CD2AP

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 暴力美学，在创新药领域向来不罕见。最新的例子便是Argenx。 2017年上市之初，Argenx的市值仅为大约10亿美元；如今，其最新市值已达275亿美元。考虑到其今日盘前大涨，市值极有可能突破300亿美元。 营收和利润端的变化，很好地诠释了Argenx市值的增长。 2021年，公司的首发产品艾加莫德在重症肌无力领域取得胜利，获得FDA批准上市。 2022年，艾加莫德首个适应症上市的完整年度，销售额已超过4亿美元；2023年，这一数字增至12亿美元。 最新公布的财报，又一次刷新市场认知：2024年上半年，公司销售收入达到8.75亿美元，同比几乎翻倍。 亏损方面，2022年上半年，公司亏损额为4.36亿美元，2023年缩窄至1.23亿美元，2024年上半年进一步缩窄至3300万美元。 实际上，如果只看单季度，第二季度公司已经盈利超过3000万美元。这意味着，在2024年，Argenx有望依靠其产品实现全年盈利。 从市值、营收到净利润，Argenx都在诠释着何为暴力美学。当然，这背后也是一个长期隐忍和蛰伏的故事。作为一家成立于2008年的生物科技公司，其爆发期直到十年之后才到来。 这也反映了生物科技公司成长的客观规律。任何一个实现跨越式发展的biotech，与暴力美学相对的，总是长期主义的胜利。 国内创新药行业也将遵循这一规律。自大刀阔斧的改革至今，行业依然非常年轻。目前，虽然大部分企业可能表现低迷，但这在某种程度上可能是因为它们的黄金时期尚未到来。 1 等待十年之后的爆发 Argenx这一名字的灵感来源于古希腊神话中的“阿耳戈英雄”。在阿耳戈英雄们的故事中，描述了数十名英雄如何通过团队合作完成了看似不可能完成的任务。 虽然现在看来，Argenx似乎完成了不可能的任务，但从其发展历史来看，暴力美学的演绎也经历了长期的蛰伏。 Argenx早在2008年就在荷兰成立，其宗旨是将免疫学突破转化为基于抗体的新型药物管线。从其发展历程来看，公司也经历了多次失败的探索。 从最初的IL-6抗体Gerilimzumab，到CD70抗体ARGX-110，再到c-Met抗体RGX-111，Argenx研发了众多管线。 而其首发产品艾加莫德，首次进入临床试验实际上是在2014年，也就是Argenx成立6年之后。 2020年，艾加莫德在临床III期的重症肌无力研究中取得成功，开始让市场充满期待；2021年，艾加莫德在重症肌无力领域取得胜利，获得FDA批准上市，开启了逆袭之路。 尽管艾加莫德的研发过程相对顺利，没有遇到重大挫折，但在核心数据公布之前，市场对Argenx的认可度并不高。 2017年上市之初，Argenx的市值仅为大约10亿美元，在美股市场中并不显眼。那时，在资本热潮下的生物科技行业，许多生物科技公司的市值轻松达到50亿美元甚至100亿美元。 但就像一场马拉松比赛，随着艾加莫德的积极数据持续公布，原本落后的Argenx突然加速，在比赛的后半程超越了许多对手。 2 技术与策略的胜利 当然，药企的崛起并不仅仅依靠耐力和体力。即便是最简单的商业故事背后，也存在着其本质的规律。Argenx的成功核心，既离不开技术创新，也依赖于明智的战略规划。 公司开发的抗体药物技术平台，例如SIMPLE Antibody，具备延长抗体半衰期、增加组织渗透率、提高疾病靶标率等潜在优势，这为研发“增效减毒”的药物提供了可能。这些优势使得Argenx能够在多个治疗领域持续进行尝试。 同时，正确的战略选择，为公司和团队在一定程度上避免了诸多麻烦，也间接清除了创新道路上的部分障碍。 具体来看，艾加莫德的适应症布局策略，可以说是“拣软柿子捏”，即选择那些标准疗法较为陈旧、治疗效果和安全性都不够理想的领域，这样的策略减少了后续临床开发和商业化的阻力。 最为典型的就是重症肌无力适应症。在艾加莫德之前，这个领域已经接近30年没有新突破了，核心治疗手段大致是： 初步缓解药物胆碱酯酶抑制剂，后续病情加重的联合用药糖皮质激素，以及挽救性治疗手段如静脉注射免疫球蛋白和血浆置换等。 胆碱酯酶抑制剂虽然有效，但效果短暂且只能对大约80%的患者起效，通常需要配合免疫治疗。而免疫抑制剂，无论是激素类还是非激素类，都存在较大的安全性问题，导致治疗效果远远不能满足患者需求。 艾加莫德提供了一个全新的治疗选择。根据其III期临床数据显示，与现有药物相比，艾加莫德具有适用人群广泛、疗效显著、起效迅速、安全性高等综合优势。因此，艾加莫德能够在重症肌无力领域迅速获得广泛应用。 类似的情况也出现在慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）适应症上。CIDP的病因尚不明确，推测可能与细胞免疫和体液免疫异常有关，治疗手段有限，主要依靠IVIg、血浆置换（PLEX）和糖皮质激素进行诱导期和维持期治疗。 但IVIg和PLEX在可及性和便捷性上存在限制，糖皮质激素的副作用也很明显，导致CIDP的治疗需求远未得到满足，急需更有效和安全的替代治疗方案。 艾加莫德成功获批用于治疗CIDP，为CIDP患者提供了改善症状和稳定疾病进展的新希望。 可以说，Argenx的成功不仅是技术创新的成果，更是战略选择的胜利。一家创新药企，只有瞄准切实存在的需求，用技术带来更有效的产品，就能在市场上取得成功。 3 故事未完待续 目前来看，Argenx的故事仍在继续。 首先，艾加莫德的市场放量才刚刚开始。目前，艾加莫德已获批用于治疗3个适应症：全球范围内的gMG、日本的ITP（原发性免疫性血小板减少症）和美国的CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病）。考虑到CIDP适应症在6月份才获批，因此，接下来预计将持续带来新的增长。 其次，艾加莫德适应症的探索尚未结束。目前，艾加莫德正在针对15个适应症进行开发。如果后续有新的适应症获批，将会为公司贡献新的增长动力。 另外，Argenx也在加速推进其他管线的研发。例如，公司正在推进其首创C2抑制剂empasiprubart的研究，该药物目前正在评估用于MMN（多灶性运动神经病）、DGF（移植物延迟功能）、DM（皮肌炎）和CIDP。 同时，公司还在评估ARGX-119，一种肌肉特异性激酶（MuSK）激动剂，用于治疗CMS（先天性肌无力综合征）和ALS（肌萎缩侧索硬化症）。 在7月16日的研发日上，Argenx公布了其“2030愿景”，包括全球有50,000名患者使用Argenx的药物接受治疗，获批10个适应症，以及5个新分子处于III期开发阶段。 虽然这一愿景能否实现尚不可知，但至少Argenx已经具备自我造血的能力，有能力进行基于目标的布局，并有能力让自己迈上新的台阶。换句话说，Argenx的快速成长，还将继续。 Argenx的崛起，也向市场传达了一个朴素的真理：biotech公司的崛起往往遵循跃迁式的发展路径——从0到1，从1到10，从10到50……成长的速度会越来越快。 虽然我们无法预知从0到1需要多长时间，但一旦完成突破，就能上演快速增长的暴力美学。 因此，对于所有人来说，耐心是不可或缺的。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

关注并星标CPHI制药在线          外泌体是一种由细胞分泌的囊泡，广泛存在于血液、尿液、唾液、乳汁等多种体液中，其粒径为30~150 nm。近年来，随着对细胞结构的了解逐渐深入，人们发现外泌体在很多生理病理活动中起着重要作用，如免疫中抗原呈递、肿瘤的生长与迁移、组织损伤的修复等。一般认为，外泌体的形成经历早期内体的膜内陷、多囊泡体的形成、囊泡的释放分泌等系列过程。外泌体可包裹供体细胞的生物分子，以及含有一些外泌体共有的特征物质，常见的外泌体装载物包括脂类、四跨膜蛋白家族（如CD9、CD63、CD81）、主要组织相容性复合体、生长因子、黏附蛋白、热休克蛋白、核酸等。其中，四跨膜蛋白家族、热休克蛋白等常作为外泌体的标志物用于其提取分离和分析鉴定。       外泌体包含的多种生物分子，如蛋白质、脂质、 DNA、mRNA 和miRNA 等，这些物质基础使得其在生物医学应用中备受关注。外泌体可作为疾病诊断的生物标志物，不同细胞分泌的外泌体具有不同的组成成分和功能，因此，外泌体广泛存在且易于查找，具有极好的研究前景，利用外泌体进行疾病的无创检测诊断是一种有望实现且大有裨益的重要手段。外泌体中含有多种类型的蛋白质，包括膜蛋白和胞浆蛋白，这些蛋白在一定程度上可以反映出细胞的功能和状况。目前，已发现多种外泌体蛋白可以作为疾病诊断的潜在标志分子，如肝病、肾病、脑疾病、神经系统疾病和癌症等。       01肝脏疾病肝硬化期、原发性肝癌（HCC）早期和HCC晚期的浆液性外泌体数量显著高于正常肝脏。相关研究表明外泌体在早期发现 HCC方面具有重要意义。血清外泌体中的miR-155 与肝硬化的进展和肝硬化的临床预后指标密切相关，表明富含 miR-155 的外泌体可作为肝纤维化诊断和进展的非侵入性生物标志物。在CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型中，脂多糖处理的巨噬细胞外泌体高表达miR-500 能通过抑制MFN2促进肝星形细胞活化和肝纤维化。因此，血清外泌体的miR-500也可作为肝纤维化的生物标志物。也有实验表明，小鼠或人肝星状细胞外泌体中的microRNA-214 对结缔组织生长因子的表观遗传调控导致了肝细胞癌变。研究发现肝癌患者血清外泌体中miR-1247-3p的高表达与肿瘤肺转移呈正相关。       在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的血清外泌体中，其miR-122-5p、miR-1290、 miR-27b-3p、miR-192-5p、miR-148a-3p 和miR-99a-5p表达明显上调。其中，miR-122-5p 的上调最为显著，诊断NAFLD的敏感性高达93.4%。研究报道，9种外泌体miRNA（miR-34a、miR-192、miR-27b、miR-122、miR-22、miR21、miR-197、miR-30c和miR-16）与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重程度相关。其中，miR-34a、miR-192和miR-122与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关，miR-30c与肝纤维化相关。血清中miR-34a 和 miR-122的水平较高，并且miR-122、miR-192和 miR-27b可高度准确地预测NAFLD的发生发展。此外，与药物性肝损伤患者相比，miR-192、miR-27b、miR-22、miR-197和miR-30c对NAFLD 表现出较好的特异性。在NAFLD诊断的特异性和敏感性方面，多外泌体miRNA的联合检测具有更好的诊断价值。       02肾脏疾病研究发现血清及尿液外泌体中miR-93-5p的表达与肾小管间质损伤相关。尿液中miR-29c的表达水平随肾纤维化的进展而降低，尿液外泌体中的miR-29c可能是肾间质纤维化（RIF）的指标。有学者在尿外泌体中发现高水平表达的miR-19b-3p与糖尿病肾病患者肾小管间质炎症的严重程度相关。也有研究发现，与健康对照相比，肾病患者的尿外泌体mRNA-CD2AP表达下调，并且与肾功能和肾纤维化严重程度相关。在慢性肾病（CKD）患者的尿液外泌体中，miR-29和miR-200 家族的表达水平显著下调。在尿液外泌体中，miR-29c的表达水平可用于反映肾功能和组织学纤维化程度。表明miR-29c是一种新的无创性肾纤维化标志物。       03脑疾病研究发现，血清外泌体miR-24可以反映腔隙性脑梗死患者颈动脉斑块硬化的严重程度，对预测老年患者进展性腔隙性脑梗死的发生具有较高的价值。研究数据表明，miR-454-3p可以作为神经胶质瘤外泌体生物标志物，并可能被开发成神经胶质瘤的新疗法。有学者通过研究发现，相较于对照组，急性缺血性脑卒中患者的血清外泌体miR-9和miR-12的表达水平显著提高，血清外泌体miR-9和miR-12可作为诊断急性缺血性脑卒中和评估。       04神经系统疾病研究表明，重症肌无力患者（眼肌型和全身型）的外泌体miR-1224-5p表达显著升高，其中全身型尤其显著。表明miR-1224-5p的相对表达量与重症肌无力定量评分（QMGS）呈正相关研究表明，血浆外泌体miRNA miR-342-3p可能成为阿尔茨海默症诊断的标志物。研究发现阿尔茨海默症（AD）患者外周血中外泌体miR-135a和miR-384的水平均上调，而miR-193b的水平下调。外周血和脑脊液中的外泌体miRNA有望成为诊断AD的潜在生物标志物。研究报道，与健康对照组相比，帕金森病（PD）患者脑脊液外泌体中的miR-1和miR-19b-3p表达下调，而miR-153、miR-409-3p和miR-10a-5p的表达上调，表明miRNA19b、 miRNA195 和miRNA24可作为PD诊断的潜在候选生物标志物，具有特异性和敏感性。       05癌症疾病外泌体携带的 DNA、RNA、蛋白质和代谢产物通过自分泌和旁分泌影响受体细胞，从而在肿瘤的发生、发展、免疫、耐药等方面起到重要作用。研究表明，对外泌体的分析可有助于肿瘤的诊断。如，胰导管癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）患者的循环外泌体中磷脂酰肌醇蛋白聚糖 1（GPC1）的水平相对于健康对照组明显偏高。研究报道，胶原蛋白反应介导蛋白2（CRMP-2）可在结肠腺癌细胞系Colo205和SW480分泌的外泌体中检出，并可以此为基础进一步区分CRC 患者和正常人。此外，通过检测尿液中的前列腺特异性膜抗原适体的阳性外泌体，可以进行前列腺癌的诊断、提高效率。有学者开发了一种可以分析外泌体中37 种肺癌相关蛋白水平的细胞外阵列技术。该方法可基于10 μL 血浆样本的检测以区分非小细胞肺癌患者与健康个体，准确率达75%。外泌体中的膜蛋白和miRNA 可以作为胰腺癌早期监测和预后监察的生物标志物，有助于降低胰腺癌的死亡率。有学者构建了一种基于适配体的纳米平台，通过检测尿液中的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的外泌体，以进行前列腺癌的诊断。       随着外泌体研究的不断深入，对外泌体的结构特征、基本成分、生物发生、形态特征和细胞间功能等方面的研究也越来越深入。通过对外泌体的分析，越来越多的肿瘤相关生物标志物被发现，如HER2、EpCAM、MUC1、CA125、PTK7和PSA。基于新发现的外泌体标记蛋白，实现了对不同来源细胞外泌体的识别和检测，丰富了外泌体的高效分离和分析方法，为外泌体在癌症诊断和治疗中的应用奠定了坚实的基础。但是，外泌体的生物发生、分泌、 靶细胞摄取和功能尚未完全揭示。外泌体能否在适当的环境中生长、分裂，或参与信号转导机制和是否具有自主生化反应等，尚待确定。现有的外泌体分离技术还有待进一步完善，目前的主要挑战在于实现高含量、低损伤、高回收率的同时实现高通量的外泌体分离。外泌体分析技术面临的挑战是外泌体表面靶标的选择和外泌体来源的识别。       参考资料       [1]彭文瑾;吴格格;李莉.外泌体与疾病检测诊断的研究进展[J].科学咨询(科技·管理),2023,(06):142-147.       [2]周郁斌.外泌体及其诊断治疗应用[J].广东医科大学学报,2022,40(05):481-485+491.       [3]王煜彤;侯诗源;吕云华;马瑞雪;刘梓谕;吴兴安;刘蓉蓉.外泌体分离检测方法的研究进展[J].空军军医大学学报,2022,43(06):641-645.       智药研习会12月线上课程报名金笔奖征文开启，速来投稿参与！来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

Catalent is looking to expand its clinical supply facility in Singapore. The $2.2 million investment will grow the facility by 31,000 square feet to allow for 35 new freezers to be installed for more ultra-low temperature storage. The expansion will also allow the facility to support larger packaging amounts as well as increase the site’s capacity to handle mRNA vaccines, and cell and gene therapies. “This is the latest in a series of investments and expansions that it has undertaken to meet the increasing and diversified demands of customers in their mission to develop life-changing medicines for both the region and the world,” said Roel de Nobel, Catalent’s VP and general manager, of clinical development and supply in the APAC region, in a statement . Cambrex has completed the first phase of a $30 million expansion at its API manufacturing facility in the city of High Point, NC, in the state’s Triad region. According to the company, the new expansion will add 30,000 square feet of analytical and chemical development laboratories, with the ability to expand the headcount by 85 employees. The new lab space is intended to support API development in the facility’s manufacturing area. With the growing number of therapies in clinical development and trend toward more targeted therapeutics, including orphan drugs, this expansion is preparing Cambrex to support the growing demand for small-scale API manufacturing,” said Tom Loewald, CEO of Cambrex, in a statement . According to Cambrex, the second phase of the expansion is currently ongoing and will double the manufacturing capacity at the High Point facility. The second phase will contain manufacturing suites with reactors that can produce up to 2,000 liters of product. As the monkeypox outbreak continues, HHS is also stepping up its contract awards for vaccine distribution. AmerisourceBergen has been awarded a $19.8 million contract to expand the distribution of the Jynneos vaccine and TPOXX treatment from the Strategic National Stockpile. The contract, which goes into effect in a few weeks, will allow AmerisourceBergen to boost its distribution capability for up 2,500 shipments per week of frozen JYNNEOS vaccine and up to 2,500 ambient temperature shipments per week, which can be used for TPOXX. “We continue to do everything we can to make the vaccine and therapeutics needed to respond to monkeypox available to jurisdictions as quickly as possible,” said HHS Assistant Secretary Dawn O’Connell, in a statement. HHS said as of Sept. 2 the stockpile has shipped over 800,000 vials of JYNNEOS and more than 37,000 courses of TPOXX nationwide. The government has been stepping up production efforts of the vaccine in recent weeks as CDMO Grand River Aseptic Manufacturing received the contract to manufacture doses of Jynneos along with an $11 million BARDA for fill and finish services. Manufacturing giant Lonza will be working with the mRNA maker Touchlight to boost its DNA offerings to customers. The deal will give Lonza access to an additional source of DNA for its customers developing mRNA therapeutics and vaccines. The deal also allows Touchlight to gain access to more customers for its DNA product dubbed ‘doggybone DNA.’ “We are delighted to provide Touchlight customers with the benefits of an end-to-end mRNA offering through our collaboration with Lonza. Lonza is the leading CDMO in mRNA manufacturing and has an established, global mRNA manufacturing network,” said Touchlight CEO Karen Fallen, in a statement . Touchlight has been making major moves in the past few months as the company inked a non-exclusive patent license agreement with Pfizer in June . The deal gives Pfizer rights to Touchlight’s product to manufacture and commercialize for mRNA-based vaccines and therapeutics as well as DNA vaccines and gene therapies. Charles River has entered into a deal with nonprofit Cure AP-4, an organization started by the families of patients suffering from the rare neurodegenerative disorder for Adapter-Protein 4 Hereditary Spastic Paraplegia. The manufacturing collaboration will see Charles River, craft plasmid DNA for Cure AP-4’s Phase I/II gene therapy trials against the disease. According to Charles River, this gene therapy treatment will look to counter the root causes of AP-4 HSP and is aiming to act as a major treatment for the condition. “The opportunity to work with a group as driven as Cure AP-4 is exactly why we do the work we do. Playing a small but critical role in delivering a potentially transformative therapy to a severely underserved patient population gives us an incredible sense of pride,” said Charles River COO Birgit Girshick in a statement .