辉正（上海）医药科技有限公司

欢迎关注凯莱英药闻 复旦张江生物于1996年创立，知名企业上海医药集团等担任其公司股东，目前已成长为一家“H+A”双资本平台上市的科创公司。 公司成立之初，依靠TPA、TNF受体等一系列生物医药技术转让和医疗诊断产品销售，为公司的创新研发提供资金支持；经过多年的不懈努力，公司在基因技术药物、光动力技术药物、纳米技术药物及口服固体制剂技术药物等领域不断推出新技术及产品，形成了明显的竞争优势。 截至2023年度，复旦张江在ADC药物相关研究领域的投资金额已达到3.5亿元，规模在四大平台中居首位；一起来看复旦张江有哪些优势平台及值得关注的产品。 一 技术平台 1、光动力技术平台  公司针对目前无法治疗或干预的一些癌前病变及非肿瘤疾病的治疗，早在1999年即开始从事光动力新药的研究开发，逐步构建了光动力药物研发平台；已建立了包括光敏剂合成、筛选，适应症及作用机理研究，工艺开发，临床研究，配套激光设备及医疗器械开发的完整研发体系。其中，盐酸氨酮戊酸（艾拉）、海姆泊芬（复美达）是其代表性产品。 2、纳米技术平台 该平台主要由两部分组成，一是基于脂质的药物传输系统；二是基于白蛋白的药物传输系统。公司分别选择了体内生物相容性好，安全性高的磷脂和HSA（人血清白蛋白）作为药物的载体，构建化疗小分子药物、多肽、蛋白类药物新的给药系统，用于提高系统给药后的组织分布，选择性的输送药物到病理部位，以及避免在正常组织中聚集。 其中，盐酸多柔比星脂质体（里葆多）是一种采用先进的隐形脂质体技术包封，具有被动靶向特性的多柔比星新剂型。除此以外，治疗恶性肿瘤的纳米药物硫酸长春新碱脂质体已经完成I期临床研究。治疗肿瘤的紫杉醇白蛋白纳米粒项目正开展临床前相关研究。 3、基因工程技术平台 利用该平台，公司在原核细胞表达系统的高密度发酵与表达、哺乳动物细胞表达系统的发酵表达与糖基化工程控制、蛋白质大规模纯化以及抗体与小分子偶联技术上有突出创新研究。 其中，治疗关节炎的高活性重组人肿瘤坏死因子受体突变体-Fc融合蛋白(rhTNFR(m):Fc) 已经完成临床I期研究；治疗肿瘤的注射用重组人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂(CD30-DM1)已取得了国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批件； 另两项针对乳腺癌、胃癌的抗体偶联药物正进行临床前概念验证研究。此外，治疗肿瘤的Avastin生物类似药已获得临床批件并转让给第三方。 4、口服固体制剂技术平台 公司联合了第三方机构逐步建立了该平台的技术体系，正在开发多个具有独特临床治疗价值的新药和仿制药。 目前，治疗肝脏疾病的奥贝胆酸已正式启动临床一致性评价研究并计划尽快申请药品注册；此外，公司开展了小分子靶向药物JAK1选择性抑制剂项目的临床前研究，已确认对自身免疫疾病具有巨大治疗价值。 二 财务情况 近期，公司发布了2024年上半年报告，H1实现营业收入4.08亿元，同比下降21.94%，这一下降主要归因于公司与推广服务商上海辉正终止合作，导致主要产品之一里葆多的销售下降；归属于上市公司股东的净利润为7047.31万元，同比增长2.97%。尽管营收有所下滑，公司在研发投入方面显著增加，研发费用达到1.55亿元，占营收比例达到38.06%，较上年同期增加15.38%。 其中，2024年第二季度实现营收2.60亿元，较一季度环比增长76.42%，归母净利润6812.57万元，较一季度环比增长2802.18%。 截至2024年6月30日，公司总资产为28.49亿元。 三 创新药管线介绍 （一）光动力产品 1、盐酸氨酮戊酸（艾拉） 盐酸氨酮戊酸（5-ALA）是第2代光敏剂，是一种体内血红蛋白合成过程的前体物，用于尖锐湿疣的治疗。该药物能够选择性地在尖锐湿疣细胞中分布和累积，加以特定波长和能量的光波照射，可以选择性地杀死尖锐湿疣细胞，而不损害周围正常组织细胞。尤其对亚临床感染和潜伏感染也能清除，从而降低复发率。 2、海姆泊芬（复美达） 海姆泊芬一种卟啉类光动力治疗药物，用于鲜红斑痣的治疗。经静脉注射后，该药物立即在血液中形成浓度高峰，其迅速向组织扩散并特异性分布于血管内皮细胞；此时给予特定波长的激光或LED光照射，将激发海姆泊芬的光动力反应，选择性破坏富含光敏剂的血管内皮组织。患部病灶部位扩张畸形的毛细血管网将在光动力作用和后续的体内凝血系统作用下被清除。由于海姆泊芬的选择性分布，病灶部位的正常表皮层将不受光动力反应的损伤。 作为第二代光敏剂，海姆泊芬具有明显的技术优势：（1）海姆泊芬为单体化合物，结构明确，质量可控；（2）海姆泊芬对正常组织的光毒作用很低，因此相对更安全、不良反应更少；（3）海姆泊芬代谢迅速，可迅速从组织中清除，因此具有治疗后避光期短和可在短期内重复治疗的优势。 临床试验结果表明，复美达光动力治疗用于鲜红斑痣，2次治疗后有效率97.4%，基愈率高达28.10%。 （二）纳米技术产品 盐酸多柔比星脂质体是将盐酸多柔比星包封于表面结合有甲氧基聚乙二醇(MPEG化)的脂质体中，通过脂质体表面的PEG水化层阻止了脂质体与血浆调理素的结合，从而保护脂质体免受单核巨噬细胞系统（MPS）识别，延长其在血液循环中的时间。因此，本品具有与盐酸多柔比星完全不同的药代动力学特点。经静脉给药后，包封在PEG化脂质体内的盐酸多柔比星在体内的循环时间明显被延长，同时利用肿瘤部位EPR效应，使盐酸多柔比星在肿瘤部位实现靶向富集，减少了药物原有的心脏、骨髓以及脱发等毒副反应。 本品可用作一线化疗药物，或者用作治疗病情有进展的AIDS-KS病人的二线化疗药物，也可用于不能耐受下列两种以上药物联合化疗的病人：长春新碱、博莱霉素和多柔比星（或其他蒽环类抗生素）。 （三）ADC药物 1、FDA018 FDA018 是新一代针对 TROP2 靶点的抗肿瘤 ADC 药物，通过可水解的 pH 敏感型连接子将抗 TROP2 人源化单克隆抗体与小分子细胞毒药物（拓扑异构酶 I 抑制剂）SN-38 偶联，定向杀伤肿瘤细胞。2024年5月，公司披露其用于治疗晚期实体瘤的剂量递增研究和三阴性乳腺癌（TNBC）队列扩展之I期临床研究的数据结果，主要终点包括最大耐受剂量（MTD）、安全性以及耐受性；次要终点包括疗效、药代动力学以及抗药抗体发生率，结果显示：在接受了10.0 mg/kg剂量治疗且疗效可评估的29例TNBC患者中，11 名部分缓解，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为37.9%和79.3%。最常见的 3 级 TRAE 是中性粒细胞减少症 (45.2%)、白细胞减少症 (33.9%)、发热性中性粒细胞减少症 (4.8%)、贫血 (4.8%) 和斑丘疹 (4.8%)。 2、FDA022 FDA022 由针对人表皮生长因子受体2 （HER2）靶点的单克隆抗体与BB05 偶联组成；可通过与HER2 表达的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶I 抑制剂），杀伤肿瘤细胞。该药物拟用于治疗HER2 表达阳性的晚期实体瘤，如乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等。 3、F0002-ADC F0002-ADC（CD30-MCC-DM1）结合了抗有丝分裂剂 DM1 和稳定的 SMCC 连接子，拟用于治疗CD30 阳性血液系统恶性肿瘤。在体内实验中，抗 CD30-MCC-DM1 被发现能够诱导皮下接种 Karpas 299（间变性大细胞淋巴瘤）、HH（皮肤 T 细胞淋巴瘤）和 L428（霍奇金病）细胞模型的肿瘤消退。4 mg/kg 和 12 mg/kg 抗CD30-MCC-DM1 在食蟹猴中的半衰期约为 5 天，非人类灵长类动物的耐受剂量为 30 mg/kg，支持抗 CD30-MCC-DM1 在人体内中使用。 4、FZ-AD004 FZ-AD004由针对人滋养层细胞表面糖蛋白抗原（TROP-2）靶点的单克隆抗体与 BB05 偶联组成，通过与 TROP-2 表达的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶 I 抑制剂），杀伤肿瘤细胞。该药物拟用于治疗晚期实体瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、尿路上皮癌、膀胱癌和子宫内膜癌等。 5、FZ-AD005 FZ-AD005是一款靶向DLL-3的ADC，由新型抗 DLL3 抗体FZ-A038 和缬氨酸-丙氨酸 (Val-Ala) 二肽接头与 DXd 结合而生成的，利用具有强细胞毒性和相对较好安全性的 DXd 来最大化治疗指数。此外，FZ-AD005引入了Fc沉默技术，避免了FcγR介导的脱靶毒性，并且在体外表现出可忽略不计的Fc介导的效应功能。 在临床前评估中，FZ-AD005表现出DLL3特异性结合，在细胞系衍生的异种移植（CDX）和患者衍生的异种移植（PDX）模型中表现出高效的内化、旁观者杀伤和出色的体内抗肿瘤活性。在食蟹猴中，FZ-AD005循环稳定，药代动力学特征可接受。在大鼠和猴子中，FZ-AD005耐受性良好。此外，FZ-AD005的安全性良好，在食蟹猴中最高无严重毒性剂量为30mg / kg。 （四）小分子药物 FZJ-003 是一种对丝氨酸蛋白酶抑制剂进行结构改造的选择性 Janus 激酶 1 (JAK1) 抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎 (RA)。体内和体外实验显示，清醒大鼠经等摩尔剂量静脉或灌胃给药后，FZJ-003的全身暴露量比filgotinib高2倍以上，清除率较低。在不同给药方式的麻醉大鼠中，FZJ-003具有较高的肠道生物利用度(98.47 vs 34.54%)，但具有较低的肝脏生物利用度(61.45 vs 92.07%)。Caco-2细胞渗透性试验表明，FZJ-003可能是被动扩散转运，其渗透性略高。代谢研究表明，FZJ-003经历了更多的NADPH依赖性代谢，特别是在肝微粒体部分。与filgotinib不同，FZJ-003在全身前代谢位点，未检测到明显的酰胺水解代谢物。 参考资料 1、公司官网 2、偶联天夏、有连云、第一财经、财联社、医药魔方 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

第十批集采开标在即，笔者趁热来唠唠那些几十亿的大品种。 今天谈谈盐酸多柔比星脂质体注射液，这是年销售额达40亿的大品种，也是这次集采大家最为关注的几个品种之一。 上个月，瑞迪博士的盐酸多柔比星脂质体注射液宣布在国内上市，以5.2类申报视同通过一致性评价。 作为经典的改良制剂型脂质体注射液，盐酸多柔比星脂质体注射液由美国塞奎斯制药研制，通过脂质体技术包裹多柔比星，显著降低了药物的心脏毒性并减少了患者对药物的依赖性。 1995年，多柔比星脂质体在美国获得FDA批准，成为首个纳米脂质体抗肿瘤药物，以Doxil之名进入市场。随后于1996年在欧洲获得EMA批准，命名为Caelyx。这标志着全球首个脂质体产品的商业化启程。 2003年，西安杨森公司将其引入中国，商品名为楷莱，然而，该产品的注册证在2015年到期后并未续期。在此期间，中国市场上相继出现多家仿制药，包括上海复旦张江的“里葆多”(2008)、石药欧意的“多美素”(2011)以及常州金远的“立幸”(2012)等。2016年《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》发布后，由石药首先开始进行一致性评价。 图| 盐酸多柔比星脂质体注射液过评情况汇总 至今，中国市场上的盐酸多柔比星脂质体注射液已有8家企业、13个文号过评。 市场危局突现？ 近年来，盐酸多柔比星脂质体注射液的市场竞争格局已经相对稳定，据药融云数据显示，2015至2020年，我国脂质体市场快速增长，年复合增长率达18%。多柔比星脂质体就是其中显著产品之一，2018年其医院全终端销售额达25亿以上，21年巅峰销售额突破50亿。 自原研15年退出中国市场后，21年前市场主要由复旦张江、石药集团和常州金远三家共享。 图| 盐酸多柔比星脂质体注射液市场销售情况（2015-2023年） 石药集团靠着鬼斧神工的商业化手段，自2019年起就一直占据销量榜首，是市场占有率最高的企业，近三年医院全终端销售额占比超过百分之五十，数据近乎完美。 虽然石药占据的盐酸多柔比星脂质体注射液市场份额未有变化，但是多柔比星脂质体产品整体销量却连年下跌，23年降幅达27%，从21年的50亿巅峰跌至40亿。 多柔比星脂质体销量下降的可能原因在于，近些年公立医院为了降低药占比，将诸多自费药物移出院内，患者需从院外DTP药房购买，自费加院外购买的模式极易触及肿瘤患者的敏感神经，从而对药品产生了不信任感。 石药与复旦张江的销售趋势也跟着产品整体销量起伏，即使是石药的商业化能力也未能逆市场趋势而行，复旦张江甚至由于里葆多销量连年下跌，2024年宣布与上海辉正提前停止了10年期的合作；相对来说常州金远的销售额就颇为稳定，即使在23年石药和复旦张江销售额分别下降17%和27%的情况下依旧稳健保持在占比30%左右的市场率，较21年相差无几。 所幸多柔比星脂质体销量下降幅度不大，DTP药房服务模式经过多年宣传也开始被患者所熟知，保持住已有市场问题不大。 但依靠已有市场来养老是不可能了，23年至24年智达、圣兆、齐鲁等接连过评，守着这已有的市场竞争不如协力去扩张市场。 前有狼后有虎！ 此次Dr. Reddy’s盐酸多柔比星脂质体注射液进口获批，昭示着又一个抗肿瘤药，从印度卷到了国内。 瑞迪是全球十大仿制药企业之一，在全球仿制药市场中占有重要地位，于21年进军中国癌症市场，随后大刀阔斧布局了多个肿瘤产品——21年上市产品醋酸阿比特龙片、23年5月与君实生物就特瑞普利单抗注射液签署巴西、墨西哥等9个国家独占商业化协议、23年8月与嘉士腾医药签订了肿瘤相关项目合作。 印度在制药全产业链成本远低于中国，例如某精神类药品原料报价仅国内的一半，印度工厂的人工成本，设备成本都远低于国内，无论从原料还是制剂都拼不过印度。从印度Dr. Reddy’s在抗肿瘤领域的布局来看，其在国内的产业延伸速度越来越快，如果任由其发展，仅在此产品来分析，未来如何不好说。 图|瑞迪博士全球癌症领域布局   图源：瑞迪博士公众号 多柔比星还有个同族产品，叫表柔比星。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》中写道，对于HER阴性乳腺癌患者方案选择，以蒽环类药物为主的方案，如AC（多柔比星/环磷酰胺）、EC（表柔比星/环磷酰胺），表柔比星与多柔比星具有同等地位。 但表柔比星对于心脏副作用相对多柔比星小，制成脂质体之后毒性更低，患者顺应性更高，根据公开数据显示，已有两家企业对该产品开展了临床。 图|盐酸表柔比星脂质体注射液批准临床企业 石药从19年就开始布局，一旦表柔比星脂质体获批，对原多柔比星脂质体市场的冲击也不会小。 似乎只能寄希望于集采了？ 前有印度人、后有表柔比星，似乎就只能寄希望于集采了... 九批集采的时候仅四家过评，现如今随着复旦张江、吾合、齐鲁、瑞迪过评，目前多柔比星脂质体过评企业数量已达八家，已符合十批集采要求，已被众多机构锁定第十批集采目录一席。 据各媒体发布的第十批集采预测目录中，多柔比星脂质体凭借超高的销售额位列众多大品种药物Top1，成为23年唯一一个年销售额超过四十亿的产品。 图|第十批集采预测目录销售额前十（数据来源网络） 进集采意味着大概率能进医保，而这也正是盐酸多柔比星脂质体的致命缺点：一直进不去医保。 正常情况下，盐酸多柔比星脂质体注射液用量是按照体重身高来计算，一个成年人一般使用量在60mg左右，那么按照普遍市场价格，最便宜的产品复旦张江“里葆多”，单价为3039.6元/20mg，这样计算，一次化疗也需接近万元。而相比脂质体，注射用盐酸多柔比星单价仅36元/20mg左右，价格相差近百倍。 若此次顺利进十批集采，企业就可以顺势与医保局谈谈是否能纳入医保目录，从而扩大目前多柔比星脂质体40亿的市场份额。 参考资料：药春秋《高难抗肿瘤注射剂，去年卖出47亿，首仿企业过评了！》 【药融咨询】基于剂型改良的复杂注射剂分析-脂质体篇 投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525） 近期精华文章

8月10日，BioBAY园内企业再鼎医药美股公布2022年上半年业绩。其核心产品PARP抑制剂尼拉帕利（商品名：则乐）销售收入为6364.9万美元，同比增长77%2022年再鼎医药H1总收入9490万美元（+66%），其中产品收入9367万美元（+64%），该公司上半年研发投入1.2亿美元，同比下降65%。产品收入主要由PARP抑制剂尼拉帕利（商品名：ZEJULA）、肿瘤电场治疗Optune、KIT&PDGFRα激酶抑制剂瑞派替尼（商品名：QINLOCK）、甲苯磺酸奥马环素（商品名：Nuzyra）这4款产品贡献。具体产品来看，PARP抑制剂尼拉帕利（商品名：则乐）销售收入为6364.9万美元，同比增长77%；肿瘤电场疗法爱普顿销售收入为2438.9万美元，同比增长46%；KIT/PDGFRα抑制剂瑞派替尼（商品名：擎乐）实现销售收入358.2万美元，同比下降19%。甲苯磺酸奥马环素是一款新型抗生素，拥有口服和静脉输注两种剂型，于2021年12月在国内获批用于治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）及急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI），上半年总计贡献了205万美元的销售额。再鼎医药上半年总计合作收入为120万美元，来自与辉正（上海）医药科技有限公司合作所得。早在2020年，再鼎医药将Nuzyra在中国内地的独家推广权授予瀚晖制药有限公司全资子公司——辉正（上海）医药科技有限公司。再鼎医药作为药品上市许可持有人，拥有在中国内地生产、进口、销售和经销Nuzyra的全部权利。推荐阅读研发动态丨维伟思医疗：入围人工智能医疗器械创新任务揭榜单位会议活动丨明天下午！苏州市生物医药政策解读会开启会议活动丨本周五！构建生物医药科技金融服务体系主题沙龙等您来