作者: Liu, Man ; Zhang, Wei ; Liu, Shun ; Peng, Wei ; Fang, Yuying ; Wang, Shunjing ; Sun, Zeyun ; Zhao, Li ; Zhang, Hongbo ; Tang, Zhenhao ; Huang, Xupeng ; Rao, Zixuan ; Zhong, Yihang ; Yu, Linyi ; Yan, Mengrong

The COVID-19 pandemic underscores the urgent need to develop broad-spectrum antivirals against coronaviruses (CoVs) to prepare for future outbreaks. In this study, we presented a systematic approach to developing broad-spectrum M^pro inhibitors, with a focus on high-risk CoVs. We optimised S-217622 as a lead compound, with the goal of enhancing conserved interactions within the S1, S2, and S3/S4 pockets of M^pro, leading to significantly improved inhibitory potency against representative CoVs. Compound 25 exhibited submicromolar activity across all ten CoVs, with IC₅₀ values below 0.1 μM for six of them. The X-ray co-crystal structure of SARS-CoV-2 M^pro in complex with compound 25 revealed the structural basis of conserved interactions contributing to its broad-spectrum activity. This study demonstrates the feasibility of reinforcing conserved interactions to develop M^pro inhibitors with broad-spectrum activity and provides valuable strategies for combating future pandemics caused by unknown CoVs.

2025-05-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Expanding the utilization of binding pockets proves to be effective for noncovalent small molecule inhibitors against SARS-CoV-2 Mpro

Article

作者: Zhang, Hongbo ; Dai, Jun ; Huang, Bo ; Wei, Dandan ; Liu, Man ; Liu, Lijie ; Yan, Mengrong ; Rao, Zihe ; Yang, Qi ; Huang, Xupeng ; Zhong, Yihang ; Chen, Zhao ; Shi, Yongxia ; Zhao, Jincun ; Tang, Zhenhao ; Wang, Yiliang ; Zhang, Wei ; Peng, Wei ; Sun, Zeyun ; Zhu, Airu ; Wang, Dong ; Zhao, Yao ; Zhao, Li ; Tang, Jielin ; Sun, Jing ; Yang, Haitao ; Chen, Xinwen

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has resulted in millions of deaths and continues to pose serious threats to global public health. The main protease (M^pro) of SARS-CoV-2 is crucial for viral replication and its conservation, making it an attractive drug target. Here, we employed a structure-based drug design strategy to develop and optimize novel inhibitors targeting SARS-CoV-2 M^pro. By fully exploring occupation of the S1, S2, and S3/S4 binding pockets, we identified eight promising inhibitors with half-maximal inhibitory concentration (IC₅₀) values below 20 nM. The cocrystal structure of M^pro with compound 10 highlighted the crucial roles of the interactions within the S3/S4 pockets in inhibitor potency enhancement. These findings demonstrated that expanding the utilization of these binding pockets was an effective strategy for developing noncovalent small molecule inhibitors that target SARS-CoV-2 M^pro. Compound 4 demonstrated outstanding in vitro antiviral activity against wild-type SARS-CoV-2 with an EC₅₀ of 9.4 nM. Moreover, oral treatment with compounds 1 and 9 exhibited excellent antiviral potency and substantially ameliorated virus-induced tissue damage in the lungs of Omicron BA.5-infected K18-human ACE2 (K18-hACE2) transgenic mice, indicating that these novel noncovalent inhibitors could be potential oral agents for the treatment of COVID-19.

2025-01-01·COMPUTERS IN BIOLOGY AND MEDICINE

Deep multiple instance learning on heterogeneous graph for drug–disease association prediction

Article

作者: Kang, Hongyu ; Jiang, Rui ; Li, Jiao ; Zhang, Bowen ; Zheng, Si ; Gu, Yaowen

Drug repositioning offers promising prospects for accelerating drug discovery by identifying potential drug-disease associations (DDAs) for existing drugs and diseases. Previous methods have generated meta-path-augmented node or graph embeddings for DDA prediction in drug-disease heterogeneous networks. However, these approaches rarely develop end-to-end frameworks for path instance-level representation learning as well as the further feature selection and aggregation. By leveraging the abundant topological information in path instances, more fine-grained and interpretable predictions can be achieved. To this end, we introduce deep multiple instance learning into drug repositioning by proposing a novel method called MilGNet. MilGNet employs a heterogeneous graph neural network (HGNN)-based encoder to learn drug and disease node embeddings. Treating each drug-disease pair as a bag, we designed a special quadruplet meta-path form and implemented a pseudo meta-path generator in MilGNet to obtain multiple meta-path instances based on network topology. Additionally, a bidirectional instance encoder enhances the representation of meta-path instances. Finally, MilGNet utilizes a multi-scale interpretable predictor to aggregate bag embeddings with an attention mechanism, providing predictions at both the bag and instance levels for accurate and explainable predictions. Comprehensive experiments on five benchmarks demonstrate that MilGNet significantly outperforms ten advanced methods. Notably, three case studies on one drug (Methotrexate) and two diseases (Renal Failure and Mismatch Repair Cancer Syndrome) highlight MilGNet's potential for discovering new indications, therapies, and generating rational meta-path instances to investigate possible treatment mechanisms. The source code is available at https://github.com/gu-yaowen/MilGNet.

项与北京望石智慧科技有限公司相关的新闻（医药）

2025-05-14

·医药健闻

卡尔蔡司医疗总裁兼CEO换人；罗氏诊断苏州新投资项目奠基；诺和诺德与平安健康达成战略合作 | 日报

全球医疗行业每日重点资讯文 | 苏丁企业动态卡尔蔡司医疗（Carl Zeiss Meditec AG）宣布，其总裁兼首席执行官（CEO）Markus Weber博士将于2025年5月31日正式卸任。自 2025年6月1日起，Maximilian Foerst将接任总裁兼首席执行官（CEO）。此前，他自2009年起担任蔡司大中华区负责人，领导该地区业务发展。联合健康集团(UnitedHealth Group)周二宣布，首席执行官Andrew Witty因“个人原因”将立即卸任。他的职位将由联合健康集团的董事会主席Stephen Hemsley接任。去年联合健康保险公司(UnitedHealthcare)首席执行官Brian Thompson被枪杀，Witty负责领导该子公司度过难关。罗氏诊断产品（苏州）有限公司5月12日举行苏州基地新投资项目奠基仪式，该项目于2024年8月正式签约。这项投资将用于建设诊断试剂和仪器设备生产研发基地的新厂房和设施，并推进关键产品组合的本地化研发和生产，预计2028年正式投产。诺和诺德与平安健康医疗科技有限公司宣布达成战略合作。双方将整合在肥胖症管理及公众健康教育领域的各自优势，共同构建覆盖“认知提升-诊疗干预-长期管理”的全周期服务闭环，助力科学减重理念落地。此次合作中，双方将基于平安健康的数字化生态设立“肥胖症科普专区”。美的医疗旗下万东医疗与巴西VMI集团正式签署战略合作备忘录。根据协议内容，双方将在巴西成立合资公司，重点开展MRI、CT及Cath lab等高端医疗装备的研发与本土化生产。合资企业将设立生产设施与研发中心。诺诚健华全资子公司北京诺诚健华医药科技有限公司与西湖大学签订《战略合作框架协议》与《科研合作协议》。根据协议，北京诺诚健华对共同开展的创新药物研发项目提供前期资金支持，并基于项目进展支付里程碑付款，合计不超过5400万元。公司非执行董事施一公博士为西湖大学校长，西湖大学为公司的关联人，本次协议签订构成关联交易。药石科技与瑞士化学信息学公司Alipheron宣布达成战略合作，双方通过整合药石科技分子砌块独特资源优势与Alipheron领先的化学信息学平台工具，成功构建出包含超570亿新型化合物的超大规模化合物库。这一突破性进展将显著提升药物发现效率，为全球科研人员提供即时可获取的化学空间探索方案。尚高控股子公司InfiniClone Limited正式启动东南亚市场拓展战略，与Total World Marketing泰国公司（TWM）达成战略分销协议，由后者负责InfiniClone分子检测试剂盒及Purelix系列保健品在东南亚市场的推广与销售。InfiniClone分子检测试剂盒基于其核心iPSC技术开发，可分析包括糖尿病、癌症、阿兹海默症等疾病风险基因变异，以及药物反应、皮肤特性、营养代谢等遗传特征。Purelix保健品则可以针对检测结果定制免疫强化、脑神经支持及抗氧化方案。生物医药科技企业望石智慧应用亚马逊云科技的底层基础设施、高性能计算和存储等技术与服务，构建多模态3D分子生成大模型，在降低运维负担与成本的同时，推动人工智能辅助药物设计（AIDD）过程的效率，实现人工智能在医药行业创新应用场景的落地。产业动态北京科兴控股（集团）有限公司与巴西制药企业Eurofarma签署了疫苗合作协议。双方将建立中巴疫苗生产平台，合作生产的多种疫苗不仅供应巴西，还将供应更多的南方国家。专注于基因与细胞治疗的CDMO企业苏州博腾生物制药有限公司宣布与创新疗法研发企业河南省华隆生物技术有限公司达成战略合作。根据协议，博腾生物将为华隆生物提供MATC（多重活化的T淋巴细胞）疗法从工艺优化到注册申报的一站式服务，加快推进MATC细胞疗法的开发。金城医药近日与Theramex HQ UK Limited签署《权益许可和经销协议》，获得用于绝经后妇女雌激素缺乏症状的连续联合激素替代疗法（HRT）的雌二醇黄体酮软胶囊（Bijuva）在中国境内（包括中国大陆、香港和澳门）的独家排他的商业化权益。因美纳推出业界最全面的二级分析解决方案DRAGEN 4.4版本软件（v4.4），包括“开箱即用”的肿瘤学应用，以用于临床研究，并为最新发布的因美纳多组学检测方案提供支持。此外，DRAGEN v4.4延续了DRAGEN软件的一流准确性，并在生殖系结构变异检出方面的准确性提高了30%。美国FDA加速批准Verastem Oncology公司的联合疗法Avmapki Fakzynja Co-pack（avutometinib与defactinib），用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者，这些患者曾接受过系统性治疗并且其肿瘤携带KRAS突变。Verastem认为Avmapki Fakzynja Co-Pack是有史以来第一个获得肿瘤学批准的两种新药的口服联合疗法。沃特世宣布Empower软件升级，全面支持怀雅特Wyatt Technology多角度光散射和示差折光仪器系列的生物制剂数据采集和质控分析。这一整合拓展了生物制药实验室使用Empower软件管理关键质量属性的范围。此外，该技术升级将简化从生物制剂开发到质量控制全过程的合规数据采集与提交流程，减少软件验证工作量，可为客户节省多达六个月的软件验证时间。联系美通社+86-10-5953 9500info@prnasia.com

高管变更引进/卖出

2025-05-13

·美通社

望石智慧基于亚马逊云科技构建医药行业专属大模型推动药物研发创新

北京 2025年5月13日 /美通社/ -- 创新型生物医药科技企业望石智慧应用亚马逊云科技的底层基础设施、高性能计算和存储等技术与服务，构建多模态3D分子生成大模型，在降低运维负担与成本的同时，推动人工智能辅助药物设计（AIDD）过程的效率，实现人工智能在医药行业创新应用场景的落地。在亚马逊云科技的技术赋能下，望石智慧的多个医药项目依托该模型已收获显著成果，在成功构建多条自研管线的同时，还筛选出多个具有突破性的临床前候选项目，加速提升了药物研发效率。望石智慧成立于2018年，旨在用技术与创新力为医药行业带来新视角，打造世界领先的小分子创新药研发平台。当下，小分子药物研发领域面临创新突破难、同质化竞争加剧的挑战，医药行业亟需一个训练和学习了化学、生物语言，并理解医药行业模态的垂类大模型，解决医药创新研发的深层问题。望石智慧借助亚马逊云科技的高性能基础设施构建的多模态3D分子生成大模型，可实现空口袋和多片段固定的 3D 分子生成，为药物研发人员在分子设计过程中提供参考，构建更高效、更优质的药物研发新范式。人工智能辅助药物设计依赖于海量且复杂的生物数据，因而稳定可靠的底层基础设施和高性能计算平台对加速新药研发至关重要。依托亚马逊云科技云原生托管服务与无服务器架构设计，望石智慧无需担心基础设施的底层架构细节，同时还可根据业务量自动按需扩展，实现资源动态调整并有效节省运维成本，令开发人员将更多精力集中于其数据平台和人工智能药物发现平台的应用层面，从而加速业务与应用创新。例如，基于可扩展且无服务器的数据集成服务 Amazon Glue ，望石智慧轻松实现数据的提取、转换和加载（ETL）流程，实现数据治理的关键一步。此外，凭借 Amazon Elastic Compute Cloud (Amazon EC2) 超过 750 个实例，可充分支持望石智慧在药物筛选与新药研发过程中的密集的计算需求，并在最高可节省成本达90%的同时获得海量算力，为任务处理提供更弹性、灵活的选择。通过将内部体系化研发平台和 StoneMIND ® 分子设计平台等多个核心业务部署至亚马逊云科技，望石智慧在降低开发成本的同时，提升了新药研发流程的效率与成功率。在药物研发领域，数据来源广泛且标准化不足，往往分散在不同的系统中，难以充分释放数据价值。望石智慧利用云中可大规模扩展的对象存储服务 Amazon Simple Storage Service (Amazon S3) 进行数据存储，其数据持久性和高可用性为望石智慧每周产生的2TB数据提供坚实的底座支撑。基于亚马逊云科技交互式查询服务 Amazon Athena ，望石智慧可以方便地使用标准 SQL 直接分析 Amazon S3 中的数据，无需准备运行环境和移动数据，即可在数秒内获取数据分析结果，大幅提升了医药数据分析与处理效率。此外，依托托管式关系数据库服务 Amazon Relational Database Service(Amazon RDS) ，望石智慧可以在云中设置、操作和扩展关系数据库，轻松完成耗时的数据库管理任务，有效推动药物研发效率。望石智慧创始人兼CEO周杰龙表示："亚马逊云科技在医疗和生命科学行业有着丰富的经验与实践，得益于其弹性且敏捷的基础设施和高性能的计算平台等服务，望石智慧能够摆脱传统的IT运维负担，将精力与资源专注于大模型的开发与创新，提升新药研发流程的效率与成功率。展望未来，我们期待与亚马逊云科技深入合作，探索更多生成式AI技术应用场景，通过多个智能体（Multi-agents）的方式提高集体智能和决策的方式，开创药物研发新模式。" 亚马逊云科技中国区行业集群总经理沈涛表示："望石智慧是AI小分子生成领域的领先企业之一，我们非常高兴能够助力望石智慧构建医药行业专属大模型，推动创新药品研发进程与效率。目前，随着药物研发数据的积累、数字化转型的推进以及人工智能技术的发展，‘AI+医疗'正在产业链深度融合，我们期待继续与望石智慧携手合作，让AI技术更好地辅助科研人员进行药物研发，助力将创新药物带给更多有需要的患者。" 关于亚马逊云科技<\/b><\/p> 自2006年以来，亚马逊云科技（Amazon Web Services）一直以技术创新、服务丰富、应用广泛而享誉业界。亚马逊云科技一直不断扩展其服务组合以支持几乎云上任意工作负载，目前提供超过240项全功能的服务，涵盖计算、存储、数据库、网络、数据分析、机器学习与人工智能、物联网、移动、安全、混合云、媒体，以及应用开发、部署与管理等方面；基础设施遍及36个地理区域的114个可用区，并已公布计划在智利、新西兰和沙特阿拉伯等新建5个区域、16个可用区。全球数百万客户，包括发展迅速的初创公司、大型企业和领先的政府机构，都信赖亚马逊云科技，通过亚马逊云科技的服务支撑其基础设施，提高敏捷性，降低成本。要了解更多关于亚马逊云科技的信息，请访问： www.amazonaws.cn<\/a>。<\/p> <\/p>

2025-03-08

·AIDD Pro

IND获批｜望石智慧自研口服小分子SWA1211获中美临床试验批件

01 获批详情 2025年03月07日，望石智慧宣布，公司自研的潜在“同类最佳”（Best-in-Class）靶向造血祖细胞激酶1（HPK1）口服小分子抑制剂的临床试验申请，已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品和药物管理局（FDA）批准，拟用于晚期实体瘤治疗。该项目是望石智慧首次将自主研发的全球最佳（BIC）创新药推进临床。 02 项目简介 HPK1作为全新肿瘤免疫治疗靶点 01 HPK1 在肿瘤微环境中高表达时，会抑制 T 细胞功能，导致免疫逃逸，影响免疫治疗效果。通过靶向抑制 HPK1，能够有效恢复和增强免疫系统的功能，为患者提供一种全新的免疫治疗选择。这种抑制剂通过解除 HPK1 的负面作用，恢复并增强 T 细胞活性，从而增强免疫系统识别和清除肿瘤细胞的能力。HPK1 抑制剂展现出巨大的临床应用潜力，既可进行单药治疗，也可与其他肿瘤免疫检查点抑制剂及多种肿瘤治疗方法联合应用，有望显著提升现有治疗方案的效果，尤其是在晚期实体瘤治疗领域。领先优势的临床前数据和临床潜力 02 激酶抑制剂的脱靶效应是药物研发中亟待解决的关键问题。作为免疫通路上的关键调控因子，HPK1的信号通路相对独立，上下游明确，高效抑制HPK1的同时尽可能降低对其他激酶的非特异性影响始终是研发团队的重要攻关方向。望石智慧于2024年初成功提名SWA1211为临床前候选化合物（PCC），并于当年完成中美IND递交。作为一款具有全球最佳潜力的HPK1小分子抑制剂，SWA1211凭借其独特的分子结构、卓越的活性以及优于同类分子的高选择性，实现了对HPK1的精准靶向抑制，同时最大程度降低了对其他通路的干扰。此外，SWA1211在高浓度条件下仍能保持稳定的药效，从而在临床前研究中展现出良好的安全窗与显著的抗肿瘤活性。值得一提的是，在多项动物模型研究中，SWA1211 单药治疗诱导了肿瘤的完全缓解，同时在联合PD-1抗体的实验中也获得了极佳的药效，充分体现了其作为新一代实体瘤疗法卓越的治疗潜力。关于望石智慧望石智慧（StoneWise），成立于2018年，是一家以人工智能为核心驱动的创新型生物医药科技企业。凭借人工智能药物研发底层理论的突破、药物研发数据的治理、药物研发行业认知和强大的软件与工程能力，望石搭建了能够精准的生成与靶点口袋结构契合的分子/分子骨架的核心平台——多模态3D分子生成大模型。该模型以 GPT/Transformer 框架为基础，融合了几何深度学习等算法。依托该模型，多个医药项目已收获显著成果，其中部分项目更是进入了临床阶段。模型还可作为基座模型，合作伙伴能够在此基础上，充分整合自身拥有的数据、认知以及模型等要素，进行定制化迭代。自2022年以来，望石智慧借助自主研发的 AI 平台加速药物研发，构建了近10条自研管线，并从中筛选出 5 款具有突破性的临床前候选项目，其中 SWA1211 分子已率先获得了临床试验许可。 CONNECT US 商务合作：bd@stonewise.cn 加入我们：joinus@stonewise.cn 扫码获取更多精彩关注公众号

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