药物递送是生物医药领域内的关键技术，在新药研发中的角色日益凸显。一方面，核酸药物、细胞与基因治疗等新兴领域蓬勃发展，为许多难以治疗的疾病提供了新的解决方案。然而要实现这些创新疗法的应用，必须将治疗药物准确、高效地递送到目标细胞或组织，才能充分发挥其治疗作用，因此药物递送技术的支持显得尤为重要。另外一方面，药物递送技术不断更新发展有力推动了新药研发。新的递送载体、递送机制以及智能化递送系统等不断涌现，不仅提高了药物的疗效，降低了副作用，还为新药研发提供了更多的可能性。作为连接药物开发与临床应用的桥梁，药物递送被誉为药物研发的“最后一公里”。药物递送不仅关乎药物的疗效和安全性，还直接影响着新药能否成功推向市场。本文旨在对药物递送的相关内容进行全面梳理，希望通过本文的介绍和分析，能够增进读者对药物递送技术的认识和了解，为新药研发提供更多的思路和启示。一药物递送技术概述药物递送技术是一种调控药物在生物体内空间、时间及剂量上分布的技术。药物在体内发挥作用需经历极其复杂的转运过程，大多数药物转运都会由于各种原因而受到影响，从而降低了药物功效。具体来说，影响药物转运的因素主要在以下方面：一是药物理化性质。药物的溶解度、稳定性、极性、分子量等直接决定了其在体内的转运效率和分布范围，如溶解度低可能导致其在体内吸收不良，而稳定性差则可能导致药物在转运过程中失活。二是生物膜特性。生物膜是药物转运的主要屏障，其通透性、面积和厚度对药物转运的速率和量有显著影响。三是药物在体内的代谢和排泄。药物在体内经过一系列代谢后，其结构和活性可能发生改变，从而影响其转运和疗效。同时药物的排泄也影响其在体内分布，排泄速率快可能导致药物在体内停留时间短，难以达到持续治疗的效果。四是生物个体差异。不同个体在生理结构、代谢速率、药物受体分布等方面存在差异，这导致药物在不同个体内的转运和效果有所不同。药物递送通过增强药物对目标部位的递送，最大限度地减少目标外积累,从而降低毒性并最大程度发挥作用。具体来说，药物递送功能有四个方面：一是药物控释。药物控释使药物能在体内缓慢且持续释放，维持有效治疗浓度窗口，不仅减少给药频率，提高患者依从性，而且避免药物浓度的急剧波动，降低了毒副作用的风险。例如在慢性病领域，某些缓释系统能实现长达六个月的药物释放，显著提升治疗效果和患者生活质量。二是药物靶向。通过将药物直接递送到病变部位，药物靶向减少了对周围正常组织的影响，从而提高了治疗精确性，尤其适用于抗癌治疗。三是增强药物稳定性。许多药物在体内的稳定性较差，容易受到酶解、酸碱环境变化等因素影响，药物递送通过物理或化学手段保护药物分子，提高稳定性，延长药物作用时间。四是促进药物吸收。一些药物由于其理化特性难以被人体吸收，如大分子药物和难溶性药物，药物递送可通过改变药物的形态（如制成纳米粒子）或利用特殊载体来提高药物吸收效率，特别在穿越生物屏障方面。二药物递送方法从研发策略来看，目前药物递送技术主要可分为三类：药物修饰、微环境调控及药物递送系统和装置。药物修饰是指使用化学或生物手段对药物分子进行改造。药物修饰通过调节药物与体内分子、细胞和组织之间以及药物与其靶点之间的相互作用，优化药物的药动学特性和治疗效果，适用于改善所有类别药物的递送，包括小分子、多肽、蛋白、核酸和细胞等。常见的药物修饰手段包括：一是共价修饰。通过共价键连接不同的分子片段，以改善药物特性。例如将亲水基团（如聚乙二醇）连接到疏水性药物上，可以增加其在水中的溶解度。二是偶联修饰，将药物与靶向分子（如抗体、肽类或适配体）偶联，使药物能够特异性地识别并结合到目标细胞或组织上，提高药物在靶点的浓度，减少非靶点分布。三是前药修饰。将活性药物分子通过化学键连接到一个无活性的载体上，然后通过特定酶解或水解释放出活性药物，实现药物的控释和靶向递送。四是糖基化修饰。将糖类分子与药物结合，以改善药物的溶解性、稳定性和免疫原性，还可以增加药物与细胞表面的相互作用，提高细胞穿透能力。图：常见药物修饰手段微环境调控通过调整药物在生物体内的局部环境来发挥作用。一方面微环境调控可以改变药物吸收的环境如胃肠道的酸碱性来增强药物溶解度。此途径通过多种辅料和添加剂实现，例如辉瑞新冠药物PAXLOVID包含了代谢抑制剂，用以减少肝代谢，增加主药物的利用度；另外一方面，微环境调控可改变阻碍药物的作用过程，例如使用改造的pH调节剂来抑制蛋白质水解，提高蛋白质和多肽在生理液体中的稳定性。药物递送系统和装置通过在药物和体内环境增加屏障来实现药物缓释。按照给药途径，药物递送系统和装置分为口服、透皮、埋入、吸入和注射等类型，主要原理都是用脂类、蛋白质和病毒等天然材料，或者高分子、无机盐和硅胶等材料作为载体包裹药物，并利用材料的溶解、扩散、渗透、离子交换、降解等反应控制药物释放。药物递送载体是当前递送系统的前沿方向，分为天然载体和人工载体，前者包括细胞外囊泡（如外泌体、胞外体、微泡）、病毒、细胞（如红细胞、免疫细胞）等，后者包括脂质体、聚合物载体、胶束和其他纳米颗粒等。三药物递送开发流程药物递送的开发分为五个步骤：药物类型选择及特性分析小分子药物具有多变的溶解性和电荷特性，主要通过口服途径给药，但在体内的分布广泛，通常不具备靶向能力。生物制剂包括多肽、蛋白质、核酸等，通常通过注射给药，具有较长的作用时间，但会引起免疫反应。无机药物在药物递送中占比较少，主要用于特定诊断程序。递送载体设计此步骤是药物递送开发中的关键步骤，直接影响到药物的递送效率和治疗效果。不同载体的作用机理不同，因此适用的药物也各不相同，因此需要对载体进行严格设计。材料选择与制备可通过生物法生成、从天然物质中提取和人工合成三种途径进行制备。载药修饰及靶向控释对载体进行修饰以提高其在体内的安全性和有效性，包括物理、化学和生物修饰，以及响应性改造，如光敏反应热敏反应等。对修饰后的载体进行药物靶向和控释的测试，以确保药物能够准确地到达目标部位并在需要时释放。评估进行药物的溶解性、稳定性测试，以及递送系统的成像和功能性评估。图：药物递送开发流程四药物递送技术前沿药物递送技术的前沿领域呈现出多样化、创新化的特点，多种技术并行发展，共同推动着药物递送技术革新。目前比较前沿的药物递送有脂质体、微球、纳米晶、外泌体、3D打印药物制剂等。脂质体技术：脂质体是利用磷脂和胆固醇等双亲性分子在水中自组装形成的封闭囊泡结构，能够包裹水溶性和脂溶性药物。该技术具有多重优势：一是与细胞膜类似，具有高生物相容性和可降解性，从而提高稳定性和给药剂量。二是脂质体表面可进行化学修饰以增强靶向性，延长在病灶部位滞留时间，实现精准治疗。三是通过改变表面电荷，可用于运载核酸药物。目前脂质体技术有多项产品已经上市，包括多柔比星、紫杉醇、伊立替康等脂质体注射液，用于肿瘤、疫苗、肺病、真菌感染等多种疾病的治疗。微球技术：微球是指将药物溶解或分散于聚合物材料中所形成的微小球体或类球体，粒径在1~250μm范围内。微球经注射后，聚合物在生理环境下缓慢溶蚀降解，包载的药物根据微球降解情况在体内缓慢扩散，常用的聚合物包括PLGA、PLA、PCL和PGA等，优势在于长效性、安全性、靶向性和专业性。目前微球技术已成功应用于多种药物的缓释制剂，如亮丙瑞林、奥曲肽、利培酮等，用于治疗肿瘤、精神分裂、镇痛、糖尿病等疾病。纳米晶技术：纳米晶是一种用于提高难溶性药物溶解度的药剂学技术，涉及将药物原料药直接微粉化处理至纳米级颗粒，形成无载体的亚微米胶体分散体系。纳米晶技术通过多种机制发挥作用：一是提高溶出速率和溶解度。通过将药物纳米化增加比表面积，提高BCSII类药物（高渗透性，低溶解度）的溶出速率，大幅度提高难溶性药物的成药性。二是具有多种吸收机制，包括分子形式的被动转运、经淋巴系统的转运吸收以及细胞间途径或跨细胞转运的吸收。纳米晶技术的优势在于：一是高安全性。不使用载体递送，不含大量表面活性剂和载体材料。二是高生物利用度。通过微粉化处理增加比表面积。三是提高成药性，特别适用于BCS分类系统中的II类药物。四是高载药量，产品中除了必需的稳定剂外，无需其他辅料。目前已有20多款纳米晶产品上市，给药途径包括口服和注射，适应症涵盖镇痛、精神分裂、抗真菌、抗炎等领域。外泌体技术：外泌体是由体内多种细胞自分泌产生的纳米级囊泡，参与细胞之间的组分和信息的交流通讯。外泌体可用于多种物质输送，包括核酸或蛋白质等，具有低免疫原性、稳定性、来源广泛、穿越血脑屏幕、易储存等优势。目前外泌体在中枢神经系统疾病（如帕金森病和脑血管疾病）和心血管疾病（如心肌梗死和心肌缺血）表现出极大的应用潜力，但仍面临非特异性的体内分布、无标准的分离纯化方法、载药效率和临床研究差异等挑战。 3D打印药物制剂：3D打印是一种由数字化设计逐层生成三维实体的快速成型技术，其应用于药物制剂领域则具体指通过计算机辅助来为制剂设计打印路径并创建指令。3D打印药物制剂的应用如下：一是速释制剂，3D打印可以制备具有多孔结构的速释片剂，这些制剂能够迅速崩解，加速药物的释放，尤其适合需要快速起效的药物。二是缓控释制剂，3D打印可设计具有特定几何形状和内部结构的制剂，从而控制药物的释放速率和模式。三是植入物，3D打印允许制造个性化的植入物，以实现更精准的药物递送。四是复方制剂，3D打印可以用于制备含有多种药物成分的复方制剂，这些制剂可以根据不同药物的释放特性进行个性化定制。五是外用制剂，3D打印还可以用于开发外用药物制剂，如微针贴片和局部给药系统，这些制剂可以实现药物的局部精准递送。相比于传统制药技术，3D打印制剂具有下列优势：一是个性化定制，3D打印技术能够根据患者的具体需求定制药物制剂，包括剂量和释放特性。二是精准剂量控制，3D打印可以实现非常精确的药物剂量控制。三是灵活的设计，可以设计复杂的内部结构和几何形状，以优化药物的释放行为。五总结与展望药物递送技术作为新药研发中的关键环节，其精确控制药物在体内的分布，显著提升了治疗效果并减少了副作用。传统的药物递送以口服片剂、胶囊、静脉注射剂、吸入制剂和透皮贴剂等为主，其在递送对象、控释等方面存在局限，因此科学家们正在积极开发具有较高技术壁垒的新型药物递送技术，包括脂质体、微球、纳米晶、外泌体和3D打印药物制剂等。需要指出的是，尽管新型药物递送在生物医学领域显示出巨大潜力，但多数递送系统距离临床应用仍面临很多挑战，因此至今已开发上市的新型药物递送系统产品数量仍较少。在未来，随着科学技术的不断进步，预期这些挑战将被逐渐克服，药物递送技术有望为人类健康带来更多的突破和福祉。药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

基因疗法核酸药物

2024-07-28

·药渡

2024年7款核药交易

来源：药渡撰文：幻目编辑：哦呼近年来核药赛道的热度不断上升，正在成为继小核酸药物之后的又一个“黄金赛道”。根据动脉橙2023年发布的《核药行业白皮书》统计，目前中国核药领域共有69家投资机构布局，一共完成了30笔融资，融资总额超过31.65亿元。本文就2024年以来7个核药相关交易进行梳理。交易时间：2024-07-17 辐联科技有限公司与全球生物科技公司SK Biopharmaceuticals签署了一项对外授权许可协议。授予SK Biopharmaceuticals对于FL-091放射性药物在全球范围内进行临床研究、开发、生产和商业化的独家权利，该项交易总额为5.715亿美元，包含首付款、研发及商业里程碑付款，另有特许权使用费未计算在内。 FL-091是一种小分子放射性配体载体，针对靶向神经降压素受体1型（NTSR1）阳性的癌症。旨在通过特异性结合NTSR1，将放射性治疗药物精准递送至癌细胞。NTSR1是一种受体蛋白，在包括结直肠癌和胰腺癌在内的多种实体瘤中选择性高表达。目前，靶向NTSR1阳性癌症的α疗法候选药物225Ac-FL-091正处于开发阶段。交易时间：2024-05-02 诺华以 10 亿美元的预付款和高达 7.5 亿美元的潜在里程碑付款收购Mariana Oncology。此次收购将Mariana Oncology的创新放射性药物管线和平台与诺华成熟的临床开发和商业化专业知识相结合。 Mariana Oncology是一家完全整合的放射性制药公司，开创了癌症治疗的新方法——基于靶向肽的放射性配体疗法（RLT），旨在最大限度地提高肿瘤渗透率，同时最大限度地降低毒性。Mariana的主要项目MC-339是一种基于锕的放射性配体疗法，正在研究用于治疗小细胞肺癌。交易时间：2024-03-19 国际制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）宣布以20亿美元的价格收购Fusion Pharmaceuticals，将其成为阿斯利康的全资子公司。此外，如果Fusion在后续达到一定的监管里程碑，阿斯利康可能还会再向Fusion的股东再支付4亿美元。 Fusion公司目前最领先的研发项目是前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向的放射性疗法——FPI-2265，该疗法作为转移性去势抵抗的前列腺癌（mCRPC）的治疗方法，正在进行2期临床试验。预计将于2025年开始3期注册试验。FPI-2265递送放射性同位素锕225（225Ac），这是一种α放射性药物，相比β放射性药物（例如诺华的Pluvicto）释放更多的能量。值得一提的是2024年2月16日，Fusion Pharmaceuticals与海德堡大学和Euratom就基于锕系元素的PSMA靶向放疗达成全球独家许可协议，许可协议授予Fusion在全球范围内独家使用、开发、制造和商业化该专利所涵盖的化合物的权利，其中包括用于治疗前列腺特异性膜抗原(PSMA)表达癌症的225AC-PSMA (FPI-2265)根据许可协议的条款，Fusion将向许可方支付总计100万美元的预付款。交易时间：2024-02-20 核舟医药与ARTBIO宣布达成独家战略合作，共同推进AB001和212Pb AlphaDirect™技术的开发和产业化. 核舟医药独家引进ARTBIO的212PbAlphaDirect™技术并依托于AlphaDirect™平台技术，进行自有212Pb放射性药物项目的全球研发。核舟医药与ARTBIO未来可双向引进产品，在除各自经营区域以外的地域进行开发和商业化。 AlphaDirect™是ARTBIO首创的212Pb核素分离纯化技术，利用来源稳定、成本可控的原材料，实现高纯度212Pb的稳定生产，同时，利用小型、便携的发生器技术可通过以患者为中心的分布式奶站运营模式，规模化生产放射性配体药物并配送至临床中心。最大限度地降低α核素的供应链风险和生产成本。 AB001是一个具有同类最优潜力的212Pb放射性配体药物，可选择性地向PSMA阳性细胞释放α粒子。AB001已完成0期临床试验（NCT05725070），以评估微剂量下AB001在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的安全性及成像情况。临床前研究证明，AB001在小鼠前列腺癌模型中可展现显著的抗肿瘤活性，包括延缓肿瘤生长及提高生存率，且在有效治疗剂量下未观察到长期辐射毒性。与177Lu-PSMA-617相比，AB001具有更高的肿瘤摄取及更低的肾脏以及唾液腺摄取。有望成为针对前列腺癌的“best-in-class”药物。交易时间：2024-02-08 东诚药业集团控股子公司烟台蓝纳成生物技术有限公司获得氟[18F]阿法肽注射液及其相关前体用于所有诊断、治疗领域和适应症中的全部权利、权属和权益。氟[18F]阿法肽注射液属于1类新药，该产品由陈小元教授主持研发并获得发明专利，后授权给江苏新瑞药业有限公司进一步开发并于2018年获得IND，目前处于Ⅲ期临床阶段。氟[18F]阿法肽注射液与肿瘤或新生血管中高度表达的整合素αvβ3特异性结合，系广谱全新靶点诊断药，能够检测肿瘤的发展情况并应用于对肿瘤治疗响应的监测，首个适应症用于肺癌显像诊断，具有巨大的未满足的临床需求。交易时间：2024-01-09 Perspective宣布与Lantheus达成战略协议 ,根据协议，Lantheus将拥有Perspective的VMT-α-NET的独家许可；还可以使用Perspective的领先平台技术资助和谈判某些针对前列腺癌的早期治疗候选药物的独家许可；此外，以高达约3300万美元的价格购买Perspective已发行普通股的19.9%股股权。 VMT-α-NET是一种临床阶段的靶向α粒子疗法（TAT）放射性药物，用于治疗和诊断表达生长抑素受体亚型2（SSTR2）的神经内分泌肿瘤，这是一种罕见且难以治疗的癌症。VMT-α-NET结合了Perspective Therapeutics专有的先导化合物特异性螯合剂（PSC）来结合用于单光子发射计算机断层（SPECT）成像术成像的 203Pb，以及用于α粒子疗法的212Pb。此外，该公司的黑色素瘤（VMT01）和神经内分泌肿瘤（VMT-α-NET）项目已进入1/2a期成像和治疗试验，用于治疗转移性黑色素瘤和神经内分泌肿瘤。与现有的其他癌症疗法相比，核药除了可以实现无创性精准诊疗等特点外，还具备独特的“诊疗一体化”特点和优势，即诊断性放射性药物分子影像能够显示病灶，病灶也能够靶向摄取标记的治疗性放射性药物，通过核素内照射治疗已发现的病灶，实现个体化诊断与治疗。近年来，全球各大药企纷纷加码核药领域，中国放射性药物市场规模在2021年后也迎来快速增长，国内已有恒瑞医药、远大医药、先通医药、辐联医药、核欣医药等近20家药企加速布局核药。获批上市的放射性药物共计24款，处于临床阶段的国产核药超百款。未来，中国的医药企业将加快步伐抓住核药市场的机遇，加快技术研发和国际合作，提高核药在国际市场的竞争力。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！点击下方“药渡“，关注更多精彩内容后修美乐时代艾伯维战略：抬升后浪+深耕炎症性肠病疾病控制率近90%，RMC-6236能否实现对KRAS的“通杀”？药包材GMP新规引领行业迈向高质量发展大考

放射疗法并购临床3期临床2期临床结果

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