100 项与 湖南科瑞生物制药股份有限公司 相关的临床结果
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谭卓曌 | 撰文王晨 | 编辑2023年12月29日,海尔集团宣布斥资125亿元,收购“中国血王”上海莱士20%的股权。引发市场热议的,不仅仅是家电巨头入主血制品公司,更重要的是,主角之一是“上海莱士”。这家血制品公司,一度在资本运作下,在只有20亿左右年营收时,被推高至千亿市值——是同期血制品老大哥天坛生物市值的近10倍。一位研究过血制品的投资人透露,2019年曾接触过海尔生物,但当时海尔对于疫苗、血制品并不关心,也没有投资意愿。但之后海尔方意识到血制品与冷链的协同作用,主动找到这位投资人想针对相关业务对接。在他看来,海尔收购莱士的理由很简单,血制品属于冷链物流业务的上游产业,海尔要进行产业布局,而此刻的它,也出得起收购莱士的价钱。这并不是命运多舛的上海莱士的第一次易主。2012年开始,通过一级市场多笔并购、和大股东质押股票在二级市场上的炒股盈利的拉动刺激,上海莱士市值在短短三年时间里,从60亿飙升至1200亿元,成为血制品行业第一个、也是唯一一个千亿市值的公司。因而,上海莱士留给外界最大的印象并非实业成色,但这不影响莱士迅速成为全球的一张黑马面孔。在《福布斯》发布的2017“全球最具创新力企业”的年度榜单中,上海莱士排名全球第4位,把腾讯、携程、百度等公司远甩其后。另一家入围的中国医药企业,“老大哥”恒瑞医药排名在第82位。主导莱士上市的郑跃文一时风光无限。2015年,他以430亿元的身价问鼎胡润医药富豪榜的榜首,并且拥有了“血液制品大王”的名号。莱士的创始人、越南裔美国人黄凯,在2016年12月,以29亿美元的身家成为越南当年的首富。凭借资本运作登上巅峰的上海莱士,同样因为资本运作跌入深渊。2018年,做局者败走股市后,上海莱士的千亿市值数月后烟消云散。靠并购起家的莱士,不得不接受被变卖的命运。基立福被迫成为莱士的大股东后,却因为业绩疲软,把莱士当作变卖回血的工具。据彭博消息称,去年华润集团曾考虑从基立福收购上海莱士的少数股权。而知情人透露,更早之前,高特佳也曾考虑过收购莱士,但最终也不了了之。在一位投资人眼中,上海莱士“挺外资范儿的,并不是野路子”。哪怕沦为资本玩物时,它的血制品主营业务仍稳中有序发展。“但在莱士当时的大股东看来,血制品销售赚钱太慢,而通过资本市场赚钱更简单。”上海莱士因而走向了一条资本运作的不归路。经历过资本的过山车震荡,如今易主海尔集团的莱士,下一步的命运如何,依旧未知。-01-资本运作高手郑跃文1987年,美籍越南人黄凯来到中国开拓血制品市场。黄凯曾在雅培实验室任职。由于为雅培实验室争取到美国生物局发放的第一个血浆样品测试许可,因而晋升为雅培负责测试血浆样品的主管。之后,他创办了自己的血浆公司美国莱士,到1985年,他已经在美国各地拥有11个血浆中心。在黄凯选择与上海血液中心下属的上海市血液中心血制品输血器材经营公司(后更名为上海血液生物医药有限责任公司)合作,共同成立上海莱士时。比黄凯小18岁的郑跃文正准备辞去铁饭碗,下海经商。郑跃文出生于福建罗源,在江西长大。一位了解他的人称,郑跃文活跃在江西圈子里,日后成为北京江西企业商会会长。1981年,郑跃文考入了江西财经大学工业经济管理专业。毕业后,被分配到了国家铁道部财务局任会计,之后调至国家地震局财务处。在与复旦大学东方管理研究院院长苏勇的访谈中,郑跃文提及自己是20世纪80年代初下海的公职人员中最早的一批。当时从机关出来的时候,部里领导找他谈过话,说“部里下海辞职的,你是第一个。”本身学经济的他,对改革开放,发展市场经济有一种期待。在离开国家机关后,他甚至写了一篇文章叫《下海人的孤独感》。下海之后,郑跃文在江西注册了一家名叫“江西科力新技术研究所”的公司。主做了两个项目,一个是汽油节能添加剂,一个是激光照排打印。据郑跃文自述,当时为了做节能添加剂,办了一个化工厂,在20世纪90年代初,一年能做到1000多万元的利润。彼时的郑跃文,还是在实业里摸爬滚打。1992年,上海莱士正式投产,第一款产品是人血白蛋白,一度供不应求。当时为了将艾滋病抵御于国门之外,自1984年开始,国家禁止或限制进口血浆、人血白蛋白等血液制品。此举的负面作用是,全国刮起了“血浆经济”之风,华兰生物、博雅生物、天坛生物在1992年之后陆续成立,并且发展迅猛,与上海莱士一道成为我国血制品行业的四大龙头。各地大量的地下采浆站甚至都冒出来了。血浆经济带来的后果是血制品安全事故频发。因而国家开始出手整顿,自2001年起,不再审批新的血液制品企业,这大大提高了血液制品行业行政进入的壁垒。至今,全国已批准的血液制品牌照只有30家左右。兼并、收购、重组,于是成为了血制品行业之后的竞争趋势。这一时期,郑跃文已在并购重组的资本游戏中长袖善舞。1991年,他联合同样拥有经济及金融背景的七个同学、朋友,一道创建了科瑞集团——这家投资公司日后在上海莱士的上市、并购、易主中起到了决定性作用。科瑞集团创立之初,做了两个在当时极为大胆的项目,一个是制作录像带,名叫《企业如何与银行打交道》,由银行帮忙销售。另一个是在江西南昌发行房地产受益券,向政府拿地做地产项目,为了解决资金问题,科瑞发布了一个三年的债券,三年后房子涨价产生的投资收益全部归投资人,科瑞在其中收15%的管理费。这种空手套白狼的操作方式,在之后莱士的并购重组、上市变现中也如出一辙。科瑞前期的团队成员多数有银行背景,因而郑跃文对办银行情有独钟。1993年之后,郑跃文开始陆续在全国投资了十多家城市信用社,并参与了民生银行的组建工作,入股了华夏银行,作为第一大股东参与了湘财证券的发起。在并购重组上,科瑞先是进入了高压开关制造行业,创办南昌瑞伦电器设备制造公司,收购了苏州第二开关厂、平高电气等多家开关厂。把平高电气推动上市之后,再和日本东芝成立了合资公司,引进了百万伏的特高压。平高电气因而成为了国内高压电气开关的主要生产企业之一。农业产业的整合也是从一家小果汁厂开始,再去寻找行业里不错的标的。据郑跃文自述,“后来把安德利公司收购了,它当年在整个行业里做得是最好的。从1995年开始做苹果汁,到2003年,安德利果汁在中国香港上市。”复旦大学东方管理研究院院长苏勇在2016年访谈郑跃文时,指出郑跃文的并购有一个特点,就是看准一个行业进去后,把这个行业里的一些知名企业通过各种各样的方法并购进来。他当时反问郑跃文,“这是您的一个投资理念吗?”郑跃文之前给出的回复是,“一个企业能做得好,无非就是技术、人才、市场和品牌,这几个是核心。我们就是如何去整合资源,把最好的品牌、最好的人才、最好的技术整合到我们的旗下,找到志同道合和条件禀赋好的企业去合作。进入后,两家成为一家,发挥各自优势就能够成功。”郑跃文也谈及了自己在血制品中的并购。“我们收购了上海莱士,成为了它的大股东后,又收购了河南邦和、安徽同路、宁波海康,一起并到上海莱士里。”但2016年的郑跃文还不知道自己会在上海莱士上马失前蹄,彼时,他还沉浸在上海莱士千亿市值带来的首富光环之中。-02-资本运作缔造莱士千亿市值2000年,郑跃文开始进入到血制品行业。他先是投资了江西博雅生物。在2003年,又斥资1.3亿元,通过旗下控股子公司科瑞天诚,拿下上海血液生物医药有限责任公司持有的上海莱士50%的股份,与创始人黄凯一同成为控股股东。为了防止出现左右手互搏情况,在2007年,清仓了博雅生物。一位研究过郑跃文的人士曾透露,郑跃文进入的行业基本上都有强行政壁垒,营收稳定、风险小。此前能拿到平高电气项目,是因为有相关部门的关系。在2003年,国家不再批准血制品牌照情况下,拿下上海莱士也是因为有点门道。郑跃文在接受采访时曾提及,“进入血制品行业,是因为血制品在医药领域里属生物医药类,是比较高端的。”这种对于医药行业的错误认知,并不影响他的资本运作。2008年,上海莱士成为继派林生物、天坛生物、华兰生物之后,第四家在A股上市的血制品公司。一位投资人认为,郑跃文在推动上海莱士的上市上有很大功劳,“他是第一个把血制品稀缺这个故事说明白的人。他一开始就在赌一个非常大的赌局,想把公司市值做到1000亿。”彼时,资本市场刚从金融海啸中恢复。其他血制品公司对于上市之后的概念模糊。血制品行业从业者大部分是上个世纪,大专毕业后,分配进了地方血浆站,在里面可以一直干到退休,管理人员断层极为厉害。整个行业给人的印象是保守、封闭。上海莱士却不一样。“它先把白蛋白的价格提高,然后逐步扩大适应症。恰好,那些年肿瘤科刚起来,发展到后面,刚做完化疗,医生就会给打个长效升白针。”据上述人士透露,因为国外与国内白蛋白价差有两倍左右。郑跃文一直想把国外便宜的血浆跟白蛋白进口过来,以此来扩大产能、降低成本。为此,他在2018年出国考察了一圈,寻找合适标的。上市后头几年,上海莱士的营收与市值平平无奇,并无多大起色。2012年,莱士的营收为6亿,相较于2008年的3亿营收,只增长了一倍,无法与天坛生物、华兰生物这样的老牌国企相提并论。但是自2013年开始,上海莱士开启激进的重组之路,市值节节高升。通过大举并购邦和药业、同路生物、浙江海康等公司,上海莱士从2004年的8个浆站,采集300吨血浆,7个产品,产值3亿左右的企业,发展到拥有41个浆站,采集血浆量1100吨,11个产品,产值20亿的龙头企业,因而一举成为了血王。郑跃文的野心并不满足于此。2016年,科瑞集团以10.59亿欧元收购英国唯一一家全球前十的血液制品企业,BPL。2017年,又高调宣布以13亿欧元收购德国血液制品企业Biotest。按照郑跃文的计划,上海莱士是在并购中成长为一个跨国血液制品企业。“大多数血制品公司在当时是有多少钱、吃多少饭,走一步看一步。并不会像莱士一样有终局思维,能下那么大一盘棋。”一位血制品行业从业人员称。国家不再发放新的血制品公司牌照后,血浆站变得奇货可居,所有入局的玩家都想跑马圈地、通过并购扩大商业版图,而上海莱士能从中脱颖而出,给了部分投资人们一种错觉,“它有钱,都是用现金收购。”实际上,上海莱士的账面资金是远不能支撑如此大手笔的收购,但郑跃文擅长的是“把钱变出来”。在并购邦和药业时,上海莱士账上现金不足6亿元。郑跃文采取过桥收购的方式。他先用科瑞天诚与傅建平、肖湘阳签署股权转让协议,以2.6亿元和3亿元的价格收购二人所持邦和药业14.53%和16.64%的股权;再引入第三方恒业股权投资有限公司,让其用5.7亿元收购邦和药业29名股东所持有的31.8%的股份。邦和药业的股东结构于是变成了科瑞天诚、新疆华建、傅建平并行。最后,上海莱士利用发行股份的方式将三方的股权置换,将邦和药业装入了上市公司之中。这样一来,科瑞天诚只用5.6亿元完成整个收购,自己大股东的股份没有被稀释。同路生物的收购思路大同小异。在收购之前,上海莱士控股方科瑞天诚担任合伙人的科瑞金鼎和莱士中国全资子公司深圳莱士,各自斥资21亿元将同路生物的控股权拿下。上海莱士通过向同路生物的三大股东:科瑞金鼎、深圳莱士、谢燕玲发行股份的形式,购买其持有的同路生物股权。而,科瑞金鼎和深圳莱士收购的资金来自其并购贷款和银行借款。而这些被收购方的大股东同意股权置换的重要原因是,上海莱士的股票市值在重组利好刺激下,不断攀升。在同路生物被收购后,上海莱士市值达到了400亿,相较于收购邦和药业时又翻了一倍。在上海莱士股价高点时,郑跃文将股权质押套现,再投入到新一轮并购之中。统计显示,自2008年到2015年,科瑞天诚股权质押总数高达153次。股权质押的融资方式包括信托融资、担保贷款融资、银行融资、公司借贷等多种方式组合,且多次质押到期股权马上进行下一轮质押。在滚雪球式的资本游戏里,莱士的市值一再被推高。2012年12月,上海莱士的市值为67亿,2015年到达顶峰,1200亿。三年时间,增涨了18倍。同期的老大哥天坛生物市值在150亿左右。但是,如此虚高的千亿市值之下,上海莱士的营收在2015年只有20.13亿元,天坛生物的营收是16.18亿元。2015年之后,上海莱士放缓了并购进程。一位知情人称,“市场上的标的,该上市的都上市了,该并购的都并购完了。”但是,郑跃文却找到了新的业绩增长点——炒股投资。2015年,上海莱士大量买入万丰奥威,2016年高位减持,一笔交易实现了投资收益6.68亿元。上海莱士财报显示,2015年~2017年,公司通过证券投资分别盈利8.65亿元、8.29亿元、2.49亿元。2015年和2016年,炒股获利占到公司总利润一半以上。为了救市,在2015年股市震荡之际,郑跃文和黄凯各自斥资20亿,来回购上海莱士的股权。上海莱士因而在面对股灾时,市值也依旧坚挺。而郑跃文此举,被行业认为是“极为冒险与疯狂”。-03-神秘的庄家千亿市值的上海莱士,让郑跃文成为了备受追捧的聚光灯下的人物,这也让隐藏在上海莱士背后的人,面目更为模糊。为何2012年之后的上海莱士,在资本运作上一路狂飙猛进?从企查查可以获知,在上海莱士开启资本运作的2013年,科瑞天诚的股东新增了林明樟和曾令山。到了2016年5月,吴旭加入,成为科瑞天诚法人。通过林明樟和曾令山股权穿透图、合作企业发现,他们交汇在海南旭龙集团、四方控股两家公司。而这些都与吴旭相关。通过《证券市场周刊》记者李德林在2005年两篇关于思达高科的调查报道,以及《证券导报》在2005年刊发的《最后庄股思达高科庄家揭秘》,和如今网络上还残存的一份简历。吴旭,昔日民间“股神”身份被揭开。吴旭早年发家于海南房地产业。1967年3月出生在海南的澄迈县,17岁高中毕业就到澄迈县时运贸易公司工作,后又辗转多个公司。1990年开始担任海深国际工程开发总公司的总经理,投身于当时如火如荼的房地产开发。之后,拥有海南旭龙集团、海南吴氏集团,海南新温泉国际大酒店等公司。1992年开始,他有了更多头衔。被评为海南十大房地产开发商,并在1993年当选为海南省第一届人大代表、海南省人大常委会财经委委员等。并且曾被选为“全国优秀青年企业家”。从地产泡沫中脱身后,吴旭从2000年开始进入股票市场。据南方日报等多家媒体在2005年的调查,吴旭操盘过佛山兴华、四环生物、九江化纤等多只股票。其中四环生物是得意之作,让他赚了5个亿。他创办四方控股,一度控制了富成证券、泰阳证券等金融机构作为坐庄融资的工具。据之前调查称,“吴旭炒股的风格是,一般大量使用个人账户,因此不是很明显,而且他总是在幕后。”这让吴旭多年来一直显得非常神秘。在坐庄思达高科时,由于资金链断裂,思达高科接连跌停。吴旭幕后庄家的身份,被媒体挖出。同一年,富成证券由于挪用国债、企业债,高息融资三方监管等问题暴露,被证监会进驻调查。之后,吴旭隐退。吴旭与郑跃文的交集可能早在思达高科埋下。在思达高科崩盘之际,其董事长汪远思曾经找过泰山会来求救。泰山会由知名企业家建立,郑跃文也在其中。在2005年的媒体报道中,曾经有过质疑,思达高科的败局,汪远思与幕后庄家吴旭有共同做局之嫌。为了融资来坐庄思达高科,2005年,四方控股成为第一证券的大股东,按照吴旭安排,来自富成证券的李汉国担任第一证券的董事长。但计划还未实施,思达高科股价已经崩盘。而李汉国与郑跃文毕业于同一所学校,江西财经大学,属于同一个圈子。这些过眼往事再一次被提及,是因为当吴旭重出江湖时,有行业人士认为,上海莱士的股票走势与当年的思达高科一模一样。思达高科在2000年4月快速从3元/股拉起至17元/股,之后在高位横盘了近5年之久,突然于2005年6月30日暴跌回3元/股。在二级市场上,上海莱士重仓的万丰奥威和兴源环境的股票走势也毫无二致,高位横盘、再迅速跌落。因而采访到的数位二级市场人士认为,这几只股都有庄家股之嫌。通过高度质押股权,来融资控盘多只庄家股的最大风险在于,一旦资金出现断裂,就会崩盘。从思达高科到上海莱士,故事又仿佛重演了一遍。-04-冒进的代价上海莱士在2017年中开始步入了多事之秋。受两票制的影响,上海莱士业绩承压。此时,千亿市值的上海莱士已经横盘两年,业绩不足以支撑市值的情况之下,大股东的套现离场成为了困局。在以往惯例中,上市公司需要不断制造刺激股价上涨的由头。莱士、同方换股计划出现,两家主板上市公司进行换股重组。但受国有资产管理部门的限制,在2017年9月,双方正在筹划的“换股交易”宣布终止。在万丰奥威和兴源环境股价高点时,上海莱士重仓20亿,但在2018年2月1日,两只股价悬崖式暴跌,一向在股市中幸运的上海莱士跌了大跟头,因炒股亏损近20亿。尽管市场对于两只股票在同一天暴跌持有怀疑态度,但由于2018年A股市场整体处于下跌之中,这让上海莱士的重仓操作中添了一份运气不好的悲剧色彩。重仓操作背后是否有黑幕不得而知,上海莱士的股票随即塌陷式崩盘。危机之中,郑跃文想借400亿元重组方案退出。2018年12月,上海莱士发布公告表示,计划以发行400亿股票的方式,购买基立福持有的GDS全部或部分股权和天诚德国100%股权——这一种方式曾经成就了千亿市值的上海莱士,但在股市下跌的熊市阶段,却适得其反。昔日并购带来的巨大商誉,已是悬在上海莱士头上的达摩斯之剑。这笔交易最终在深交所的问询下被迫调整。直到2020年3月,上海莱士才宣布,400亿重组方案调整为132亿元。重组交易完成后,大股东科瑞天诚股份将减少至26.73%,黄凯持股也减少至23.63%,基立福一跃成为上海莱士的第二大股东,持股比例将达到26.2%。此时上海莱士的股价已经无力回天。多次股权质押融资的后果开始出现。由于债务难以偿还,从2018年下半年开始,郑跃文的科瑞天诚以及黄凯的莱士中国因股票质押融资违约被动平仓。申万宏源、金元证券、东北证券等部分债权人采取了司法冻结、向法院申请强制执行方式处置质押股份等措施。企查查显示,郑跃文有13条限高风险,吴旭有62条限制高消费的风险。原本控股的科瑞、莱士中国失去了上海莱士的主导权,这导致第二大股东的基立福“被动”成为了第一大股东。基立福受新冠疫情影响,业绩严重缩水,自身难保。在它入股上海莱士之际,曾承诺36个月内不谋求上海莱士的控制权。因而,上海莱士在长达四年时间里,处于无控股股东、无实控人的状态。命途多舛的上海莱士最终被基立福变卖。一位与血制品行业打过交道的投资人回望上海莱士的经历时,深有感慨,“血制品行业极为稀缺,不应该成为资本玩物。不是鼓励国进民退,但在这种行业,可能只有国有企业才能守住最后的道德底线。”郑跃文曾指出,“当科瑞集团进入一家公司后,任务是对所投资公司进行改造和制定发展战略,并在资金、技术等方面提供帮助,目的是将其打造成行业龙头,实现双赢。”他曾在《名人汇客厅》节目中谈到,“投资更像是一场接力赛,一个人的速度是有限的,要在自己速度慢下来前将接力棒交给下一个人,要懂得适时退出。”他认为,投资本身就是冒险。从千亿市值到一地鸡毛,上海莱士的命运,就是这场冒险的一个阶段性结局。参考资料:[1] 《改变世界(五):中国杰出企业家管理思想精粹》复旦大学东方管理研究院院长苏勇著[2] 《庄家吴旭兵败股市 两掏万联证券死扛思达高科》、《庄家操盘富成留下4亿窟窿 华宝信托难吃回头草》证券市场周刊记者李德林[3] 《最后庄股思达高科庄家揭秘,投资海南房地产发家》证券导报记者林根[4] 《上海莱士,背后的男人们》资本滩免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台,主要目的在于分享行业相关知识,传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有,如有侵权,请及时告知,我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦,如果您不点个“在看”或者没设为"星标",我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里,千万不要错过药渡的最新消息哦!
对于肿瘤这种细胞恶性增殖引起的疾病,能够高度选择性、特异性杀死肿瘤细胞且不干扰正常细胞,是医学界的终极目标。为此,科学家正努力从细胞死亡的种种“蛛丝马迹”中寻找更加完美的靶标。
对于肿瘤这种细胞恶性增殖引起的疾病,能够高度选择性、特异性杀死肿瘤细胞且不干扰正常细胞,是医学界的终极目标。为此,科学家正努力从细胞死亡的种种“蛛丝马迹”中寻找更加完美的靶标。
细胞死亡通路家族的最新成员之一——铁死亡(Ferroptosis),被定义于 2012 年。这种独特的细胞死亡方式依赖于铁离子,其特征在于脂质过氧化物的快速积累。该现象与人类疾病,包括肾脏和心脏衰竭、神经退行性疾病等的发生有关;当然,也成为有望杀死肿瘤细胞的潜在途径。
西湖大学生命科学学院特聘研究员邹贻龙,致力于通过空间多组学手段破解癌症的代谢密码,并通过特异性诱导癌细胞铁死亡遏制恶性肿瘤的发生与转移。通过高通量化合物筛选,邹贻龙首先系统比较了不同类型肿瘤细胞对铁死亡的敏感性差异,找到对铁死亡特异性敏感的肿瘤类型;随后揭示了肿瘤在在体条件下自发逃逸铁死亡的现象,并阐述了脂质代谢可塑性对肿瘤抵抗铁死亡的贡献;并于近期开发了可以帮助预测肿瘤样品对铁死亡敏感性差异的原创 PALP 技术。其研究成果推动了科因生物等制药公司的创立与融资。
凭借揭示肿瘤对细胞铁死亡的独特敏感性及其调控机制,并开发新型化学生物学工具来诱导和监测癌细胞铁死亡,邹贻龙成为《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”2022 年中国入选者之一。
▲图 | 2022 年度《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”中国入选者邹贻龙
如何借“铁死亡”杀死癌细胞?
小时在湘鄂边远农村所见到的人间疾苦,令邹贻龙在成长过程中一直寻找和思考一种能够对人类社会进步产生恒久贡献的方式。
清华大学生物科学与技术系本科毕业后,邹贻龙在美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心获得癌症生物学博士学位;随后同时在博德研究所(Broad Institute)与哈佛大学化学和化学生物学系完成博士后研究,回国后成为西湖大学生命科学学院特聘研究员和助理教授,同时任西湖多维动态代谢组学核心实验室主任。
从博士后阶段开始,邹贻龙就基于铁死亡的机制展开与癌症有关的研究。
细胞膜的主要组成成分为脂类分子,其中的多不饱和脂质具有增强细胞膜流动性并保障细胞的多种生理功能(如细胞分裂、移动)得以正常实施的重要作用,但缺点是易氧化,氧化产物的过度堆积会导致细胞死亡。依赖亚铁离子的脂质氧化细胞损伤,叫“铁死亡”。
由于某些肿瘤细胞存在更多的多不饱和脂质,比其他的细胞更容易发生铁死亡。那么,可否实现通过特异性诱导癌细胞铁死亡来控制肿瘤?邹贻龙据此展开了一系列研究。
“诱导癌细胞铁死亡,首先需要透彻理解铁死亡发生和发展的调控方式。其中最关键的环节是找到能够在体内特异性诱导铁死亡的分子。”
GPX4(谷胱甘肽过氧化物酶)是一种磷脂氢过氧化物酶,在人体中由 GPX4 基因编码,可保护细胞免受膜脂质过氧化的危害,是铁死亡的主要负向调控蛋白,因而成为重要的潜在靶标。
与潜在靶标相辅相成的另一个问题是,什么样的肿瘤可能会对铁死亡敏感。
不同种类的癌症代谢具有很大差异,某种代谢特征是难以普适的。通过高通量药物筛选,邹贻龙发现透明细胞肾癌和卵巢癌这种有大量脂质积累的癌细胞对铁死亡极其敏感;进而发现了靶向 GPX4 的小分子抑制剂可以用于遏制肿瘤的生长,从而在领域内为肿瘤与铁死亡的关联奠定了基础。
如果诱导铁死亡可以遏制肿瘤,这种方式是否会像其他靶向疗法一样产生抗药性?
通过动物模型研究,邹贻龙首次报道了原先对铁死亡敏感的肿瘤确实可以在体内自发逃逸铁死亡诱导,并揭示了由于过氧化物酶体介导的缩醛醚酯合成通路是癌细胞抵抗铁死亡的关键机制。这项研究成果对于克服肿瘤铁死亡逃逸有着关键指导意义。
当然,耐药性往往难以避免。“可以进一步尝试将铁死亡疗法和现行疗法,如免疫疗法、化疗、放射疗法以及其他靶向疗法相结合。当然,这不仅仅是简单的 1+1,也有可能需要通过摸索不同的剂量、不同的治疗时间节点和方式等寻找最优方案。因此需要一定的临床前以及早期临床研究进行支撑。”
对于诸如耐药性的难题,邹贻龙表示其“背后一定有相应的生物学基础。解析这些基础,从而帮助进一步改进疗法,是未来研究重点之一。”
初步开发药物分子,正在搭建组织原位单细胞空间分辨率的疾病分析平台
不同的肿瘤病人有着不同的遗传基础和代谢基础,因此同一疗法的效果因人而异。针对如何筛选对铁死亡敏感的癌症病人,邹贻龙开发了激光诱导脂质过氧化技术(PALP),利用从肿瘤中取出的少量组织,快速甄别其对铁死亡的敏感性,从而指导用药。PALP降低了药物开发相关的病例筛选成本,进一步推动该领域的临床转化。
铁死亡作为潜在癌症治疗靶点的另一面,是包括器官衰竭与病变等多种其他人类疾病的病因,但由于其准确的运作机制尚且不明,目前还无法靶向成药。邹贻龙也正在致力于该方向的研究。他通过全基因组筛选的方法,首次揭示内质网上的氧化还原酶 POR 是催化铁死亡发生的主要执行蛋白,让特异性靶向铁死亡的药物开发成为可能。
据邹贻龙介绍,利用 AI 技术进行新药研发的科因生物,就聚焦在铁死亡这个领域。邹贻龙本人也以科学顾问的身份推进其基础研究和药物开发。
“在我与科因生物合作期间,该公司设计并优化得到了可以口服吸收并且在动物体内展现出良好药效的化合物,这些化合物可以抑制那些对铁死亡有抑制作用的蛋白(如 GPX4),实现‘负负得正’,也就是促进铁死亡从而抑制肿瘤生长的效果。”
即使找到了靶标和成药性较好的分子,转化研究依然面临着不少挑战。其中一个挑战便是肿瘤细胞和正常细胞(包括免疫细胞在内)谁对药物分子的响应更敏感。从目前的实验数据结果来看,邹贻龙表示该分子的治疗窗口是确切存在的,能否让肿瘤病人获益,还需系统的转化研究和临床试验来验证。
当下,疾病分析中的一个重要目标是在单细胞水平上了解健康细胞和患病细胞的差异,在组织原位对疾病分子特征的精准了解将是攻克疾病的关键。为此,近一年来,邹贻龙致力于研究开发高时空分辨率的组织原位质谱成像技术,并将其应用到包括肿瘤转移等疾病的分子机理解析中,通过开发新型技术并与临床医院紧密合作,邹贻龙期望能够找到克制恶性肿瘤的新靶点,帮助开发抗癌新药。
![西湖大学邹贻龙:深入揭示铁死亡机制,特异性诱导癌细胞死亡 | 35岁以下科技创新35人](https://synapse-tour-cdn-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/synapse/open_resource/news_image/prod/data/news/image/060a/d715/b561/40a6/060ad715b56140a6.png)
1、《Nature》:张锋团队解析新型基因编辑系统OMEGA内切酶IsrB的冷冻电镜结构近日,麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所张锋团队在《Nature》杂志在线发表了研究论文,该研究报道了脱硫弧菌IsrB(Desulfovirgula thermocuniculi IsrB,DtIsrB)与其同源的ωRNA和靶DNA的复合体的冷冻电镜(Cryogenic electron microscopy,cryo-EM)结构。研究发现IsrB蛋白的整体结构与Cas9共享一个支架。然而,与Cas9使用识别(recognition,REC)部分来促进目标选择不同,IsrB依赖于它的ωRNA,其中一部分形成了一个复杂的三元结构,定位类似于REC。总之,通过对IsrB及其ωRNA的结构分析,以及与其他RNA引导系统的比较,突出了蛋白质和RNA之间的功能相互作用,促进了我们对这些不同系统的生物学和进化的理解。(iNature)2、昂利康将以现金1.91亿元受让科瑞生物38.22%股份近日,昂利康发布公告,决定终止原发行股份购买资产,并变更为以支付现金方式向甘红星、胡爱国、羊向新、谢来宾收购湖南科瑞生物制药股份有限公司38.22%股份。昂利康表示,本次交易完成后,通过置入盈利能力较强的优质资产,公司的业务范围将得到进一步拓展,主要产品范围将新增甾体药物中间体和植物源胆固醇系列产品等,有助于增强公司可持续发展能力和核心竞争力。同时,通过本次交易科瑞生物将成为公司控股子公司,将被纳入公司合并报表范围,公司在总资产规模、净资产规模、营业收入等各方面都将有所提升。(新京报)3、中国新型新冠病毒疫苗研发取得新进展据了解,我国有3款奥密克戎变异株单价灭活疫苗正在中国内地、香港以及阿联酋开展序贯临床试验,目前试验进展顺利。已有9款涉及变异株的多价疫苗进入临床试验阶段,其中一些正在开展Ⅲ期临床试验。同时,我国正在积极部署推进广谱疫苗的研发工作。近日,又有一款吸入用腺病毒载体疫苗和一款重组蛋白疫苗获批,可在完成两剂灭活疫苗接种后六个月在规定人群中开展序贯加强免疫紧急使用。其中,吸入用重组新型冠状病毒疫苗(5型腺病毒载体)通过口腔吸入的方式完成接种,吸入剂量约为肌肉注射剂量的五分之一。重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗已开展Ⅲ期临床试验,Ⅲ期临床试验关键数据分析结果显示,在两针灭活疫苗的基础上采用该重组蛋白疫苗进行序贯加强免疫,对于奥密克戎变异株感染引起的新冠肺炎(轻型及以上)可产生良好的保护力,并具有良好的安全性。目前,我国已有46款新冠病毒疫苗进入临床试验,21款在境外获批开展Ⅲ期临床试验,灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗等9款疫苗获批附条件上市或紧急使用,3款疫苗纳入世界卫生组织紧急使用清单。(新华社客户端)4、默沙东获得Moderna癌症疫苗,推进其与K药联用近日,Moderna和默沙东宣布,默沙东已根据其现有合作和许可协议的条款,行使其联合开发和商业化个性化癌症疫苗(PCV)mRNA-4157/V940的选择权。在Moderna进行的第二阶段临床试验中,mRNA-4157/V940目前正在与默沙东的抗PD-1药物KEYTRUDA联合评估,作为高危黑色素瘤患者的辅助治疗。根据协议,默沙东将向Moderna支付2.5亿美元,以行使包括mRNA-4157/V940在内的个性化癌症疫苗的选择权,并将在开发和商业化方面与Moderna进行合作。(医药魔方)
100 项与 湖南科瑞生物制药股份有限公司 相关的药物交易
100 项与 湖南科瑞生物制药股份有限公司 相关的转化医学