. Seven of these variants were ultra-rare (MAF < 0.001) and six were absent in the GnomAD database. For TNFAIP3 gene, the variant c.A1939C was observed in 4 SLE patients and it is located in a region enriched in phosphorylation sites and affects the predict affinity of specific kinases. In TRAF3IP2 gene, we observed 5 different rare variants, including the novel variant c.G410A, located in the region that mediates interaction with TRAF6, and therefore a possible risk factor for SLE development. In STAT4 gene, we identified 6 different rare variants. Among these, three missense variants decrease the stability of this protein. Moreover, 3 novel rare variants were detected in 3 SLE patients. In particular, c.A767T variant was predicted as damaging by six prediction tools. Concluding, we have observed that even in genes whose common variability is associated with SLE susceptibility, it is possible to identify rare variants that could have a strong effect in the disease development and could therefore allow a better understanding of the functional domain involved.

项与 TNFAIP3 相关的新闻（医药）

2023-10-17

·生物谷

重磅！Nature公布人源化猪供体器官移植的临床前数据，异种移植后最长可存活超2年

器官衰竭是一种危及生命的疾病，器官移植被认为是治疗器官衰竭的黄金标准。然而，器官移植供需差距巨大。长期以来，科学家们一直试图通过使用动物器官来解决器官资源短缺问题，这一领域被称为异种移植。生物谷近期已报道过两篇关于基因编辑猪肾脏在异种器官移植中的应用，然而，目前依然缺乏长期的生存数据，来证明猪器官的安全性和有效性。近期，美国eGenesis公司公布了一项概念验证研究的长期生存数据，该研究评估了移植到食蟹猴模型中的人源化猪供体肾脏，其中一位受试对象的存活时间超过两年（758天）。本项研究成果代表了迄今为止异种移植领域最大、最全面的临床前数据集，并将支持eGenesis肾脏移植主要候选药物EGEN-2784的临床开发。本项研究成果以“Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation”为题目，于2023年10月11日发表于Nature杂志上。本研究由eGenesis公司创新部高级副总裁 Wenning Qin负责，据公司官网介绍，Wenning Qin在基因编辑领域具有25年的工作经验，专门从事包括啮齿动物和猪模型在内的模型生物的基因组编辑。 Wenning Qin（图片来源：https://egenesisbio.com/about/）这次的猪猪有什么不一样？本期的主角：尤卡坦小型猪（Yucatan miniature pig），体长1米左右（图片来源：https://americanminipigassociation.com/mini-pig-breeds/yucatan-breed/）研究人员对猪供体共进行了69次基因编辑：（1）敲除了3个参与合成与超急性排斥反应有关的聚糖抗原的基因，分别是GGTA1、CMAH和B4GALNT2L；（2）插入了7个与调节排斥反应相关的人类基因，分别是CD46、CD55、THBD、PROCR、CD47， TNFAIP3和HMOX1。这些基因参与调节炎症、先天免疫、凝血和补体等信号通路；（3）敲除猪逆转录病毒基因的59个拷贝。猪供体的基因编辑示意图（doi: 10.1038/s41586-023-06594-4）插入7个人类基因，并结合免疫抑制疗法，显著提高移植受体生存期研究人员将三种类型的基因编辑猪肾脏（3KO：敲除3个聚糖原基因；7TG：插入7个人类基因；RI：敲除猪逆转录病毒），移植到食蟹猴体内。这些实验猴还同时接受了免疫抑制疗法，包括B淋巴细胞和T淋巴细胞敲除， CD154抗体和霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）维持治疗，以及短暂的他克莫司（tacrolimus）和类固醇（steroids）治疗。移植了缺乏人类基因猪肾脏的食蟹猴存活了4-50天，移植了插入7个人类基因的食蟹猴存活了8-758天。这说明，敲入的人类基因可以在一定程度上预防排异反应，结合免疫抑制疗法也能提高受试者的生存期。不同类型基因编辑猪供体的生存期比较（doi: 10.1038/s41586-023-06594-4）人源化猪肾脏让食蟹猴存活（doi: 10.1038/s41586-023-06594-4）展望eGenesis 公司首席执行官 Mike Curtis 博士表示，eGenesis已经成功将异种移植后的生存时间从几个月提高到了几年，他们开发的人类相容性器官（HuCo™系列产品）将为数十万需要挽救生命的器官移植患者，带来新的供体来源的希望。这项里程碑式的临床前研究，证明了基因编辑的猪肾脏可以在异种移植后长期存活，不仅能在移植到非人灵长类动物后能够维持器官功能，还能让移植受体存活超过两年时间。本项研究展示的成果，显示出猪在人体器官移植领域的巨大前景，有望解决世界范围内的器官短缺问题，并推动该技术向器官移植临床试验更进一步。参考资料1. https://egenesisbio.com/press-releases/egenesis-announces-publication-in-nature-of-landmark-preclinical-data-demonstrating-long-term-survival-with-genetically-engineered-porcine-kidneys2. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06594-43. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41586-023-02817-w撰文 | 汤睿智博士编辑 | 蓁蓁精彩推荐：1、母爱是女性本能？science顶刊最新研究表示：为了更好的育儿，怀孕期间荷尔蒙会重塑大脑育儿回路！2、恋爱选择相似or互补的人？Nature子刊研究近8万对情侣发现，相似度80%以上的人更容易成为伴侣3、Lancet子刊|英国调查研究发现高校学生相比比同龄人患抑郁和焦虑的风险增加4、蔡立慧团队研究进展！4篇Cell开创性研究揭示阿尔茨海默病的基因与分子机制5、发酵食品有奇效！Nature Reviews：发酵食品可改善肠道微生物群，保持心血管健康等诸多益处！

临床研究基因疗法

2023-10-13

·药时代

Nature：乔治·丘奇团队创造猪器官异种移植新纪录，69处基因编辑，异种移植后存活超2年

2015年11月27日，George Church、杨璐菡等人在 Science 期刊发表论文【1】，利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，敲除了猪基因组中的内源性逆转录病毒基因，从而扫清猪器官用于人体移植的重大难关，重新燃起了大家对异种器官移植的信心。同年，George Church、杨璐菡等人创立了异种器官移植公司 eGenesis，旨在解决全球器官移植短缺的问题。George Church（左）、杨璐菡（右）2017年9月22日，George Church、杨璐菡等人在 Science 期刊发表论文【2】，成功克隆世界首批内源性逆转录病毒活性灭活猪，意味着异种器官移植研究迈出关键一步。之后，杨璐菡回国，在杭州创立了启函生物，致力于通过高通量基因编辑技术和移植免疫的受体兼容改造技术，革新细胞和器官治疗。2022年1月10日和2023年9月20日，马里兰大学医学院完成了两例基因编辑的猪心脏人体器官移植，前者在移植后两个月患者死亡，后者在移植后情况良好。这两例移植均基于FDA的“同情使用”计划，患者移植了经过10处基因编辑的猪的心脏。2023年10月11日，eGenesis 公司的研究人员在 Nature 上发表了题为：Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation（人源化猪异种移植供体的设计与试验）的研究论文。该研究报道了将基因工程猪肾脏移植到非人灵长类动物（NHP）体内的手术设计和成功过程。研究团队对猪进行了多达69处基因编辑，包括敲除与超急性排异反应有关的聚糖抗原的合成有关的3个基因，敲入了参与调控排异反应反应的多个通路（炎症、先天免疫、凝血和补体）的7个人类基因，还敲除了猪基因组中的存在的内源性逆转录病毒。结合免疫移植疗法，这种基因工程猪肾脏在移植后让食蟹猴存活了超过两年时间（758天），该研究显示了猪器官用于人类异种移植的前景，或进一步推动基因修饰的猪器官用于人类临床试验。1954年12月23日，美国成功进行了世界第一例人体器官移植。此后，器官移植技术快速发展，20世纪70年代以来，器官移植已经成为肾功能衰竭和其他器官疾病患者的切实选择。据世界卫生组织（WHO）统计，全世界每年大约有200万人需要器官移植，然而，阻碍这些患者的最大难题不是技术问题，而是器官供体的严重短缺，全球平均器官供需比不足1：20。以美国为例，现在有114000人在等待器官移植手术，但每年只有3万人等到了器官进行手术，平均每天有20多人在等待中去世。全世界的科研人员尝试通过多种途径解决器官移植短缺问题，其中比较具有应用前景的是异种器官移植。异种器官移植，是使用其他物种的器官进行人体器官移植。早期的异种器官移植研究，主要集中在从灵长类动物身上获取的器官，例如，1984年，心脏学家 Leonard L. Bailey 博士首次将狒狒的心脏移植给了一个名为Fae的新生儿，Fae出生时就患有严重的心脏发育不全，在垂死之际，Bailey 博士为她进行了这项轰动世界的异种器官移植手术，然而这并未能拯救Fae，她在手术后第21天死于机体排斥和器官衰竭。而近年来，科学家们开始异种器官移植的来源放到了猪的身上，猪本身是作为人类的食物而被大量养殖，因此用于器官移植所产生的的伦理问题较少，此外，猪的产仔数量大，妊娠期短，且器官大小与人类接近。因此，猪成为人类理想的器官移植来源。但是把猪的器官移植给人类，还需要克服几个障碍，这些障碍包括器官排异和人畜共患病风险（猪体内的病毒传播给人类）。之前的研究确定了猪体内表达的能被人类抗体识别和攻击的三个聚糖抗原，这会导致器官排异。此外，猪的内源性逆转录病毒也被发现是人体移植面临的一大风险。在这项最新研究中，研究团队使用尤卡坦迷你猪作为供体猪，对其进行了多达69处基因编辑，敲除了会引起排异反应的表达聚糖抗原的3个基因（GGTA1、CMAH和B4GALNT2L），敲入了7个人类基因以减少灵长类免疫系统的对抗，这7个人类基因包括补体相关的CD46和CD55、凝血相关的THBD和PROCR、先天免疫相关的CD47，抑制缺血再灌注损伤、细胞凋亡和炎症的TNFAIP3和HMOX1。另外59处基因编辑是让猪逆转录病毒基因的所有拷贝失活。经过上述基因修饰的猪肾脏在移植给食蟹猴猴存活时间显著延长，可达176天，而只敲除表达聚糖抗原的3个基因的猪的肾脏移植后只存活了24天。这说明，敲入的人类基因能在一定程度上预防排异反应。通过结合免疫抑制疗法，猪肾脏能够提供长达758天的食蟹猴的长期存活时间。体外功能分析显示，编辑过的猪肾脏的内皮细胞以一种反映人内皮细胞的方式调节炎症，这表明编辑过的细胞获得了高水平的人体免疫相容性。此外，对稳定移植接受者肾脏功能生物标志物的评估显示，单个移植的猪肾脏提供了足够的代谢物过滤，以补偿缺少两个天然肾脏。这项异种器官移植的里程碑式临床前数据，证明了基因修饰的猪肾脏可以在异种移植后长期存活，在移植到非人灵长类动物（NHP）后能够维持器官功能并存活超过两年时间。这些结果显示出今后猪器官移植到人体的前景，并推动该技术向临床测试更进一步。eGenesis 公司首席执行官 Mike Curtis 博士表示，我们成功的将异种移植后的生存时间从几个月提高到了几年，我们开发的人类兼容器官（HuCo™）将为数十万需要救命器官移植的患者提供新的捐赠来源的希望。这项研究数据也将支持 eGenesis 公司的主要研发管线——猪肾脏异种移植（EGEN-2784）的临床开发，此外，该公司在推进体外肝脏灌注和心脏移植项目，以及胰岛细胞移植项目。论文链接：1. https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.aad11912. https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.aan41873. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06594-44. https://egenesisbio.com/our-pipeline/封面图来源：123rf礼来启动口服GLP-1国内三期临床，司美格鲁肽提前终止肾病三期临床果然拒了！FDA与专家咨询委员会再现分歧，Alnylam这次玩脱了……DRUGTIMES点击在看共济新药研发浪潮

基因疗法

2023-08-25

·生物谷

STTT | 中山大学符立梧/王芳发现结直肠癌免疫逃避的新机制

免疫检查点抑制剂（ICIs）在一部分结直肠癌（CRC）患者中诱导了持久的临床反应。然而，令人不满意的应答率和缺乏合适的生物标志物来选择合适的患者接受ICIs治疗，对目前的免疫疗法构成了重大挑战。炎症相 CRC是最常见的恶性肿瘤之一。局限性原发性疾病患者的5年生存率约为90%，有淋巴结或外周转移的患者约为70.4%，有远处转移的患者为12.5%。ICIs已被证明是许多恶性肿瘤的一种有前景的治疗方法，包括微卫星不稳定性（MSI）-高结直肠癌（CRCs）。ICI的作用是克服或减轻肿瘤诱导的免疫抑制，从而增强对癌症细胞的免疫反应，从而消除肿瘤。众所周知，肿瘤微环境（TME）中浸润的炎症细胞的丰度与ICIs的疗效密切相关。根据肿瘤突变负荷（TMB）和T细胞炎症基因的表达水平，TME有四种亚型。CRC通常分为两种类型，MSI高和微卫星稳定（MSS）。较高的体细胞TMB更有可能表达免疫原性新抗原，使其对ICIs有反应。相反，低TMB和低炎症基因特征通常表现为免疫沙漠或免疫细胞排斥的表型，这与低效或不存在的抗原呈递相关，从而导致较差的适应性免疫反应。因此，TMB低和炎症基因标记物低的患者在接受免疫治疗时通常表现出较差的临床结果。尽管存活时间延长，但许多患者对ICIs具有先天或后天的耐药性。低反应率和缺乏合适的生物标志物来选择合适的患者进行ICI治疗，严重限制了ICIs在临床上的疗效。对肿瘤抗原的适应性免疫反应的启动需要抗原呈递细胞（APC）的摄取及其向幼稚T细胞的呈递。为此，在具有低TMB和低炎症基因特征的肿瘤中，APC向肿瘤组织的浸润是有缺陷的。因此，旨在克服这一限制并进一步支持肿瘤组织中T细胞功能的新疗法可能对这类肿瘤患者大有裨益。吞噬作用在癌症的监测中很重要。它受癌症细胞表面几个分子“吃我”信号的调节，这些信号允许识别细胞外货物，随后激活吞噬受体和其他下游信号级联。钙网蛋白（CRT）是一种46 kda的可溶性蛋白，主要定位于内质网（ER），被认为是一种重要的“吃我”信号。在促凋亡的癌症细胞中，CRT作为“吃我”信号转移到细胞膜上，被APC（如DC和巨噬细胞）识别以激活特异性T细胞。APC启动和激活特异性T细胞，对确定ICIs治疗的成功至关重要。这一过程取决于APC是否能够通过吞噬作用有效地从促凋亡肿瘤细胞中捕获抗原，向T细胞提供足够的抗原，并激活T细胞。因此，CRT的膜移位是成功治疗ICI的关键步骤。STC1是一种激素样糖蛋白，已被证明可以调节钙和磷的稳态。肿瘤STC1可以与CRT相互作用，将CRT捕获在线粒体区域，然后降低膜CRT。因此，膜CRT介导的APC吞噬作用减弱，导致APC抗原呈递和T细胞活化受损。据推测，阻断“吃我”信号或其受体可能会损害APC介导的吞噬作用，并诱导对ICIs的治疗耐药性。 A20抑制体外抗肿瘤免疫反应（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）炎症与包括癌症在内的许多癌症的发展密切相关，并在调节癌症免疫反应中发挥着关键作用。A20，肿瘤坏死因子诱导蛋白3（TNFAIP3），是一种有效的抗炎酶，可以减弱细胞因子和病原体介导的炎症信号。A20由一个具有去泛素酶活性的N-末端卵巢肿瘤结构域（OTU）和七个共790个氨基酸残基的C-末端cys2-cys2锌指结构域（znfs）组成。这两个泛素编辑结构域的协同活性介导A20在NF-κB信号传导中的负调控作用。因此，A20基因的多态性或遗传缺陷可能通过激活促炎性NF-κB信号传导而导致多种自身免疫性疾病的发生和发展。该研究揭示了CRC中炎症分子A20和“吃我”信号之间的新串扰，为选择合适的ICIs患者提供了新的生物标志物，并为CRC提供了潜在的ICI联合治疗策略。在此研究中，癌症细胞中A20的上调通过降低CRT蛋白的细胞表面表达和以STC1-CRT依赖的方式促进肿瘤免疫逃避来促进CRC的生长。A20的高表达与PD-1抑制剂治疗的不良反应有关，与CRC患者的生存率呈负相关。基因过表达和敲除实验表明，A20在体外和体内促进肿瘤免疫逃避并诱导对ICIs的耐药性。该研究的结果表明，A20是细胞内“吃我”的信号阻断剂。靶向A20是癌症治疗中克服ICI耐药性的一种新方法。