SASS6

01月18日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：小克里斯滕森氏菌，胆汁酸，阿司匹林，IBD，药物-菌群互作，结构生物学，Akk菌，体外模型，肠脑轴，Disco，Prota Therapeutics，荣昌生物RC88，认养一头牛，普译生物。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 刘双江/刘宏伟/姜长涛Nature子刊：小克里斯滕森氏菌生成新型胆汁酸，改善代谢 Nature Microbiology——[28.3] ① 山东大学/中科院微生物所刘双江、中科院微生物所刘宏伟和北京大学姜长涛及团队，发现肠道共生菌小克里斯滕森氏菌（ Cm ）通过生成一类新型次级胆汁酸来改善宿主代谢；② Cm 等肠菌能生成一类以3-O-酰基化取代为特征的新型次级胆汁酸，如3-O-乙酰/丙酰/丁酰基-胆酸；③ 给食源性肥胖小鼠灌胃 Cm ，能升高3-O-酰化-胆酸水平，改善多种代谢紊乱；④ 机制上，3-O-酰化-胆酸是法尼醇X受体（FXR）拮抗剂， Cm 通过调控肠FXR-肠肝信号轴改善宿主代谢，特异性敲除肠FXR导致 Cm 失去对小鼠的有益代谢功效；⑤ 相较于健康人群，2型糖尿病患者中3-O-酰化-胆酸明显减少；⑥ 该研究表明 Cm 和酰化胆汁酸在治疗代谢性疾病方面具有潜力。 【原文信息】 Gut commensal Christensenella minuta modulates host metabolism via acylated secondary bile acids 2024-01-17 , doi: 10.1038/s41564-023-01570-0 吴岳+袁祖贻等Cell子刊：阿司匹林如何伤肠道？与肠菌和胆汁酸有关 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 西安交通大学吴岳、袁祖贻和团队，发现特定肠菌及其胆汁酸（BA）代谢物或可改善阿司匹林引发的肠道损伤；② 分析临床队列和小鼠模型表明，阿司匹林改变肠道菌群组成，抑制戈氏副拟杆菌（ Pd ）生长，并影响肠道BA池，损伤肠屏障；③ 补充 Pd 或其BA代谢物7-酮-LCA，可减少阿司匹林引起的肠道损伤，该作用依赖于 Pd 的 hdhA 基因（编码生成7-酮-LCA所需的一种酶）；④ 机制上，7-酮-LCA是BA受体FXR的拮抗剂，其通过抑制肠FXR信号，上调Wnt信号通路，促进肠干细胞增殖和肠道损伤修复；⑤ 这些发现为理解阿司匹林诱导的肠道损伤提供了新视角，为开发相关干预方法提供了新思路。 【原文信息】 A gut microbiota-bile acid axis promotes intestinal homeostasis upon aspirin-mediated damage 2024-01-17 , doi: 10.1016/j.chom.2023.12.015 Nature子刊：系统分析常用口服药对肠菌基因表达的影响 Nature Microbiology——[28.3] ① 本研究通过高通量细菌转录组学方法，系统分析了常用口服药物对常见人类肠菌基因表达的影响，涉及409个药物-肠菌配对，为理解药物介导的菌群改变提供了机制性见解和研究资源；② 肠菌对药物的转录反应涉及多重耐药、代谢物转运、酒石酸代谢和维生素B2生物合成等通路，有些是多种细菌间共同的，有些是菌株特异性的；③ 他汀类药物能上调拟杆菌目细菌的AcrAB-TolC外排泵，使这些菌对膳食成分（如维生素A）和次级胆汁酸的抗菌/毒性作用更敏感；④ 服用辛伐他汀的患者中携带 acrAB-tolC 基因的肠菌减少，侧面印证他汀类药物引起的肠菌 acrAB-tolC 表达上调会影响细菌活性。 【原文信息】 High-throughput transcriptomics of 409 bacteria–drug paIRs reveals drivers of gut microbiota perturbation 2024-01-17 , doi: 10.1038/s41564-023-01581-x 兰平+何真：肠内营养通过细菌介导的组氨酸生物合成缓解肠炎 EBioMedicine——[11.1] ① 全肠内营养(EEN)是克罗恩病（CD）患者的一线疗法之一，与菌群相关，但背后机制不明，中山大学兰平和何真团队基于结肠炎小鼠模型对EEN的背后机制进行了研究；② 基于自发结肠炎IL10−/−小鼠和DSS诱导小鼠模型，验证了肠内营养（EN）对结肠炎的缓解效果，随后基于肠菌移植验证菌群介导的结肠炎缓解；③ 16S全长测序发现EN干预小鼠体内 Faecalibaculum rodentium （ Fr ）的富集， Fr 在三个CD患者队列中也表现出丰度降低，单独使用 Fr 也可缓解结肠炎；④ 基于 Fr 发酵液代谢组和CD患者宏基因组数据关联分析鉴定出组氨酸作为候选活性代谢物，通过组氨酸单独干预验证了结肠炎缓解表型；⑤ 通过Nissle 1917异源表达 Fr 的HisG酶，也可缓解结肠炎。 【原文信息】 Enteral nutrition promotes the remission of colitis by gut bacteria-mediated histidine biosynthesis 2024-01-11 , doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104959 Nature子刊：Ruminococcus bromii菌的Sas6蛋白是如何识别不同淀粉的？ Nature Structural and Molecular Biology——[16.8] ① 本研究揭示了 Ruminococcus bromii 菌株表达的Sas6蛋白中RbCBM74和RbCBM26模块对淀粉颗粒的识别机制，并展示了Sas6和RbCBM74与双螺旋十聚糖二聚体结合的晶体结构；② RbCBM74与双螺旋α-葡聚糖几何结构结合，而RbCBM26结合短的麦芽寡糖；③ 生物信息学分析支持CBM74对α-葡聚糖结合的保守性；④ Sas6中的RbCBM74和RbCBM26对不同类型淀粉颗粒的识别，为理解肠道细菌如何降解抗性淀粉提供了重要的分子层面见解。 【原文信息】 The Ruminococcus bromii amylosome protein Sas6 binds single and double helical α-glucan structures in starch 2024-01-04 , doi: 10.1038/s41594-023-01166-6 国内团队：嗜黏蛋白阿克曼菌通过分泌丙酸保护肠道免受辐射诱导损伤 Gut Microbes——[12.2] ① 下一代益生菌Akk菌对辐射诱导肠道损伤和炎症是否有改善作用暂未可知，河南大学菅永平、Zhi-Xiang Xu与华南理工刘国龙团队合作发现接受放疗患者和红外处理（IR）小鼠肠道中Akk菌丰度显著降低，放疗患者粪便中Akk菌丰度与腹泻持续时间呈负相关；② 补充Akk可显著减轻放射性肠道损伤并预防IR小鼠死亡，活菌和发酵上清均有效果；③ Akk菌代谢产物丙酸介导了辐射保护作用，通过结合并提高肠上皮G蛋白偶联受体GRP43组蛋白乙酰化，提高紧密连接蛋白和黏液水平，增强肠道上皮屏障完整性；④ 二甲双胍可通过增加Akk菌丰度促进肠道上皮屏障完整性，减少辐射性肠道损伤； 【原文信息】 Akkermansia muciniphila protects the intestine from irradiation-induced injury by secretion of propionic acid 2023-12-12 , doi: 10.1080/19490976.2023.2293312 宿主-病原体互作的体外肠道模型（综述） Advanced Science——[15.1] ① 宿主与病原菌的互作精密且复杂，目前使用动物模型的体内研究因低通量、高成本和与人类是否相关而被质疑，体外人类肠道模型则发展迅速；② 该综述总结了从肠道的结构和功能出发，详细介绍了肠道与病原菌互作中参与的细胞类型，并讨论了经典的新兴的体外肠道模型；③ 人类体外肠道模型向着两个方向发展，第一是简单高通量，第二是高度还原生理复杂性，两者的新兴模型分别为细胞膜模型和肠道芯片模型；④ 在推进新体外模型发展时，需注意人体生理相关性、肠道微生物组的作用、免疫组分的整合、链接相关的其他宿主组织、兼容使用先进的监测技术。 【原文信息】 In Vitro Models for Investigating Intestinal Host-Pathogen Interactions 2023-12-28 , doi: 10.1002/advs.202306727 大蒜外泌体样纳米颗粒训练肠道细菌逆转2型糖尿病：肠-脑轴新视角 Small——[13.3] ① 本研究发现，大蒜外泌体样纳米颗粒（GaELNs）训练肠道嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）释放外膜囊泡（OMVs），调节大脑中基因表达，逆转高脂饮食（HFD）诱导的2型糖尿病；② GaELNs训练的Akk菌释放的OMVs能够到达大脑，并被微胶质细胞摄取，抑制HFD诱导的大脑炎症；③ GaELNs增加了OMV Amuc_1100、P9和磷脂酰胆碱（PC）水平，升高血浆GLP-1水平；④ PC增加能够抑制cGAS和STING介导的炎症以及GLP-1R和胰岛素信号途径的交互，从而增加OMV靶向细胞上胰岛素受体底物（IRS1和2）的表达；⑤ 这些发现揭示了植物纳米颗粒训练的肠道细菌释放的OMVs如何调节大脑中的基因表达，对代谢综合征引起的脑功能障碍的治疗具有重要意义。 【原文信息】 Outer Membrane Vesicles Released from Garlic Exosome-like Nanoparticles (GaELNs) Train Gut Bacteria that Reverses Type 2 Diabetes via the Gut-Brain Axis 2024-01-15 , doi: 10.1002/smll.202308680 国内团队：一种布劳特氏菌或可改善帕金森病 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 温州医科大学附属第二医院孙晶、Jiaming Liu和台湾省中国医药大学蘇冠賓与团队的这项研究，探索了 Blautia producta （ Bp ）、神经炎症及其在帕金森病（PD）机制之间的联系；② 与健康对照者相比，PD患者中 Bp 菌群缺乏、粪便丁酸盐水平降低，且与PD严重程度负相关；③ 补充 Bp 可抑制PD小鼠的神经炎症；④ PD患者中RAS-NF-κB通路改变；⑤ Bp 衍生的丁酸盐通过调节RAS-NF-κB通路抑制PD中小胶质细胞的活化；⑥ 本研究阐明了特定肠道菌群与PD之间的因果关系，为基于菌群的PD治疗提供了新的理论基础。 【原文信息】 Microbiota-microglia crosstalk between Blautia producta and neuroinflammation of Parkinson's disease: A bench-to-bedside translational approach 2024-01-09 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.01.010 阿尔茨海默病风险相关血液代谢物鉴定 Molecular Psychiatry——[11] ① 特定代谢产物可能与阿尔茨海默病（AD）风险有关，但血清中与AD相关的代谢物谱尚未可知；② 纳入TwinsUK的1696个研究对象的基因组和血液代谢组数据集（可用代谢物901种），建立基因组SNPs与血液代谢物水平的对应关系，以获得通过基因组数据预测血液代谢物水平的模型；③ 纳入多个研究中39106例AD患者、46828例自述有家族病史的对象和401557例健康对照的基因组GWAS数据，鉴定出有14种血液代谢物（其中2种为未知代谢物）与AD风险相关；④ 纳入5959例对象的宏基因组和基因组数据，通过孟德尔随机化揭示菌群-代谢物-AD的关联，发现5种微生物特征与上述5种AD风险相关代谢物相关。 【原文信息】 Identification of blood metabolites associated with risk of Alzheimer's disease by integrating genomics and metabolomics data 2024-01-12 , doi: 10.1038/s41380-023-02400-9 Disco公司获投2000万欧元，寻找抗体疗法新靶点 ① 1月16日，欧洲生物技术公司Disco Pharmaceuticals宣布，完成2000万欧元（约合人民币1.56亿元）的种子轮融资；② 本轮融资投资方包括艾伯维风投、M Ventures、Panakes Partners和Sofinnova Partners等；③ Disco成立于2022年5月，是瑞士苏黎世联邦理工学院的衍生项目；④ 据介绍，Disco的技术可以通过发现表面结合蛋白质和揭示蛋白质群落来解锁癌细胞表面，通过该方法可以找到标准蛋白质组学或基因组测序等其他发现方法无法找到的靶点；⑤ 目前该公司已完成了小细胞肺癌（SCLC）的表面组图谱，并正在开发基于抗体的SCLC和微卫星稳定型结直肠癌治疗方法。 【原文信息】 AbbVie-Backed Disco Launches with $20M in Funding, Targets Oncology 2024-01-16 , BioSpace Prota Therapeutics获投2100万美元，推进花生过敏缓解疗法 ① 1月16日，澳大利亚生物技术公司Prota Therapeutics宣布，获得2100万美元（约合人民币1.51亿元）的股权和债务融资，由SPRIM Global Investments领投；② 融资将用于推进Prota公司花生过敏缓解疗法PRT120的开发，为其3期临床试验做准备；③ 2b期试验结果显示，PRT120口服疗法在诱导过敏缓解方面表现出很高的有效性，显著改善了受试者的生活质量。 【原文信息】 Prota Therapeutics US $21 Million Financing Led by SPRIM Global Investments 2024-01-16 , BioSpace 荣昌生物RC88联合用药研究获批1/2a期临床 ① 1月15日，荣昌生物制药宣布，旗下抗体偶联药物（ADC）RC88联合用药研究方案获得国家药监局批准，将进行1/2a期临床试验；② 该研究将评价RC88联合信达生物信迪利单抗注射液，治疗晚期恶性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征、免疫原性和初步疗效，包括但不限于胃腺癌、三阴性乳腺癌和肺癌等；③ RC88是一种新型间皮素（MSLN）靶向 ADC，已获得FDA批准进行2期临床研究，信迪利单抗注射液是一种PD-1抑制剂，已获批七项适应证，是胃癌领域首个且唯一纳入国家医保目录的免疫治疗药物。 【原文信息】 荣昌生物ADC RC88与信达生物PD-1信迪利单抗一项联合用药研究获批临床 2024-01-16 , 荣昌生物 认养一头牛第九座牧场投入运营 ① 近日，认养一头牛第九座牧场五家户牧场正式投运，首批600余头牛已经进驻；② 五家户牧场是认养一头牛目前养殖规模最大和第一座在吉林投用的牧场；③ 计划设计存栏奶牛25000头，设有标准化牛舍、饲料加工贮藏区、综合辅助区；④ 在扩大奶源建设的同时，认养一头牛也在进行工厂端建设，已在山东、河北建立了2座奶制品加工厂。 【原文信息】 认养一头牛第九座牧场投入运营 2024-01-17 , foodtalks 普译生物发布中通量纳米孔基因测序仪 ① 1月15日，普译生物发布了旗下首款中通量纳米孔基因测序仪PolyseqOne及配套芯片和试剂盒；② PolyseqOne纳米孔测序平台测序流程时间短，可以测量更长的序列，单次准确率超过97%，一致性准确率（30x）超过99.9%，后续分析更为简单；③ 普译生物成立于2021年，专注于以生物纳米孔为基础的新一代核酸及其它生物聚合物测序仪与配套试剂耗材开发，致力于从源头推动我国的测序产业发展，进而满足大数据时代精准医疗的迫切需求。 【原文信息】 单次准确率超97%！普译生物发布中通量纳米孔基因测序仪，实现高精准长读长测序 2024-01-17 , 动脉网 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，Johnson，NL，RZN，圆圈儿，617，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0117 | 肠炎或促脂肪肝？国内团队揭示肠肝轴机制 0116 | Science子刊揭秘：肠道免疫细胞的全身"旅行"图谱 0115 | 胃肠癌风险有多高？国内团队Lancet子刊重磅发布全球性研究 0114 | 限时进食改善肥胖和代谢，效果如何？29分综述一览最全证据 0113 | 多文聚焦：新方法新技术，助菌群研究更上一层楼 0112 | 高分Cell子刊：郑啸/郝海平和吴浩等在肠脑轴和营养研究中各有新斩获 0111 | Nature锐评：推动菌群研究全球化，功在千秋 0110 | 多文聚焦：“不良”细菌祸害肠道的十八般武艺 0109 | 《自然·综述》详解：炎症性肠病的“潜伏期” 0108 | NEJM重磅：少喝酒如何影响癌症风险？