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☝ 点击上方 一键预约 ☝ 最新最热的医药健康新闻政策今年1月初召开的全国医疗保障工作会议曾明确指出,2024年要“推动集采‘扩围提质’,开展新批次国家组织药品耗材集采,做好集采中选品种协议期满接续,实现国家和省级集采药品数合计至少达到500个。”作为存在强劲用药需求且此前主要由原研主导的品类,降压药是历次国家带量采购(VBP)的重点对象,且在经历八次化药集采后市场格局被全面重塑。随着第九批VBP于3月在各省陆续执行,大概率在上半年启动的第十批VBP近在眼前。哪些降压药品种有望纳入新一批国采?又会在内资与原研药企之间掀起怎样的波澜?01降压药2022年市场规模超570亿75%份额由带量采购品种占据根据法伯全渠道数据显示,2022年我国总体医疗机构降压药市场规模超570亿元,同比降低了7.8%。分渠道来看,2021-2022年城市医院、县域医院、社区卫生中心和乡镇卫生院四个渠道的市场占比较为稳定,其中位于市辖区地域范围内的城市医院和社区卫生中心的份额明显高于另两个渠道,合计占比近70%(图1)。图1-2021-2022年总体医疗机构降压药市场规模及渠道分布数据来源:法伯全渠道数据根据法伯既往盘点,目前降压药市场共30个分子被纳入第1-9批VBP,其中大部分属于占据份额优势的C08钙通道阻滞剂和C09肾素-血管紧张素系统药物类别,原研仅赛诺菲的厄贝沙坦氢氯噻嗪和施贵宝的福辛普利中标。根据法伯核心医院市场数据显示,随着集采落地执行,大部分集采降压药品种在我国核心医院市场的销售额显著“缩水”(图2)。图2-部分降压药VBP品种核心医院市场销售额变化22vs19数据来源:法伯核心医院市场数据另外值得关注的是,在2022年我国总体医疗机构降压药市场中,集采品种的销售额占比已达75.1%(图3)。事实上,一面是人口老龄化加剧之下不断增加的用药需求,一面是VBP常态化之下国产仿制药的竞速登场,非集采降压品种陆续被纳入集采或为大势所趋。据悉,现阶段国采基本上、下半年各启动一批,按此节奏第十批VBP极有可能在上半年进行,而在此之前,那些已经符合纳入新一批集采条件的降压药品种亦成为行业关注的热点。图3-2022年总体医疗机构降压药市场VBP品种占比数据来源:法伯全渠道数据026个降压药品种或将纳入第十批VBP已满足竞争厂家数量≥5家历次化药国采选取的品种所涉及的竞争厂家数量经历了不断升级的过程,即从第1-5批的3家,到第7批的最少竞争厂家4家,再到第8-9批的竞争厂家数均≥5家。根据江苏华招网截至2024年3月7日的数据显示,目前尚未纳入国采且竞争格局≥5家的品种已有121个。而根据法伯进一步整理,这121个品种中共有6个属于降压领域药物,包括1个注射剂型、1个缓释控释剂型以及4个口服常释剂型,其中不乏如沙库巴曲缬沙坦口服常释剂这样在2022年总体医疗机构中销售额超20亿元的大品种,涉及到的原研药企包括诺华、大冢制药、晖致、勃林格殷格翰等,而已过评厂家数最多的要数β受体阻滞剂类药物艾司洛尔注射剂,截至3月7日已形成“13+1”的竞争格局(表1)。表1-尚未纳入VBP且竞争格局数量≥5家的降压药品种来源:江苏华招网;法伯全渠道数据*注:1. 竞争格局符合条件不一定会纳入国采,一切信息以官方为准;2. 统计截止日期2024.3.7,人工统计,仅供参考。根据法伯全渠道数据显示,2022年上述6个降压药品种在我国总体医疗机构的销售额超40亿元,合计占比为8.2%。从2021-2022年的市场表现来看,替米沙坦氨氯噻嗪口服常释剂和艾司洛尔注射剂的增速较快,沙库巴曲缬沙坦口服常释剂的市场份额最大(图4)。图4-2022年总体医疗机构降压药市场各批次集采品种占比及第十批VBP候选品种增速表现数据来源:法伯全渠道数据03各集采候选品种分渠道市场发展格局涉及诺华/晖致/大冢制药等原研企业关注6个第十批VBP潜在品种的既往分渠道销售格局,根据法伯全渠道数据显示,包括托伐普坦口服常释剂、艾司洛尔注射剂等在内的4个品种明显由城市医院主导,而“ARB+利尿剂”复方制剂类药物替米沙坦氨氯噻嗪口服常释剂则主要在社区卫生中心销售,且其在广阔市场的份额合计超70%(图5)。图5-2022年总体医疗机构降压药VBP候选品种渠道分布数据来源:法伯全渠道数据沙库巴曲缬沙坦诺华原研,核心专利屡遭挑战沙库巴曲缬沙坦钠片是一款血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类药物,由诺华原研(商品名:诺欣妥),于2017年在国内获批上市用于治疗心衰,后于2021年6月再次获批用于治疗原发性高血压。该药在被纳入2020年国家医保目录后,又在2021年的国谈中成功续约,并新增原发性高血压适应症。根据法伯全渠道数据显示,2021-2022年该药物在总体医疗机构的市场由原研诺华垄断,市场规模稳定在20亿元以上,且主要在城市及县域医院销售。虽然诺欣妥的两项核心专利直到2026年11月才到期,但是该药巨大的市场潜力,曾使得包括正大天晴、石药欧意、信立泰等在内的一众国内仿制药相继对其发起专利挑战。直至2021年7月,国家知识产权局认定诺欣妥的组合物专利无效,晶型专利有效,到期时间为2026年11月。然而该认定依旧未能抑制仿制厂家抢夺市场的野心。2023年8月,南京一心和医药公司研发的沙库巴曲缬沙坦钠片(商品名:一心坦)获批上市,成为我国首家申报的沙库巴曲缬沙坦钠片仿制药,也是全球法规市场首个通过自主创新突破原研专利壁垒成功获批上市的该品种药物。据悉,利用含有3个结晶水的新晶型规避了原研含2.5个结晶水的晶型专利障碍,或为该仿制药成功获批的原因。随后,石药欧意、正大天晴等厂家旗下相关药物陆续获批,截至2024年3月7日,沙库巴曲缬沙坦口服常释剂已形成“9+1”的竞争格局。虽然诺华针对仿制药的获批曾发表声明强调其两项专利的有效性,但是蜂拥入局的仿制药能否提前打破诺欣妥垄断市场的局面,该品种最终是否会纳入第十批VBP,值得持续关注。艾司洛尔齐鲁主导市场,超10个厂家竞速过评艾司洛尔是一快速起效的作用时间短的选择性的β1肾上腺素受体阻滞剂,由美国百特医疗原研,最早于1986年12月在美国上市(商品名:Brevibloc)。1996年,我国山东齐鲁制药厂和山东省医药工业研究所制药厂生产的艾司洛尔注射液作为新药获批上市,原研产品于2003年进入我国市场。根据法伯全渠道数据显示,2022年艾司洛尔注射剂在总体医疗机构超90%的份额由齐鲁制药占据,且其在城市医院、县域医院和乡镇卫生院市场均占绝对优势(图6)。图6-2022年总体医疗机构艾司洛尔注射剂企业格局及渠道分布数据来源:法伯全渠道数据根据江苏华招网统计数据显示,截至3月7日,艾司洛尔注射剂型已有13家仿制药厂过评或视同过评,包括北京百美特生物、海南灵康制药、济川药业、江苏迪赛诺制药等,目前已满足进入新一批集采的“门槛”,竞争十分激烈。多沙唑嗪缓释剂原研晖致渠道优势显著多沙唑嗪为第二代选择性α1-肾上腺受体阻滞剂,于2001年在国内获批上市,适应症为良性前列腺增生对症治疗和高血压。根据法伯全渠道数据显示,2022年总体医疗机构多沙唑嗪市场98%左右为缓释剂型,其余为常释剂,而整体缓释剂市场由原研晖致和合肥立方制药占据,其中晖致以超70%份额占优。从渠道销售额分布来看,发现原研在两类医院渠道处于主导地位,而以社区卫生中心和乡镇卫生院为代表的基层医疗机构渠道则是立方制药更具优势(图7)。图7-2022年总体医疗机构多沙唑嗪缓释剂企业格局及渠道分布数据来源:法伯全渠道数据从两家企业2021-2022年的渠道销售表现来看,2022年晖致在除了乡镇卫生院之外的其余三个渠道均实现同比增长,尤其是县域医院,同比增长41.2%。而立方制药无论是总销售额还是各渠道销售额,均同比下降(图8),可见目前原研对于该品种的优势依旧显著。截至3月7日,多沙唑嗪缓释剂的集采竞争格局为“4+1”,最终是否会被纳入,我们拭目以待。图8-2021-2022不同企业多沙唑嗪缓释剂分渠道表现数据来源:法伯全渠道数据其余集采候选品种原研&仿制竞争格局各异除了上述3个品种外,还有替米沙坦氢氯噻嗪口服常释剂、螺内酯口服常释剂以及托伐普坦口服常释剂符合进入第10批VBP的条件。根据法伯全渠道数据显示,这三个品种2022年在总体医疗机构的市场规模分别达4.55、3.13和2.19亿元。公开资料显示,替米沙坦氢氯噻嗪由勃林格殷格翰原研,螺内酯由辉瑞的子公司G.D SEARLE LLC原研,但原研尚未在中国上市,托伐普坦则由大冢制药原研。法伯数据显示,在2022年总体医疗机构市场中,这三个品种呈现不同的竞争格局,除了托伐普坦是原研大冢制药占优外,其余两个品种的市场均被各家内资仿制药企瓜分(图9),替米沙坦氢氯噻嗪原研勃林格殷格翰在该细分领域并无优势,且其83.5%的销售额来自城市医院。若未来纳入集采,各品种的市场格局将被如何重塑,值得期待。图9-部分第10批VBP候选降压品种2022年企业竞争格局数据来源:法伯全渠道数据此外,作为整体市场份额相当的内资企业,其销售策略也表现出明显的差异,以螺内酯口服常释剂为例,上海医药和江苏长江药在该细分市场的占比均为10%左右,但是从渠道表现则能看出,长江药业更加侧重在县域医院和乡镇卫生院的布局,合计占比达72.1%,而上海医药则是重点布局两个医院市场(图10)。图10-2022年总体医疗机构螺内酯口服常释剂企业渠道分布数据来源:法伯全渠道数据补充说明*本文所述的降压药物市场药品范围(按照药物解剖学、治疗学及化学分类法ATC2编码):C02/C03/C07/C08/C09;*总体医疗机构:包括两个医院渠道(城市医院、县域医院)和两个基层医疗机构渠道(社区卫生中心、乡镇卫生院);*核心医院:100张床以上的医院。(来源:法伯科技Pharbers) 药闻康策新媒体矩阵微信公众号点击下方 一键关注 【免责声明】1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的,并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议,请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息,但不保证信息的合理性、准确性和完整性,且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考,不做任何商业交易或医疗服务的根据,如自行使用“药闻康策”内容发生偏差,我司不承担任何责任,包括但不限于法律责任,赔偿责任。欢迎转发分享、点赞、点在看
——诺华“合成致死”新靶点创新产品进展——2024年1月26日,CDE官网公示,诺华在研创新产品HRO761获得临床试验默示许可,拟开发治疗晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR型实体瘤。截图来源:CDE官网HRO761为WRN抑制剂。Werner综合征RecQ解旋酶(WRN)是近年来发现的“合成致死”新靶点,对MSI-H肿瘤具有“合成致死”作用,是该赛道的潜力创新产品。但纵观诺华近年来在创新药品领域,进展多遭受坎坷。布局风险性极大的“合成致死”赛道,又是新靶点,着实风险和机遇并存。我们来回顾下该赛道目前的研究进展情况。——合成致死里程碑产品PARPi适应证撤销——PARP抑制剂(PARPi)是首款根据合成致死原理研发的抗癌药,自2014年奥拉帕利问世以来,全球已上市六款PARP抑制剂,分别是奥拉帕利、鲁卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利和帕米帕利。深刻改变了卵巢癌治疗格局,同时,也先后获得乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的适应症。逐步引起国际制药巨头纷纷押注合成致死赛道。但随着FDA近期对PARPi适应症的撤销,又为合成致死赛道蒙上了阴影。PARP抑制剂(PARPi)的问世,深刻改变了既往治疗手段有限的卵巢癌的治疗格局,但是,随着相应临床试验随访时间的延长,临床数据显示卵巢癌患者使用鲁卡帕尼、奥拉帕利和尼拉帕利的死亡风险有所增加,所以在2022年FDA接连撤回奥拉帕利和鲁卡帕尼末线治疗卵巢癌的适应症以及尼拉帕利末线治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的适应症。让外界对于以PARPi为代表的合成致死赛道前景充满担忧。既往时刻,诸多国际制药巨头已经纷纷押注合成致死赛道,未来是否真的如预期中的一路坦途呢?——合成致死赛道频繁BD——2022年3月22日,Volastra Therapeutics宣布,与百时美施贵宝达成研发合作,利用Volastra基于探索染色体不稳定性(chromosomal instability, CIN)的药物发现平台,发现与染色体不稳定性相关的合成致死药物靶点。合成致死是一种已经得到验证的靶点发现策略, 它通过探索肿瘤细胞的弱点,在杀死肿瘤细胞的同时避免伤害健康细胞。根据合作协议,Volastra将负责针对未公开的靶点进行一系列研发活动,直至选定开发候选疗法。百时美施贵宝将负责后续开发、监管和商业化活动。Volastra将获得3000万美元的前期付款,并有资格获得高达11亿美元的里程碑付款。2022年6月1日,RepareTherapeutics宣布,与罗氏制药集团就拆monsertib(RP-3500)的开发和商业化达成全球许可和合作协议。Repare将收到1.25亿美元的预付款,并有资格获得高达12亿美元的潜在开发、监管、商业和销售里程碑,以及全球净产品销售的特许权使用费。Camonsertib是一种选择性ATR(共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶)口服小分子抑制剂,用于治疗具有特定合成致死基因组改变的肿瘤,包括 ATM(共济失调-毛细血管扩张突变)基因。让大众的视线再次聚焦到合成致死赛道上。在具体回顾基本概念前,我们先讲解下ATR抑制剂的作用机制。——ATR抑制剂作用机制——内源性(DNA双链断裂)和外源性(紫外线辐射和化学毒性等)的因素,引起细胞DNA的损伤,为了维持基因组的完整性,细胞进化出DNA损伤应答机制DDR(DNAdamageresponse)可以检测DNA损伤并修复,与细胞周期的检查点相互作用以控制细胞增殖。DDR的核心激酶是3种结构独特的丝氨酸/苏氨酸激酶成分的中枢调控因子:共济失调性毛细血管扩张突变蛋白(ATM)、Rad3相关蛋白ATR、DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)。ATM和DNA-PK主要在双链断裂修复中被激活;而ATR主要在单链断裂修复中被激活。DNA损伤累积并阻碍DNA复制的过程就会发生RS,在RS下,DNA链的损伤可导致复制减慢或停止,如果损坏未修复可能会崩溃,导致细胞死亡,ATR在协调RS中起着至关重要的作用。复制蛋白A(RPA)在损伤位点与单链DNA结合,所得复合物结合可引发ATR募集到DNA损伤位点。当ATR被复制蛋白A(RPA)激活后,会磷酸化CHK1,后者又磷酸化CDC25A,最终通过抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性介导G2~M期和S期检测点的活化,来减少RS并触发适当的DNA修复途径。而ATR抑制剂可以干扰DNA修复,这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复,然后凋亡。正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复(比如MMR相关的就有4个,MSH2、MSH6、MLH1、PMS2;此外,BRCA以及POLE等蛋白),单独阻断ATR,并不会对DNA修复有影响。综上可知,ATR抑制剂也属于合成致死理论的明日之星。——合成致死理论——合成致死(Synthetic lethality)理论由来已久,通俗来讲,指两个非致死基因同时失活将导致细胞死亡的现象。概念最早可以追溯到1992年,美国科学家卡尔文在果蝇的研究中发现,具有pd和 Pdr双基因突变的果蝇不能存活,而这其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡。1946年,西奥多·多布赞斯基正式提出“合成致死“概念,用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。科学家们很容易将果蝇中发现的这种现像与肿瘤治疗理论相结合,如果发现肿瘤细胞中存在特定基因A失活,那么用药物抑制它的合成致死搭档基因B,使两者都失活,而健康的体细胞因为有正常的基因A,能够保证正常的生理功能的表达,不会受到药物的伤害,从而只特异性的杀死该类肿瘤细胞。基于合成致死原理的肿瘤治疗原理很简单,但难点相信大家也能想得到。没有技术的突破,你很难找到合适的成对存在的合成致死基因。犹如好的逗哏必须得有好的捧哏才能合演一场成功的相声。突破在于PARP与BRCA这对黄金搭档的世纪相遇,促进了PARP抑制剂的成功商业化上市,并在卵巢癌领域获得巨大成功,由此开启了基于“合成致死”理论进行药物开发的热潮。最成功的产品当然是PARP抑制剂。——PARP抑制剂——PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥着关键作用。BRCA是重要的抑癌基因与肿瘤易感基因,包括BRCA1及BRCA2。BRCA基因突变会导致基因组不稳定性显著增加,从而显著提高女性罹患乳腺癌、卵巢癌以及其他癌症(胰腺癌、子宫内膜癌、腹膜癌及宫颈癌等)的风险。在人体内,BRCA可与PARP共同作用于同源重组(HR)修复通路,这种双保险组合,可以有效保证体内DNA复制的正确性。但部分癌细胞,BRCA基因会突变,此时,人类如若开发出能够抑制PARP的药物,通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡,从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。特别是对于携带BRCA突变的肿瘤细胞,理论上对PARP抑制剂的敏感度会更高。 BRCA和PARP的合成致死示意图 目前,已经有四种PARP抑制剂在中国获批上市,分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利,将这几款PARPi在卵巢癌领域获得FDA和NMPA批准的适应症总结如下:来源:NMPA、FDA、各公司官网(未更新最新追踪结果)——开发PARP抑制剂新策略——随着临床上PARPi不断涌现,耐药现象同样限制了PARPi的进一步运用。PARPi的耐药性的主要原因是BRCA1/2突变癌细胞HR修复活性的恢复。详细地说,BRCA1/2中的继发突变与原始突变导致的链终止子/移码的废除有关,导致全长 BRCA1/2 开放阅读框的恢复。因此,活性BRCA1/BRCA2蛋白表达被恢复,从而重新启动功能齐全的HR途径。除了BRCA1/2中其他突变介导的耐药性外,还提出了BRCA1启动子甲基化的减少/丧失,从而恢复了BRCA1的表达而导致对PARPi的耐药性。为了克服耐药性,一方面进一步对PARP抑制剂进行修饰开发以发现下一代PARP抑制剂,另一方面采取联合用药,如2023年3月,强生旗下杨森(Janssen)公司则宣布向FDA递交了将PARP抑制剂尼拉帕利和醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)以双效片剂(DAT)形式的新药申请(NDA),联合强的松(prednisone)共同用于治疗BRCA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者,或者双靶点抑制剂,如进入临床II期的Stenoparib,同时抑制PARP1/2和TNKS1/2,还有很多临床前在研的靶向PARP和其它靶点如HDAC、TOPO、BRD4、PI3K、HSP90、AChE和PD-L1等的抑制剂。与此同时也在开展其它靶向PARP新策略,如PARP的PROTAC和PARP抑制剂的前药。除了在PARPi升级改造下苦功夫以外,也期望能够在其他的靶点上,如WEE1和TP53,重塑PARPi的辉煌。——WEE1与TP53——PRMT5/MAT2A抑制剂、WEE1抑制剂,都是潜在的合成致死赛道的黑马,本文主要介绍尚在临床早期的WEE1抑制剂的相关知识。与 WEE1 形成合成致死基因搭档的,则是大名鼎鼎的抑癌基因 TP53。 TP53 与 WEE1合成致死效应 TP53 是人类非常重要的抑癌基因,在正常细胞中低表达,在恶性肿瘤中高表达。TP53 基因翻译的 P53 蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的 DNA 受损时,P53 蛋白阻止细胞增殖而停止于 G1/S 期,把损伤修复好后才能进入 G2 期,如不能修复则促进细胞凋亡。在所有恶性肿瘤中,50% 以上会出现该基因的突变,从而导致大多数恶性肿瘤细胞于 G1/S 期检查点存在修复缺陷,复制出错的细胞就会轻松通过 G1 关卡,进入到 G2 期。 WEE1在 G2/M 检查点中作用的示意图 目前,直接针对抑癌基因 TP53 的药物研发,比直接针对原癌基因,如 EGFR、ALK 的靶向药物研发要艰难的多。现在针对抑癌基因的药物研发,更多的是在信号通路的上下游想办法,找相应的药物靶点,进行抑制。而 WEE1 就是合理的与 TP53 相搭配的合成致死靶点。WEE1 是 DNA 损伤修复(DDR)通路相关的一个重要激酶。WEE1 激酶能磷酸化细胞分裂周期基因 (cell division cycle,CDC2),下调其活性,进而可以调控细胞 G 2 到 M 期的转变并调节细胞有丝分裂。它在染色体浓缩延迟和组蛋白合成中也起到关键作用,与 TP53基因突变存在一定的合成致死效应。 ——WEE1抑制剂在研项目汇总—— PARPi和WEE1抑制剂与化疗的增敏探索目前,临床有多款 WEE1 抑制剂在研,且各种 WEE1 抑制剂与 DNA 损伤 (化疗或放射治疗) 相结合的联合治疗方式已取得了很多进展,如进展最快的 Adavosertib(AZD1775),已在全球布局50余项临床试验,多为联合用药方案。基于此,WEE1 逐渐成为肿瘤治疗中的一个重要靶点。来源:医药魔方巧合的是,与 PARPi 在卵巢癌领域所获得的巨大成就相比,作为临床进展最快的 WEE1抑制剂—Adavosertib,在妇瘤领域中的浆液性子宫癌(USC)中也有着不俗的表现。 USC非化疗药物数据对比 普通化疗对USC疗效较差,近年来,Her-2靶向治疗,抗血管生成药,酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂的结合,以及我们今天所介绍的WEE1细胞周期调节剂,在USC领域取得了不错的ORR和PFS数据 。然而 Adavosertib 单药或联合用药均出现频率较高的不良事件,主要为腹泻、呕吐等胃肠道相关及贫血等血液方面不良事件, 对于Adavosertib 进一步的拓展蒙上了阴影。 国内一众企业,在“合成致死“肿瘤治疗领域,多聚焦于已经商业化运作成功的PARPi的研发,鲜有突破创新者。不过值得一提的是,专注于”合成致死“作用机制药物研发的英派药业,是国内该领域鲜有的突破创新者,利用自主研发的 DNA损伤修复通路平台,开始探索PARP、WEE1等合成致死靶点的药物研发。在研产品包括PARP抑制剂(IMP4297)、WEE1抑制剂(IMP7068)、Hedgehog通路抑制剂(IMP5471)等。此次施贵宝重金布局合成致死领域,会更加吸引大众视野。——PRMT5与MTAP的初识探索——有企业全力押注PARPi的研发,自然也有企业想弯道超车,基于PARPi的成功,能否寻找到堪比PARP/BRCA的下一对“合成致死“黄金搭档呢?答案是有的, PRMT5/MTAP正是这种潜在的组合。PRMT5在基因表达、剪接和DDR中的作用模型PRMT(蛋白质精氨酸甲基转移酶)能够使多种蛋白甲基化,并在基因表达、剪接和DNA损伤修复等生物学过程中发挥重要作用。目前,已发现了11种PRMT家族的成员,主要的研究热点集中在PEMT5上。 MTAP(methylthioadenosine phosphorylase,甲硫腺苷磷酸化酶)常与体内常见的抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象,这种共缺失现象在肿瘤中的比例可达9%~15%。 PRMT5和MTAP是合成致死组合2016年的两篇背靠背《Science》文章首次报道了抑制PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的合成致死效应。另外,有研究证明,MTAP缺失的癌细胞对蛋氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)也敏感。因此,PRMT5抑制剂和MAT2A抑制剂有望成为治疗MTAP缺失肿瘤的新一代靶向药物。 在研PRMT5/MAT2A抑制剂项目汇总目前,有多款PRMT5/MAT2A抑制剂正在临床试验中,其中不乏GSK、辉瑞等大药企的身影,也有Agios这类新兴生物制药公司。让我们期待在肿瘤靶向药物治疗领域,“合成致死“理论能够再下一城。声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
在这个拥有无限可能性的时代,生物医药行业正迎来前所未有的发展机遇。在生物医药领域,女性领导者的光芒愈发明亮,她们的独立、坚韧与创新,如同一幅独特的画卷,为这个领域注入了新的活力。与其说她们有塑造“模板”,不如说她们正在用自己的能力书写一份属于自己的“独立女性手册”。她们是行业的佼佼者,是创新的引领者。在医学创新的道路上,女性一直都是引领者和推动者。她们怀揣着对人类健康的无尽热忱,努力推动科技前沿,为全球疾病挑战找到创新的解决方案。她们不仅仅是企业家、创业者、研究者,更是社会的责任担当者,是为构建更加公平、健康的未来贡献着智慧和力量。今年,联合国妇女署以“投资于妇女:加速进步(InvestInWomen:Accelerate progress)”为主题,庆祝全球在性别平等领域所取得的成就和努力。同时,呼吁各方为推动性别平等增加投资,释放妇女经济潜能,建设一个更加平等和可持续的未来。对于生物医药行业来说,性别标签正在淡化,女性科研工作者、医生、企业家、创业者、领导者正在愈来愈发挥着举足轻重的作用。为此,在国际妇女节期间,E药经理人特别策划了以“生物医药行业女性力量”为主题的报道,盘点了23位生物医药行业的优秀女性,通过展现她们的风采,鼓励更多女性投身这一行业。中国创新本土力量2024年,创新的内核正在不断发生演进。创新,不仅仅是指创新的产品、创新的技术,也包括创新的商业模式,服务创新、渠道创新、品牌创新等等多种延伸,还包括直面创新者的困境以及应对创新的风险性。业内曾评价创新药是少数人的游戏,可见成功难度之大。但如今情况发生了显著的变化,尤其是在小分子创新药研发这一药品供给端方向的发展是有目共睹的,不仅项目数量和临床试验数量大幅增多,同时在靶点的创新性、药物形态和技术的多样性方面也是与时俱进。越来越多的药企纷纷布局小分子创新药的赛道,好的企业首领总是能带领企业走向正确的道路,并取得成功。只要行业坚持努力,不断进步,中国创新药必将出海破局。中国女性领导者们的创新力量,为商业世界开辟更多的新视角。(按姓氏首字母排序)崔霁松诺诚健华联合创始人 董事长兼首席执行官在2015年创立诺诚健华之前,崔霁松曾任PPD旗下保诺科技(BioDuro)的总经理及首席科学官,全面负责BioDuro的研发、运营、商业及资源管理。崔霁松于2015年与世界著名结构生物学家施一公联合创立诺诚健华。目前,诺诚健华产品管线包含十几款处于不同研究阶段的创新药,主要产品BTK抑制剂奥布替尼已于2020年底在中国获批上市,纳入国家医保后加速放量,2022年奥布替尼收入达到5.66亿元。杜 莹 再鼎医药创始人、董事长兼首席执行官2015年,谢其润毕业于沃顿商学院毕业,进入家族企业,23岁担任中国生物制药有限公司董事会主席和执行董事。2023年中报显示,上半年营收153亿,其中创新药收入近39亿,同比增长11%,占营收额25%。刘利平 君圣泰医药创始人&CEO刘利平全面负责君圣泰生物的资金募集、团队招募、研发方向的战略规划和节奏把控,并亲率团队落实到位,带领公司快速健康发展,在激烈的竞争格局中脱颖而出。创办至今,通过多轮股权融资吸引投资近15亿人民币,并获得各级政府资助近1亿人民币;同时,组建实力超群、背景多元的国际化团队近百人,为研发原创新药、造福全球患者提供坚实且可持续的资金支持和人才基础。以现代药物化学耦合传统天然药物设计新型多功能分子(例如,核心品种HTD1801的设计基于中国传统医学使用千年的天然产物“黄连”和“禽类动物胆汁”的主要成分“小檗碱”和“熊去氧胆酸” ,通过离子键成盐,构建1.1类化学新药。)牟艳萍箕星董事会执行董事兼首席执行官牟艳萍现面负责箕星的业务运营。牟艳萍在中国制药和医疗器械领域拥有近30年的行业经验,先后在葛兰素史克、阿斯利康、西安杨森、强生医疗和默沙东等多家跨国制药企业担任管理岗位,并带领团队成功上市多款重磅产品。2017年5月,牟艳萍加入默沙东创建肿瘤事业部,并负责包括可瑞达(Keytruda)在内的多个新产品上市。2020年3月,牟艳萍加入上海艾力斯医药科技股份有限公司担任首席执行官。 苏 梅 柯菲平医药总经理、药物研究院院长 苏梅2007年加入柯菲平,历任药物研究院院长、生产管理中心负责人、董事、总经理,承担公司研发、生产、质量、业务拓展及企业并购等核心业务创建和管理工作。其主导开发的创新药盐酸凯普拉生为我国自主知识产权的首款钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB),是柯菲平医药首个中美双报并启动国际化临床开发的小分子创新药。杨璐菡启函生物创始人兼首席执行官杨璐菡曾带领科研团队在哈佛和eGenesis公司,利用CRISPR-Cas9的“基因剪刀”技术,进行敲除猪基因组中可能的致病基因的研究。启函生物成立于2017年,由美国科学院、工程院院士George Church博士和杨璐菡博士共同创办,是一家将高通量基因编辑技术应用于细胞治疗和器官移植领域的生物科技公司。目前共有6款创新药物处于研发阶段,并均已进入I期临床研究。夏 瑜康方生物创始人、董事长2012年,夏瑜与3位联合创始人一同在广东省中山市创立康方生物。时至今日康方生物已经成为一家集研究、开发、生产及商业化全球首创或同类最佳创新生物新药于一体的领先企业,成为了在全球范围内具有竞争力的生物医药创新公司。据康方生物2023财报预告显示,2023年康方生物将取得不低于人民币18.5亿元的利润,而上年同期内亏损约为人民币14.2亿元,为其公司实现自创立以来的首次年度盈利。谢其润中国生物制药主席、执行董事 2015年,谢其润毕业于沃顿商学院毕业,进入家族企业,23岁担任中国生物制药有限公司董事会主席和执行董事。2023年中报显示,上半年营收153亿,其中创新药收入近39亿,同比增长11%,占营收额25%。翟一帆 亚盛医药首席医学官,顺健医药总裁兼首席执行官 在加盟亚盛医药前,翟一帆曾先后在美国国立癌症研究所/国立卫生研究院(NCI/NIH)、GSK、拜耳制药(Bayer)及Exelixis等著名机构和企业任职,从事国际原创新药研究近30年,在病理学、药理和毒理学以及临床研究方面具有丰富的科研和实战经验。她是世界首例肿瘤疫苗Ad2MART1和Ad2GP100的发明者和制造者之一,全球首个小分子靶向抗肿瘤药物索拉非尼的共同发明人之一。她先后直接领导和参与多项1类原创新药研发,其中 80 多项进入临床各个开发阶段,其中Cabozantinib、Mapatumumab 、索拉非尼成功获批上市。翟一帆在亚盛医药带领团队实现了中国首个且唯一的第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼的成功上市。张金华 驯鹿医疗董事长兼 CEO张金华是跨界创业者。她是资深证券律师,具有法律和财务双重专业背景,曾任知名律师事务所合伙人,具有二十年企业上市及并购重组的经验,协助若干家生物医药企业 A 股上市成功。其本人擅长战略制定、融资融人。在创新药物研发领域,2017 年初创办驯鹿生物,专注于细胞药物研发,快速组建了一支国际化队伍。目前驯鹿在国内细胞治疗药物研发领域成为领军企业,即将成为国内自研细胞药第一个获批的、自主知识产权的一类创新药物。邹建军君实生物全球研发总裁邹建军,于1989年进入第四军医大学临床医学系学习,1995年获得临床医学学士学位。1995年8月至2005年9月,她分别在解放军301医院临床医学部肿瘤科和上海长征医院肿瘤科任住院医生及主治医生,2005年8月获得第二军医大学临床肿瘤学博士学位。2005年10月至2012年10月,邹建军在拜耳历任中国肿瘤研发部医学经理、治疗领域负责人、全球医学事务负责人(美国总部新泽西);2012年10月至2015年9月,在美国新基医药任中国医学事务负责人;2015年9月至2022年4月,在恒瑞医药担任首席医学官、副总经理;2022年4月至2024年1月,担任君实生物副总经理兼全球研发总裁。MNC中国力量近年来,跨国药企的中国区掌门人,迎来了不少女性面孔。从2020年GSK中国首位本土总经理齐欣,2019年加入BMS任中国大陆及香港地区总经理的陈思渊,到诺和诺德大中国区总裁周霞萍,还有诺华制药的老将张颖......盘点MNC的人事变动不难发现,罗氏、拜耳、诺华、诺和诺德、百时美施贵宝、安进、艾伯维、GSK等跨国药企的中国总经理皆为女性。在中国创新药蓬勃发展的当下,她们在潮流之中,也在热潮之外,她们是将中国医药市场做大做强,增强全球市场影响力,不可忽视的一股力量。她们在中国市场叱咤风云,尽管KPI不同,性格各异,履历不同。但是她们相同的是,她们懂中国、讲中文、了解中国文化,拥有国际视野。她们对工作尽情投入、善于学习、不断突破、不断挑战个人职业的天花板。(按姓氏首字母排序)边 欣罗氏制药中国总裁边欣女士于2021年10月1日起正式担任罗氏制药中国总裁,成为罗氏制药进入中国市场后首位中国本土总裁。就任罗氏制药中国总裁以来,边欣女士以前瞻性的战略思维和敏锐的市场洞察,引领罗氏在华发展开启新赛道。 推荐阅读 * 五款创新药成功入围国家医保,履新两个月后,罗氏制药中国新掌门人边欣迎来首份成绩单陈思渊百时美施贵宝全球副总裁、中国及亚洲区域市场总经理兼大中国区总裁陈思渊毕业于复旦大学生物化学专业,在哥伦比亚大学商学院获得MBA学位,其后在波士顿咨询公司担任咨询顾问。两年后,她于2009年加入诺华制药,正式跨入医药行业。她在诺华中国历任战略与销售及市场运营部负责人、疫苗业务总经理、战略与业务拓展部负责人,并于2014年在诺华瑞士总部担任全球疫苗事业部首席执行官特别助理。她在2015年加入葛兰素史克(GSK),最后担任葛兰素史克中国副总裁及呼吸业务负责人。2019年12月2日,陈思渊女士正式加入百时美施贵宝,担任中国大陆及香港地区总经理,并随后晋升为百时美施贵宝中国区总裁。自2023年1月1日起,陈思渊再次获得晋升,成为副总裁兼中国及亚洲区域市场总经理。 推荐阅读 * 专访百时美施贵宝陈思渊:“中国2030战略”下的“群智涌现”邓浩青凯西中国总经理邓浩青拥有超过25年的行业经验,曾在礼来制药服务近20年,担任过销售、市场、事业部负责人及副总裁等多个职能及管理层岗位,包括2年外派礼来美国总部人力资源部工作。在礼来之后,她相继在中国初创公司、英国NIOX集团以及美国莱弗仕康(原强生血糖仪)等公司担任中国区总经理及亚太区管理层职位。她在管理公司及运营,领导业务特别是慢病领域产品线增长, 探索实践商业模式和创新解决方案,领导组织建设和变革,及人才发展等方面拥有丰富的成功经验。董莉君诺和诺德全球高级副总裁兼大中国区总裁董莉君毕业于上海交通大学医学院临床医学专业,拥有圣路易斯华盛顿大学的EMBA学位。她在医药行业拥有超过25年的工作经验,先后在多家跨国公司和本土制药企业任职,并担任高管职务。在罗欣药业担任中国首席运营官、罗欣健康副董事长期间,她成功地重构了公司的商业化运营团队,通过制订有效且创新的运营策略,快速推动了公司的创新药业务增长。此前,董莉君曾在阿斯利康中国工作超过15年,在销售、市场及合规等多个部门担任管理职位。 推荐阅读 * 董莉君履新艾伯维中国。正常职业选择背后透露出的不一般信号… 齐 欣诺和诺德全球高级副总裁兼大中国区总裁齐欣毕业于上海交通大学医学院后,曾先后在施贵宝、辉瑞、赛诺菲、默沙东多家外企任职,2004 年加入 GSK 中国担任疫苗业务市场总监,后历任肝炎业务部总经理、数字营销和商业卓越团队负责人,2017 年 3 月,被任命为 GSK 中国香港和澳门地区总经理,2019年升任GSK副总裁与中国区疫苗总经理。齐欣于2020年1月9日接任GSK中国区总经理,也被称为GSK首位本土掌门人。 推荐阅读 * 葛兰素史克齐欣:创变者田安娜默沙东全球高级副总裁、中国总裁田安娜(Anna Van Acker)于1990 年在比利时加入默沙东开始其职业生涯,在公司的销售和市场营销团队担任过不同的职位。2012 至2015 年间,她是默沙东中国首席市场营销官,负责全产品线的市场战略和营销工作。2021年6月,田安娜从加拿大回到中国接任罗万里(Joseph Romanelli)成为新的默沙东中国总裁。田安娜积极推动默沙东在中国的转型,2023年默沙东以67.10亿美元的中国区营收问鼎MNC,增幅达到32%。邢 军 萌蒂中国董事会执行主席邢军于2022年加入萌蒂。此前,邢军曾担任礼来中国副总裁兼公司和政府事务负责人,分管市场准入、关键客户、政府事务等,2012 年负责礼来中国抗肿瘤事业部,自 2014 年起又在礼来全球总部担任高级总监,分管糖尿病药物全球市场准入及新产品策划等。除此之外,还曾任测序公司 Illumina 中国区总经理,以及 Affymetrix 公司副总裁和亚太区总裁职务。张 颖诺华中国区总裁兼董事总经理张颖于2011年3月加入诺华,2017年就任诺华制药中国总裁,2022年6月1日起担任诺华创新药物中国总裁。张颖女士推动诺华中国整合战略的实施,在中国内地和香港的策略制定和业务运营,使得诺华在中国稳定发展。在近期公布的2023年财务报告中,诺华的中国市场收入达33亿美元,增速17%。 推荐阅读 *专访诺华中国区总裁张颖:复杂环境中,2023年两位数增长背后,诺华中国做对了什么? 张 巍默克中国医药健康业务总经理张巍原为西安杨森制药有限公司政府事务和市场准入部门副总裁,在制药和医疗器械公司拥有23年的海内外从业经验。服务杨森期间,张巍曾任职核心产品事业部副总裁,领导过精神疾病、神经疾病、皮肤与过敏、普药以及零售业务部,带领公司实现了两位数的业绩增长。赵 萍安斯泰来中国区总裁赵萍 1993 年 10 月加入百时美施贵宝,开始了其在医药行业的职业生涯。1998 年,赵萍离开施贵宝加入礼来中国,负责新组建的肿瘤团队的市场部,其后成为肿瘤业务副总裁。其后,曾任百特公司日本、中国和北亚地区生物医药业务商业运营总监,健赞中国区总经理,艾尔建中国区总裁、百时美施贵宝中国区总裁等职务。除了拥有多家跨国药企中国区“掌门人”的经历,赵萍还具备管理国内创新药企的经验,曾担任基石药业大中华区总经理,从无到有为,为基石搭建了商业团队和运营体系,推动了多个新药的上市。周霞萍诺和诺德全球高级副总裁兼大中国区总裁周霞萍于2018年4月加入诺和诺德。在此之前,周霞萍女士在礼来有20余年的职业生涯。近年来,诺和诺德在周霞萍女士的掌舵下加速创新,将多款创新药及创新的注射装置引入中国,并致力于扩大药物可及性。在诺和诺德近期公布的2023年年度报告中,中国区域收入166.87亿丹麦克朗(24.26亿美元),同比增长3%。随着GLP-1备受关注,诺和诺德在中国区的表现值得期 推荐阅读 *诺和诺德大中国区总裁周霞萍:提高创新门槛,应对挑战周晓兰拜耳集团处方药事业部全球执行副总裁兼中国区总裁、拜耳集团大中华区总裁周晓兰在2013年,加入拜耳,出任拜耳处方药南中国区基础疾病治疗领域业务负责人。2015年,被提升为南中国区域总经理。2019年,被任命为拜耳集团处方药事业部亚太区总裁。2021年10月1日,周晓兰正式接任拜耳集团大中华区总裁职务。为应对中国经济和医疗行业的新机遇与新挑战,周晓兰领导公司处方药事业部在中国持续推进战略转型,寻求突破性的转变。过去一年,拜耳在中国市场引入多个新产品和新适应证。此外,E药经理人正式启动2024生物医药优秀女性访谈专栏,邀请生物医药行业“她力量”代表进行专访,分享她们的成长经历、职业规划和行业感悟。期待通过深度专访,倾听“她”的声音,感受她们的力量。
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