Nanjing Carephar Pharmaceutical Co., Ltd.

精彩内容11月10日，石药集团发布公告称，附属公司石药欧意的阿加曲班注射液获批上市，并视同过评。阿加曲班为抗血栓形成药，2021年在中国公立医疗机构终端销售规模超过7亿元。该产品尚未纳入国家集采，目前已有7家企业过评。阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应发挥其抗凝血作用。该产品适用于缺血性脑梗死急性期病人的神经症状（运动麻痹）、日常活动的改善，对慢性动脉闭塞症患者的四肢溃疡、静息痛及冷感等症状的改善。米内网数据显示，近年来阿加曲班国内市场持续扩容，2021年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售规模超过7亿元，同比增长21.29%。中国公立医疗机构终端阿加曲班销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局今年以来，石药集团已有16个品种获批上市，包括创新药度维利塞胶囊，改良型新药盐酸米托蒽醌脂质体注射液，以及阿加曲班注射液、玛巴洛沙韦片等14个仿制药。目前，阿加曲班注射液已有7家企业过评，包括博瑞制药、南京柯菲平、南京丰恺思、山东新时代药业、赛隆药业、石药欧意、双鹭药业。阿加曲班注射液过评企业来源：米内网新版数据库值得关注的是，阿加曲班注射液已满足国家集采条件，后续有望纳入新一批化药集采。数据来源：米内网数据库、公司公告本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注化学药品新注册分类3类，是指仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。自2016年注册分类改革至今，有关于3类仿药申报路径的讨论便不绝于耳，也有老师曾在注册圈往期文章中对3类仿制药的申报策略进行了探讨。目前有关3类药申报策略的文章多是用氟比洛芬酯注射液、盐酸右美托咪定注射液等经典案例进行实例分析和思考，而本文将将全部已成功获批上市的3类仿制药进行汇总，分析所有成功案例的申报决策，希望对各位有所帮助。1.汇总方法及其说明本次汇总信息来源主要包括CDE受理号信息以及药物临床试验登记与信息公示平台所公示的信息。其中，纳入汇总的有且仅有已获批的品种，正在审评审批的以及不予批准的均不在本次汇总分析范围之内。截至2022年5月1日，共有161个以化药3类申报获批的品种（不含原料药）。部分内容说明：因为总表内容较多，有需要的伙伴，请分享文章联系注册圈管理员领取注1：有且仅当临床备案中的申办单位与申请人名称一致时才会被纳入汇总数据之内，存在部分遗漏情况，例如委托CRO进行临床开发，或者存在子母公司关系等情况就会产生遗漏或者错误。注2：为了方便汇总，临床方案将笼统分为“无临床”“生物等效性试验”“验证性临床”三种类型，将不再进行如“BE+验证性临床试验”等具体情况细分。1、获批3类化药总览1.1剂型分布：从已获批的3类仿制药的剂型分布来看，注射剂占了6成，这似乎与我们的常识相悖，在印象中，无论是新药还是仿制药，亦或是进口药品，片剂的品种数量都是多于注射剂的。笔者认为似乎是由于注射剂的原研企业都没有什么进入国内的意愿？分析上表70个注射剂品种的原研信息，大型跨国药企较少，中小型药企打通院内销售渠道的能力不足，这可能是原因之一，各位读者若是有更好的推论，欢迎在群内讨论。2、临床方案2.1临床豁免（无临床信息）：本次汇总的161个品种中，共计有86个品种未能能查询到任何临床信息。而这86品种中又分为“非首次获批品种”“首次获批剂型”“首次获批化合物”三种情形，占比分别为54%、37%、9%。非首次获批品种类似4类仿制药，由于已在国内临床应用多年，且用法用量和适应症与原研一致（笔者查询12个品种后推测，未全部验证），因此满足境内已上市境外未上市药品验证性临床临床豁免条件。而首次获批的剂型中，则以口服液体制剂为主，这一点大致是由于《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中对口服溶液剂可以豁免BE。临床豁免路径的品种中也有部分特殊的案例，例如：硫酸镁钠钾口服浓溶液：硫酸镁钠钾口服浓溶液最早由其原研企业在国内注册申报上市，但是最后济川药业和扬子江药业都已经获批了，原研仍在审评审批中。盐酸左西替利嗪口服溶液：盐酸左西替利嗪的片剂和胶囊剂已在国内上市多年，多个企业未进行临床研究即注册申报均已获批，唯独杨子江药业进行了BE备案，甚至晚于扬子江申报的北京柏雅未进行BE都已获批，而扬子江药业的盐酸左西替利嗪口服溶液目前仍未获批。2.2生物等效性试验：以仅进行BE为临床方案获批的品种中，首次获批制剂的数量占53%，此类品种多为缓控释制剂，例如盐酸美金刚缓释胶囊、苯扎贝特缓释片等，由于其普通片剂已在国内上市多年，因此仅需BE证实与原研生物等效，豁免验证性临床试验。这类品种里面也有一些比较有意思的案例，例如：枸橼酸托法替布缓释片：原研辉瑞自己也没做验证性临床，而是BE与临床数据完整的片剂进行桥接。小儿盐酸氨溴索喷雾剂：此处应为盐酸氨溴索喷雾剂，山东裕欣药业最早曾在2014以老化药3.3类（改变给药途径并已在国外上市销售的制剂）进行申报临床。并且其BE的参照药物为原研盐酸氨溴索口服液（沐舒坦），而非盐酸氨溴索喷雾剂的国外原研。 左乙拉西坦缓释片：浙江华海药业的左乙拉西坦缓释片获批，但并无任何BE备案信息，其原因可能为浙江华海药业的左乙拉西坦缓释片在2015年已被FDA批准ANDA申请，并未在国内备案BE。西他沙星片：深圳信立泰和南京柯菲平两个公司均在早期关注到该品种，但是注册申报的策略却完全不同，感兴趣的可自行研究。还有相关更多案例，读者可在统计表中自行探讨，笔者在此不再进行深入探讨。2.3验证性临床：做了验证性临床的3类仿制药绝大多数都是国内首次获批的化合物。也存在特殊情况如氟比洛芬酯注射液、对乙酰氨基酚注射液等。 由于3类仿制药的复杂性，笔者在汇总时，会对部分内容标记为“存疑”，即代表此处的信息存在一定的争议，或者一定缺失。本次汇总由笔者人工查询制成，由于能力的限制，也必然存在些许纰漏，各位读者如有发现，欢迎指正。文章信息源于公众号注册圈，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

                         精准医疗的典范 NTRK，即神经营养因子受体酪氨酸激酶（Neuro Trophin Receptor Kinase），由高度同源性的激酶TRK-A、TRK-B、TRK-C组成，属于NTRK基因编码。NTRK基因融合可以发生在身体的任何部位，因此TRK融合癌症可能出现在多种成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、结肠癌、肺癌，胰腺癌、甲状腺癌、以及各种肉瘤，这种基因融合可能影响超过60％的患有某些罕见癌症的成人和儿童患者。在非小细胞肺癌和结直肠癌中有1-3%的患者发生NTRK基因融合；在罕见的癌症中，如婴儿纤维肉瘤，乳腺类似物分泌型癌症等，高达90%以上的患者发生了NTRK基因融合。ALK及ROS1主要在发生在非小细胞肺癌（发生率分别约为7%及1%）。 本质上，本靶点领域为相对精准的治疗领域。 目前，美国FDA已经批准两款不分组织，不分瘤种的小分子TRK抑制剂，分别是Loxo oncology/拜耳于2018年11月28日获批的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名“Vitrakvi”）和罗氏/Ignyta于2019年8月16日获批的恩曲替尼（Entrectinib，商品名“Rozlytrek”）。 此外海外有多款二代新药在研，不一一赘述。                 国内TRK抑制剂在研火热 可能一些企业申报了临床试验才知道，原来这个“床”这么拥挤；有的企业立项时，本以为小适应症，结果TRK抑制剂（多靶点）成为新药大热门。也罢，共同为中国乃至全球患者提供更优质的新药，毕竟这么多申报还是可以有些积极临床试验结果的。不过最担忧的可能是部分细分临床试验的病人够不够用。 一.TRK抑制剂（多靶点）部分申报 二.除以上企业外其他申报TRK抑制剂（多靶点）的有 再鼎医药，Repotrectinib胶囊,一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI； 先声药业，SIM1803-1A片，新一代选择性针对TRK A/B/C和ROS1的激酶抑制剂； 绿叶制药（南京康海磷脂生物），LPM4870108片（LY01018）； 江苏威凯尔，VC004胶囊； 复星复创医药，FCN-011胶囊；药融圈统计，目前合计约13家都在或者将在国内展开临床试验。 三.其他TRK抑制剂（多靶点）在研 艾森生物，AC0078； 成都海创药业，NTRK专利； 中科院合肥研究院健康所，IHMT-TRK-284； 南京柯菲平，H103，已经提交国内发明专利；等等。 四.部分案例 1.葆元医药，AB-106（Taletrectinib），ROS1/NTRK抑制剂，在中国，正在开展一项Ⅱ期、多中心、单臂、开放的临床研究（上市为目的）用于一线和二线治疗携带ROS1融合基因的局部进展或全身转移的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）；和一项Ⅱ期、多中心、开放、篮式研究用于治疗携带NTRK 融合基因的局部进展或全身转移的实体瘤；，可能将抢得临床资源和市场先机。 AB-106具有以下特点： （1）对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用，对克唑替尼的主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用； （2）安全性好，应答率高，有效持续时间长，带给病人更长的无疾病进展生存期； （3）对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者及脑转移患者也有疗效。 此前在2018年12月18日，日本第一三共株式会社和美国葆元生物医药科技公司（下称美国葆元）共同宣布，双方就一款用于癌症治疗的ROS1/NTRK抑制剂（DS-6051）签署了全球独家许可协议。根据协议，第一三共将DS-6051的全球开发，生产和商业化权利独家许可给了美国葆元。第一三共将获得一笔首付款，以及未来将获得一系列临床，监管审批和销售里程碑付款，以及一定比例的全球净销售利润提成。具体财务条款未被披露。 2.于国内企业而言，进展较快的有：成都先导的HG030片为国内首家获准临床研究的第二代TRK小分子抑制剂，临床拟用于治疗NTRK或ROS1基因融合的实体瘤患者。 此前在2020年11月10日，成都先导宣布与广州白云山医药集团股份有限公司签署转让合作协议，成都先导将新药项目代号为HG030的产品在中国大陆地区的全部权利转让给白云山，后续研发与商业化将有白云山独立推进并实施。 根据协议约定，白云山将获得HG030在中国大陆后续开发及商业化的排他性权益，并且支付成都先导3,800万元人民币的转让费。随着项目的推进，成都先导还可能收到一系列的里程碑付款，以及当项目在中国大陆推进到临床阶段和产品上市后的销售提存。成都先导仍保留HG030产品中国大陆以外所有区域的全部权益。 3.2020年7月，再鼎医药宣布与Turning Point Therapeutics达成合作，获得Repotrectinib在大中华区的独家开发及商业化权。根据协议条款，Turning Point Therapeutics将获得2500万美元的现金首付款，最高至1.51亿美元的潜在开发、注册和基于销售的里程碑付款，以及特许权使用费。 2020年11月，Turning Point Therapeutics和再鼎医药联合申报的Repotrectinib胶囊获得一项临床默示许可，拟开发治疗携带ALK、ROS1或NTRK1-3重排的晚期实体瘤。 更多药物信息，请查询药融云数据  www.pharnexcloud.com 参考： NMPA/CDE； 药融云数据； FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露； Nature Reviews | Clinical Oncology.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41571-018-0113-0； Miriam Grazia Ferrara, Cancers (Basel). 2020 May; 12(5): 1196； https://anhearttherapeutics.com/2018/12/18/20191218-2/； https://www.hitgen.com/； http://www.zailaboratory.com/ch/about/index.aspx； https://cn.innocarepharma.com/media/1451/%E8%AF%BA%E8%AF%9A%E5%81%A5%E5%8D%8E2020%E5%B9%B4%E4%B8%AD%E6%9C%9F%E4%B8%9A%E7%BB%A9%E9%99%88%E8%BF%B0.pdf；等等。 【关于药融圈】药融圈围绕我国生物医药产业链，针对生物医药大数据、技术和资本投资、药融园(产业园)等开展系列系统性工作，促进我国生物医药产业健康发展，完善产业链，共同面对全球合作和竞争。 点分享 点点赞点在看