PMGC Holdings, Inc.

众所周知，二级市场是资本创新要素流动的重要部分，而IPO则一度成为未获盈利Biotech的康庄大道。 公司上市以后，更容易筹集资金投入新药开发，通过产品商业化创造收益，反哺股市投资者——这个正向循环构，构成过去生物制药行业发展的主线之一，尤其在资本市场活跃时期，似乎只要获得入场券，一家Biotech日后便大概率平步青云。 以美股为代表的IPO窗口，在2024年率先重新洞开，20多家Biotech由此进入二级市场。但是，它们很快发现，另一边的形势也不容乐观。许多新上市的公司，很快跌破发行价。 尽管美股Biotech股价与临床阶段缺乏强关联，可大体上，一家公司股价暴跌，背后一定是出现不小的问题，无论临床开发的失败，抑或战略布局的踏空。 下文，将结合GEN收录数据，对从2024年股价跌幅排名前五的Biotech进行梳理，尝试为行业勾勒出“2025年避坑指南”。 正如在上一篇文章里提到的，反向股票分割常作为公司股价低迷时期的自救之举，Exicure似乎凭借这种操作，在2024年底将股价拉升了近500%。不过，我们也要看到更大的背景。五家跌幅超99%的Biotech案例中，反向股票分割都被提上日程，结果于事无补，甚至有的下跌反而是在实施该措施之后发生。 大健康领域一度被视为蓝海，事实却证明，要讲好一个由生物技术驱动、横跨消费与严肃医疗的故事并不容易。生物技术的高回报建立在高风险上，如果不能找到技术落地与市场需求的平衡，被时代甩下便并非杞人忧天。 股价涨幅有情绪的影响，问题是，如果负面情绪不能得到很好地管理，连锁反应很可能会伤及根本，比如2024年，TFF Pharmaceuticals就宣布破产清算。 1 Aditxt 2024年跌幅：99.90% 2023年12月，Aditxt曾宣布以1亿美元收购Evofem Biosciences，当日收获高达83.95%的股价涨幅。2024年，这家Biotech陷入低迷之际，再次祭出并购的法宝。 但很可惜，“故技重施”并非万金油。 自从2024年4月签署跟Appili Therapeutics的最终协议以来，Aditxt股价不升反降，一度被纳斯达克警告退市。这大概离不开交易进展缓慢的影响。事实上，就连Evofem的并购案进度，也超出Aditxt本来的预期，继续延至2025年1月。 为阻止股价下滑，并重新符合纳斯达克的最低出价规则，Aditxt从去年10月2日起实施“1比40”反向股票分割。如今，Aditxt还在悬崖边上。 2017年设立的Aditxt开发了一种免疫重编程技术，旨在重新训练免疫系统以诱导耐受性，解决移植器官排斥、自身免疫性疾病和过敏问题。作为关联资产，Aditxt还发明出一套提供检测免疫系统概况的工具。 目前，上述想法仍未变成现实。根据最新计划，自免候选药物ADI-100会在近期向FDA递交IND申请，用于治疗1型糖尿病、牛皮癣、僵人综合征等。如果一切顺利，首次人体试验最早也要在2025年下半年才能完成。 钱是绕不开的话题，尤其考虑到两笔尚未完成的收购。基于低迷的股价表现，Aditxt已暂停股权融资，将其融资策略转向债务融资，为其收购计划提供资金。 Aditxt一些手牌看起来不错。例如，FDA对Appili旗下的ATI-1801开发战略给予了积极反馈，这款外用抗寄生虫产品符合NDA提交的要求。不确定在于，尚缺乏有关NDA提交的具体要求或时间表的重要细节。 尽管这看起来像是“拆东墙补西墙”，Aditxt将新一年的现金流，希望寄托在两家要被收购的公司上。 2024年上半年，Evofem的收入为780万美元。而现阶段，Appili已从美国国防部获得约600万美元资助。这项资助的总额在1400万美元，旨在开发一种传染病疫苗ATI-1701。 2 CNS Pharmaceuticals 2024年跌幅：99.81% CNS Pharmaceuticals的惨痛，是从2024开年就开始的。去年年初，该Biotech股价迅速从约每股60美元的高位，一路“跌跌不休”。 这背后，似乎有财务上的阴霾影响。2023年第三季度报告显示，CNS Pharmaceuticals净亏损进一步扩大，同比下降37.93%，对投资者的信心不得不说是个打击。随后进入2024年，生物技术板块整体下行的情况，无疑更加放大了对某些个股的担忧。 2017年成立以来，CNS Pharmaceuticals专注于开发治疗大脑和中枢神经系统肿瘤的药物。贝柔比星（Berubicin）是其主要候选管线，具备穿过血脑屏障潜力，但最快的一项研究仍在II期临床。 至于另一项资产微管抑制剂TPI 287，则来自Cortice Biosciences授权。2024年7月，Cortice跟CNS Pharmaceuticals签署协议，允许后者在四个国家/地区对TPI 287进行开发。吊诡的是，这次合作并不被二级市场看好，相反，声明引发该股的又一次下跌。 关键问题是，CNS Pharmaceuticals如何支付对价？答案是用股票。为该笔交易，它增发60多万股股票，大大稀释了现有股东的股权。 早前，“1比50”的反向股票分割曾帮助CNS Pharmaceuticals拉升了股价，但效果并不持久。2024年9月，纳斯达克再度发出退市警告。 CNS Pharmaceuticals的苦苦挣扎，凸显了制药行业一些Biotech面临的持续资金挑战。而众所周知，神经系统疾病方面，长期充斥着临床失败的消息，包括辉瑞、渤健等巨头都先后受挫。想要开启变革，Biotech显然需要更大的勇气和实打实的准备。 根据资产负债表，CNS Pharmaceuticals持有的现金暂且多于债务。但该公司还在迅速消耗现金储备，如果趋势持续下去，可能会加剧与纳斯达克的合规问题。 此外，该股的相对强弱指数（RSI）表明其处于超卖区域，这或许会引起反向投资者或那些寻求潜在扭转局面的投资者的兴趣，包括MNC的并购。 I期临床数据显示，44%的患者在贝柔比星治疗后获得了临床反应。CNS Pharmaceuticals预计，2025年上半年，II期临床结果的主要分析数据会对外公布，公司“准备在短期内为所有利益相关者释放价值”。 3 Allarity Therapeutics 2024年跌幅：99.66% 区别于其他Biotech，Allarity虽然同样没有盈利，却至少保证现金流眼下无虞。根据2024年第三季度报告，它的流动资产总额为2036.6万美元，相对应的总负债只有741.4万美元。 然而，投资者明显对这家2012年成立的药企有更高的期待。否则我们无法解释，为何Allarity会出现在跌幅最大的Biotech名单上。 纵观管线布局，Allarity可以说是围绕MNC的资产展开。早前，Allarity从卫材引进PARP/tankyrase双重抑制剂Stenoparib。在2018年，Allarity又通过交易，从诺华获得小分子泛酪氨酸激酶抑制剂Dovitinib的许可。 很可惜，这种“反向策略”，并没有将新药开发的概率提高多少。随之而来的，是接二连三的麻烦。 2021年12月，Allarity提交了Dovitinib的NDA申请，希望将转移性肾细胞癌（mRCC）三线治疗作为商业化的突破口。可在2022年2月，FDA发出CRL，表示申请“不够完整，无法进行实质性审查”。同年晚些时候，FDA对Dovitinib的申报提出新的研究要求。 单药不行，那就联用——Allarity的对策是，调转方向，把Dovitinib和Stenoparib等其他潜在疗法组合在一起。结果，因为没有如约支付费用，2024年1月，诺华终止Stenoparib的授权。 失去Dovitinib之后，Allarity只好重新回到仅有的Stenoparib上面，但负面影响却并未终止。 2024年7月，SEC发出“韦尔斯通知”（Wells Notice），建议对Allarity涉嫌违反《美国联邦证券法》的行为采取执法行动。报道显示，“韦尔斯通知”与Allarity开发Dovitinib期间在FDA会议上的某些“披露”有关。 Allarity认为自己的行为适当。事实上，此事后续也暂无后文，但投资者却进一步投出不信任票。 在运营和财务方面，Allarity去年实施战略变革，不仅扩大与Ascendiant Capital Markets的场外交易协议，还任命新的CFO Alexander Epshinsky。Allarity也做了“1比30”的反向股票分割。 资金的灵活性给Allarity一定的腾挪空间。2024年9月，Allarity表示，在Stenoparib治疗晚期卵巢癌的II期试验中，两名患者已接受治疗超过一年。这一结果凸显了持久的临床益处和成药潜力。 然而，2025年会如何，Allarity还需要拿出更多的结果来说服投资者。 4 Elevai Labs 2024年跌幅：99.37% 2023年11月，Elevai顶着“外泌体抗衰第一股”的光环在纳斯达克上市。但这次风光登场，已经是仅有的高光时刻，随后该公司股价一路跳水。 大健康领域通常被视为“奶与蜜之地”，因为消费医疗的属性，让其有更多溢价空间。事实上，Elevai确实推出一系列主打促进胶原蛋白再生的护肤产品，销售至美国、加拿大和其他国际市场的皮肤科、整形外科和专业医疗中心。 除了功能护肤，Elevai也布局了生物制药，开发针对肥胖症和增肌的候选药物EL-22和EL-32。 众所周知，市场上已获批用于减肥的GLP-1药物，如诺和诺德的Ozempic、Wegovy，礼来的 Zepbound、Mounjaro，已经改变了肥胖治疗领域。然而，高达40%的体重减轻是由于肌肉损失造成的。 Elevai认为，当前肥胖领域未满足的关键需求之一，是避免在减肥治疗期间出现肌肉流失。EL-22正是一种含有肌肉生长抑制素抗原的工程益生菌，通过引发免疫反应，帮助人们在保持肌肉质量的同时实现大幅减脂。 实际上，这条道路并不宽敞。肌肉生长抑制素与肌细胞膜上的ActRIIB结合导致肌肉退化，已并非什么冷门洞见，包括礼来在内，都在围绕阻断该过程进行下一代药物开发。 在其他药企高举高打的同时，Elevai却只有一项在韩国开展的小规模I期临床，来表明EL-22良好安全性和耐受性，投资者的担忧也就不难理解。 据透露，Elevai正与KCRN Research合作，为预计在2025年第一季度与FDA进行pre-IND会议做准备，希望打通EL-22这种工程益生菌的临床开发制定监管途径。换言之，EL-22能否进入美国市场仍面临巨大的未知。 Elevai的案例，凸显了一家志在多元化发展的Biotech的艰难。反观近几年，辉瑞、GSK、强生等巨头，都已开启消费健康部门等拆分计划，暗示着战略聚焦的重要性。 2024年前三季度，Elevai的净亏损进一步扩大至431万美元。同年11月，Elevai试图通过“1拆200”的反向股票分割来阻止投资者抛售股票。 Elevai还2024年底更名为PMGC Holdings，并将注册地从特拉华州迁至内华达州。至于市场是否有耐心等待它的重组变革，或许就另说了。 5 TFF Pharmaceuticals 2024年跌幅：99.07% 对于TFF Pharmaceuticals来说，2024年是历史性的一年——12月12日，这家Biotech结束了最后一个交易日，收盘价为每股6.5美分。第二天，纳斯达克暂停了该股票交易。 去年11月，TFF宣布解散。而在该消息发布的两个月前，TFF Pharmaceuticals还宣布，与埃默里大学和生物医学高级研究与发展局建立新的伙伴关系。 此次合作志向远大，双方希望测试将mRNA药物转化为干粉吸入制剂的可行性，而无需冷链储存。TFF Pharmaceuticals将为此提供技术支持，实验室数据表明，该工艺生产的吸入型干粉制剂的空气动力学特性，可以将多达75%的剂量输送到肺部深处。 从原理上说，TFF Pharmaceuticals平台不会引入高温、剪切应力等可能损坏治疗成分完整性的因素，而是将这些材料重新配制成易于储存且常温稳定储存的干粉剂型，使治疗药物和疫苗更容易覆盖全球。 与口服药物相比，这种新剂型能够将治疗药物直接输送到目标器官（如肺）中，以较低的剂量给药，从而减少不必要的毒性和副作用。 2024年11月，一项采用甲型流感病毒血凝素（HA）mRNA疫苗作为样本进行的研究证明，TFF Pharmaceuticals专有的薄膜冷冻干燥技术（TFFD）可用于制备HA mRNA-LNP干粉制剂，但需要足够量的赋形剂，来最大限度减少HA mRNA-LNP疫苗受到冷冻干燥过程中复杂应力引起的物理性质、结构和免疫原性的变化。 这或许是挑战之处。尽管存在突破可能，TFF Pharmaceuticals仍需讲好一个商业化闭环的故事，而市场认为，它的财务状况已不允许。 TFF Pharmaceuticals自2018年成立，迅速受到多方关注。2019年，该公司在纳斯达克IPO。而IPO后的6轮融资中，它筹集到超过6000万美元资金，投资者包括美国国家过敏和传染病研究所、Leidos和Liquid Venture Partners。 人员方面，2023年诺贝尔生理学或医学奖得主Drew Weissman，一度是TFF Pharmaceuticals的科学顾问。 而在药物市场端，根据早前研究，约40%的上市药物和约90%的在研药物由难溶性分子组成。这意味着，诸如TFF Pharmaceuticals开发的粉末制剂，有望利用自身更强的稳定性、适用性和便携性脱颖而出。 可一副好牌最终还是打烂了。宣布解散前，TFF Pharmaceuticals董事会批准了一项清算计划，并任命会计师事务所Verdolino & Lowey负责人Craig Jalbert身兼数职，负责监督公司的清算工作。 参考资料： 1.StockWatch: Wall Street’s Leaders and Laggards of 2024 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

不到两年时间，一个赛道先送走了破产先驱，后又更新了最大金额交易案。 破产先驱乃是于2023年3月27日宣布申请“Chapter 11”破产保护（即美国《破产法》第十一章）的全球首家外泌体医疗科技公司Codiak Biosciences（下称Codiak）。宣告破产后，Codiak股票当天下跌52%，瞬间击破“股价年底暴涨10倍”的空想神话，一时令人唏嘘。 而刷新最大金额交易的是开发用于治疗罕见疾病的转化细胞和外泌体疗法上市公司Capricor Therapeutics （下称Capricor），于2024年9月18日宣布已与日本新药株式会社就签订合作条款，条款指出日本新药株式会社将在欧洲商业化和分销Capricor的主要资产 deramiocel综合分销协议的潜在里程碑总额约为15亿美元。 “外泌体”一词正式诞生于20世纪80年代，作为细胞外囊泡的一种主要类型，外泌体是直径为30-150 nm纳米大小的膜结构，由天然的人类蛋白质和脂质组成。大多数细胞都会分泌外泌体。因此外泌体存在于各种生物体液中——不仅能够渗透到组织，还能扩散到血液，甚至穿过血脑屏障。基于此特性，外泌体可治疗疾病，也可作为药物载体改良药物递送方式。 2013年，三位科学家因发现细胞囊泡运输与调节机制而荣获诺贝尔生理学或医学奖。以此为节点，作为细胞囊泡主要类型的外泌体在学界与产业界大放异彩，在吸纳科研投入后，从混沌的产业化乱象中杀出一条产业化之路，相关企业及产品相继涌现。历经大浪淘沙后，随着Capricor在2024年9月下旬提交生物制品许可申请（BLA），全球有望迎来首个外泌体治疗上市产品。 震荡之前：海内外资本相继入局， MNC持续重金加码 成立于2005年的Capricor，成长历程贯穿了外泌体治疗技术的发展史。 起初，公司将战略定位于心血管疾病前沿疗法，主攻干细胞技术。转机出现在2013年，James Rothman、Randy Schekman和Thomas C. Südho三位科学家因发现细胞囊泡运输与调节机制而荣获诺贝尔生理学或医学奖，为外泌体的进一步应用奠定基础。同年，Capricor与利钠肽类药物Nile Therapeutics公司合并，进一步扩大其在心血管疾病领域市场占有范围。 2014年，Capricor首次在在第11届干细胞治疗和心血管创新国际研讨会上展示Capricor新授权平台技术外泌体的临床前研究结果。临床前研究表明，外泌体能够改善心脏功能并减少心脏病发作造成的损害，而CDC（树突状细胞）分泌的外泌体可能是心肌再生和心脏保护的关键因子。 2015年，是外泌体的产业化方向尚不明朗，科研界关于外泌体的研究还处于“暗涌流动”阶段、尚未达到发展“最高”峰的时间节点。与此同时，外泌体相关的转化研究已经在呈指数级增长。但在国内的产业领域，外泌体还是一块未经开垦的处女地。 同年，由著名生物医疗风投机构Flagship Pioneering参与孵化的Codiak横空出世，并在当年完成8000万美元A轮融资，与一同完成2800万欧元A轮融资的Novadip Biosciences（下称Novadip）一同，打破外泌体治疗领域融资空白。Novadip正在探索其3M³平台的潜力，以制造高特异性的外泌体miRNA治疗实体肿瘤，并将在美国和欧洲进行试验。 在成立后5年的发展时间里，Codiak与外泌体技术一同，持续受到资本市场青睐。Codiak在上市之前累计完成四轮融资，累计2.349亿美元。2020年，Codiak的领先外泌体产品之一exo-STING针对晚期实体瘤的I/II 期临床试验正式启动，公司也顺利登陆纳斯达克。 期间，外泌体在药物递送方面所展现的亮眼优势和巨大开发前景，吸引了多家制药巨头进场，并以大手笔布局外泌体递送，即通过与外泌体治疗企业进行合作开发外泌体递送技术，应用到自身所开发的一系列管线。 2018年至2020年期间，多起大额交易诞生：罗氏利用PureTech的乳源外泌体（milk-derived exosome）平台技术，为公司的反义寡核苷酸平台开发口服配方的核酸类药物，而PureTech Health称将获得超过10亿美元的里程金及特许权使用费。Jazz Pharmaceuticals与Codiak达成超10亿美元策略合作协议，协议双方将针对五个不同靶标的候选外泌体治疗方案，共同研究、开发和商业化。Evox Therapeutics分别与武田制药和礼来合作，持续拓展外泌体递送技术。 随后，外泌体治疗一级市场也在同年迎来新的高峰。 自西比曼生物科技在2016年完成战略融资后，国内外泌体治疗技术平台逐步崭露头角，热度在2019年集中爆发，百趣生物、达尔文细胞生物、恩泽康泰、睿健医药和亿航生物顺利完成融资。2020年至2022年上半年间，外泌体治疗领域的融资趋势与全球医疗健康一级市场一致，呈井喷状态Evox Therapeutics、ILIAS Biologics和Novadip等企业乘资本热风迈向成熟期。 2023年伊始，外泌体治疗融资表现不及预期，且资本集中度明显增强，Mercury Bio、艾码生物和恩泽康泰在同一年完成两轮融资。其他震动来自二级市场，2022年8月，外泌体治疗的标杆企业Codiak宣布停止ExoIL-12和ExoSTING的临床推进，同时裁员37%；2023年，公司宣告破产。此消息一出，在行业内引起巨大反响，令想要涉足外泌体治疗的企业望而却步，外泌体治疗相关融资甚至一度停滞。 Codiak利用engEx™平台，可以将各种类型的药物（涵盖各种类型的生物活性分子，包括小分子、核酸、蛋白质、抗体、酶、细胞因子和复杂的配体）整合到工程化外泌体中，并将其靶向至特定的细胞与组织，改变受体细胞的生物学功能，产生预期的治疗效果。而Codiak的遗憾，直指外泌体治疗临床疗效。 疗效为王，上市企业 从成熟技术平台中探索 曾就职于Codiak的许可博士（唯思尔康总裁、CEO）认为，Codiak受挫除了头部管线效果不佳，新冠流行时间恰巧卡在Codiak发展的关键节点外，也与业内对外泌体治疗的高期望与现实不符有关。作为新型药物递送系统的外泌体，学界与市场都期待其相比LNP、病毒等递送系统能展现出更强大的优势。许可曾提到：“如果没有展现出特别巨大的优势，反而是个负面的东西。在很多行业里面，非正面就是负面，没有中间地带。” Codiak此前的研发管线均是针对肿瘤疾病的免疫治疗新药。其中ExoIL-12、ExoSTING进展最快，ExoASO-STAT6为公司内部的后起之秀。作为外泌体治疗领域的先行者，公司成功推动两个项目进入临床，证明了异源外泌体的安全性，而临床结果同时体现了有效性。 其中，ExoIL-12是第一个在人类身上进行评估的工程化外泌体治疗候选药物，旨在使用外泌体蛋白PTGFRN作为支架，表面展示强大的抗肿瘤功能细胞因子IL-12。ExoIL-12的适应症包括皮肤T细胞淋巴瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、三阴性乳腺癌等肿瘤患者的治疗。ExoSTING适应症主要为实体瘤，有望用于包括转移性头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、间变性甲状腺癌和皮肤鳞状细胞癌症患者的治疗。ExoASO-STAT6则重点关注肝细胞性肝癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌等疾病的治疗。 ExoIL-12和ExoSTING在2022年公布了I期临床结果。I期临床主要是剂量确定与安全性研究。其中，IL-12由于系统毒性一直成药困难，因此Codiak旗下的ExoIL-12一直以来备受业内期待，其I期临床结果也显示安全性很好，其中exoIL-12还实现了皮肤T细胞淋巴瘤的完全治愈。但问题在于，良好的安全性结果并不会引起行业的较大反响，毕竟外泌体作为一个全新的火热概念火热出世时，无论是学界还是市场都会对相关产品寄予厚望，而良好的安全性结果还不足以填补这种巨大的期待。 其次，ExoIL-12的适应症是一种皮肤癌，给药方式是瘤内注射。尽管这是公司内部的决策确定的研发方向，但瘤内注射本身是传统的化疗，以及溶瘤病毒等疗法均能达到的，而Codiak没有在给药方式上做出创新，与期待仍有些不符。 ● 上市公司多条管线达到终点 Codiak的遗憾并不意味外泌体开发的技术路径不行，而是反映了业内对外泌体治疗产品的高要求。在Codiak宣告破产的2023年，与其齐名的EVOX Therapeutics，完成了对Codiak的engEx-AAV™技术平台的收购，凭借其过亿英镑的融资积累，以非上市的状态巩固了公司在外泌体治疗领域已占据的主导地位。 上市公司Capricor正式公布其外泌体产品的时间较晚，却被视为一众外泌体疗法企业中走得最快的：现打算根据现有的心脏和自然史数据提交生物制品许可申请（BLA），使用deramiocel治疗所有被诊断为杜氏肌营养不良症（DMD）心肌病的患者。deramiocel（CAP-1002）是一种同种异体心脏衍生细胞疗法。Capricor已有的广泛的临床前和临床研究表明，deramiocel具有专门针对肌营养不良症和心脏病的免疫调节、抗纤维化和再生作用。 以细胞治疗发家的Capricor走了一条和Codiak不同的路。与Codiak近乎科研成果转化的创始历程不同，Capricor的策略在于先专攻细胞疗法，并在开拓了外泌体平台之后，做到有效将两者结合，达到“1+1>2”的效果，并最终体现在了3期临床试验上。 事实上，Capricor的情况算不上个例。在推出外泌体平台的海外上市药企中，成立于2010年以前的企业大多与Capricor有着相似的成长轨迹。这些企业多从免疫治疗入手，在搭建细胞治疗或小分子技术平台的基础上，同步研发外泌体递送平台或治疗制剂，并在有核心技术保驾护航的前提下，以临床硬实力闯过层层关卡。 海外外泌体治疗上市公司管线进展（近3年） 其中值得一提的当属明星公司PureTech，其外泌体疗法LYT-300（口服别孕酮）在一项针对急性焦虑症的2a期试验中达到主要终点。相比大多数静脉给药的外泌体企业，PureTech从成立初期就专注口服给药，并以此建立了基础项目和平台，从中衍生出约30种候选药物。 PureTech从牛奶外泌体入手，后者是进化上保守的独特微泡类别，其在穿过胃和胃肠道途中保持其内含的核酸和蛋白质的完整性，可在局部发挥作用或被运送到循环系统中。此外，相比其他天然存在的外泌体，牛奶外泌体在酸性条件下以及其它恶劣条件下表现出更好的稳定性。受牛奶外泌体的独特属性的灵感激发，PureTech利用牛奶外泌体来实现蛋白质、多肽、核酸治疗剂以及目前被分类为非口服的小分子药物的口服给药。 此外，自体干细胞疗法企业BrainStorm Cell Therapeutics的外泌体产品NurOwn®上市在即，有望和Capricor的产品争夺“全球首个”的称号。2024年6月获悉，公司已与FDA就其针对产品的3b期试验的制造方面达成一致，并澄清了试验设计和终点。 ● 从治疗转向抗衰 对于以外泌体治疗技术平台起步，但未能顺利进入临床的企业，转向抗衰护肤领域，发展独立品牌成为一种新思路。 完成Pre-IPO的韩国公司ExoCoBio起初专注于干细胞外泌体研究，并基于此开发被称为Cell Tweet TM的药妆品。目前，公司已经开发了外泌体化妆品（如Exomage），并有基于外泌体的免疫肿瘤学产品在研。在积累了足够资金后，ExoCoBio建立了符合GMP的外泌体生产设施，为化妆品行业的商业化增值。 Kimera Labs基于旗下的胎盘MSCs外泌体平台启动了针对中度Covid-19的管线研发，并进入临床1/2a期，不过其外泌体护肤品牌Vive、Luxir及Luxir+已经建立起独立的营销网站。 有外泌体抗衰第一股之称的ELEVAI LABS在成功IPO后，市值达到了6900万美元（超4.9亿元人民币）。旗下ELEVAI™护肤产品是在专有的“源头到皮肤”技术平台下开发的，称为PREx，即精准再生外泌体技术™。PREx 基于干细胞专家和生化工程师 Jordan Plews 博士超过 15 年的研究和开发。 ELEVAI将外泌体应用到了护肤领域，采用基于人脐带间充质干细胞来源的外泌体技术（ELEVAI Exosomes™）。ELEVAI Exosomes™是超小纳米颗粒，其中装有可促进皮肤健康的生长因子。结合维生素C、透明质酸（HA）和铜肽，帮助皮肤恢复愈合。产品Empower™是一种浓缩精华液，专门设计对于烧蚀程序和治疗后的一次性应用，例如中深度化学换肤、微针注射后。 国内方面，艾赛生物、乐土丹伦医药、艾一生命科技、安可来、翔鹏生物等入局偏早的外泌体平台企业均有抗衰产品亮相。 国内新品有望填补国际空白 截至2024年Q3，国内外泌体治疗领域已经诞生出进入临床的首创技术及管线布局。另一方面，在资本浪潮来临前成立的不少公司，经过沉淀，逐步稳固业务，在链接外泌体产业各环节构建了基础。 恩泽康泰是国内最早聚焦外泌体领域的生物科技公司之一，建立了外泌体工程化改造平台，布局了核心平台性IP，并具备成熟的规模化外泌体量产及高纯度分离能力。通过工程化改造的方式对外泌体进行改性，恩泽康泰大幅提高了外泌体携带特定有效成分，包括多肽、蛋白质、核酸药物的载量，并实现特定器官的选择性递送。 作为一家专注外泌体CRO/CDMO的企业，恩泽康泰对外泌体治疗领域的震荡体感深切。不过，恩泽康泰CTO赵立波博士指出，外泌体药物递送的学术研究从2023年下旬进入了一个全新的阶段：外泌体创新疗法药效成分的多样性得以展示，例如在递送mRNA和AAV方面都有重磅的研究成果得以发表；另一方面，在明确了外泌体给药系统中的技术壁垒后，研究者在给药方式和适应症选择上会更加务实，并会结合具体的用药场景。 当前，外泌体治疗市场对临床效果的重视，本质上也是对治疗技术是否成熟进行审视，而外泌体治疗的技术瓶颈（包括外泌体有效成分载量低、生物学分布受限等）还尚待突破。此外，赵立波还提到，外泌体创新疗法缺乏一致认可的行业标准，特别是缺乏药用外泌体质量标准。而以上挑战，需要整个行业花费一定时间去突破。 恩泽康泰迈出了一步。2024年9月，恩泽康泰全资子公司北京恩康医药有限公司自主研发和申报的人源间充质干细胞外泌体（HUMSC DERIVEDEXOSOMES）药物原料GoldenExo®获得FDA审批的DMF II型备案资格（备案号：040337）。而就在7月份，GoldenExo®也获得国际化妆品原料INCI备案。这是国内首个获得人源外泌体国际权威双备案的产品，对外泌体产业起着积极推动作用。 与此同时，对于创新疗法的开发，国内企业仍在持续发力。 2024年8月16日，安龄生物外泌体药物-exoAL-03针对长新冠相关疾病的两项临床试验在上海长征医院和上海复旦大学闵行医院同时启动。该试验是由安龄生物与国内呼吸科权威专家长征医院呼吸与危重医学科唐昊主任，和上海市复旦大学附属闵行医院呼吸与危重医学科高习文主任共同发起的临床研究，主要目的是评价使用外泌体药物-exoAL-03对于感染后咳嗽和慢阻肺急性加重（AECOPD）的安全性、耐受性和有效性。该试验也成为全球首例专门针对于新冠肺炎感染后可能引发疾病的临床试验。 值得一提的是，安龄生物外泌体药物-exoAL-03突破性地采用间充质干细胞外泌体雾化给药的方法，区别于常见的静脉注射，为生物创新药的应用方式提供全新思路。 一个月后，艾码生物旗下ER2001首次公开FIH/IIT研究进展，通过静脉给药实现CNS靶向递送siRNA治疗。ER2001注射液是全球范围内首个静脉给药、通过体内自组装外泌体包裹siRNA穿越血脑屏障而实现中枢神经系统靶向递送的在研siRNA药物，并且该研究（NCT06024265）也是首个在欧美以外的国家开展的亨廷顿病的探索性临床试验。 随着国内学界与市场对外泌体治疗技术认知上的迭代更新，能够突破现有疗法边界的技术创新有望早日走进个公众视野。随着海外外泌体治疗产品递交上市申请，经历短暂低谷的外泌体治疗产业的回归指日可待。 *封面图片来源：壹图网 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2023年11月21日，医学美容生物技术公司ELEVAI LABS（下文简称“ELEVAI”）以每股4美元的价格发行了150万股股票，并成功募得600万美元的资金。按照这一发行价格计算，ELEVAI目前的市值达到了6900万美元。对于海外市场而言，ELEVAI 的首次IPO自然值得关注。毕竟，公司解决了再生医学美学领域未满足的需求，而其护肤品也销售至了美国、加拿大和其他国际市场的皮肤科、整形外科和专业医疗中心，在商业化上取得了成功。曾拿下3亿美元融资，两位创始人学术与创业齐头并进Jordan R. Plews是ELEVAI的联合创始人兼首席执行官。他持有伦敦大学学院生物化学工程和生物管理工程博士学位，并在斯坦福大学完成了干细胞和再生医学的博士后研究。研究成果也曾在Nature Methods和Journal of Cellular and Molecular Medicine等医学期刊上发表。Jordan R. Plews职业经历涵盖生物化学工程、分子生物学和干细胞应用。曾在包括辉瑞在内的多家制药公司就临床开发计划和产品发布担任领导，并带领了生物工艺开发小组，从事皮肤癌治疗和生物制剂的研究。经过多年对干细胞治疗的研究，Jordan R. Plews于2015年创立了药妆公司Xytogen Biotech，以开发下一代基于干细胞的局部护肤解决方案。在五年的时间里，他带领团队建立了一个干细胞培养实验室，并推出了超过五款高端产品，创造数百万美元销售额。此外，作为联合创始人兼任首席医疗官的Tim Sayed，拥有近二十年的整形外科医生实践经验。不仅担任过电子健康记录公司Modernizing Medicine医疗总监和投资者，为公司筹集超3亿美元融资。还在Fruit Street Health董事会任职，该公司已筹集超1500万美元融资。他在美学、抗衰老、护肤和健康技术方面的学术知识、临床以及产业化经验，为ELEVAI的产品开发及营销带来了诸多裨益。ELEVAI团队成员 图源：ELEVAI LABS  直径 30-150nm，可改善衰老的外泌体人年轻时的皮肤，天然干细胞群处于最佳状态，是身体的第一道防线。充足的干细胞让皮肤能够更好地抵抗衰老。但随着年龄增长，干细胞的减少使皮肤自我修复能力减弱。例如皮肤受损时，疤痕愈合速度相比年轻时更慢。干细胞是近年来生物医学领域关注的热点。它在改善人类疾病、延缓衰老、组织再生等方面发挥着巨大潜力。目前与干细胞相关的研究中，有一个名词常常出现，那就是外泌体（Exosome）。外泌体是一种直径30-150nm、具有完整膜结构的细胞外囊泡，其广泛存在于血液、尿液、唾液、母乳和细胞培养基等生物体液中。当外泌体渗透皮肤时，它们会模仿身体的自然愈合反应。因此，因日常侵害因素引起的皮肤损伤和外在衰老，均可以通过外泌体进行修复。它不仅能够改善血液流动，还能够促进身体自然产生胶原蛋白和弹性蛋白能力。Cell Metabolism的一项研究揭示了外泌体在衰老再生疗法中的潜力。该研究表明，年轻细胞分泌的小细胞外囊泡（sEV）能够通过减少氧化应激来改善老年细胞的衰老过程。通过利用外泌体蛋白质组学技术，研究人员深入解析了年轻细胞的sEV如何具有改善衰老相关细胞损伤的潜力，从而为抗衰老机制研究提供了全新的视角和外泌体的新认识。ELEVAI LABS工作人员进行试验 图源：ELEVAI LABSELEVAI正是瞄准了外泌体这一发展前景，将外泌体应用到自身产品中。  ELEVAI的外泌体产品：加速愈合 延缓衰老2021年12月，ELEVAI推出了E-SERIES™外泌体系列产品。这是ELEVAI专为美容项目开发的后处理护肤系列产品。产品中含有ELEVAI的间充质干细胞 (MSC) 外泌体技术，即ELEVAI Exosomes™，该技术目前正在申请专利。ELEVAI Exosomes™是超小纳米颗粒，其中装有可促进皮肤健康的生长因子。结合维生素C、透明质酸（HA）和铜肽，帮助皮肤恢复愈合。· 维生素C4种生物利用率高的维生素C，能够以比标准抗坏血酸强50倍的形式提供抗氧化剂，深入皮肤，中和有害的自由基。· 透明质酸通过强大的保水分子和深层渗透成分促进水合作用，有利于皮肤进行水合作用。· 铜肽增加胶原蛋白，与ELEVAI外泌体协同工作，促进皮肤弹性，减少细纹和色素沉着。目前，ELEVAI持有两款含有ELEVAI Exosomes™的产品：Enfinity（一种持续护理精华素）和Empower（一种后处理精华素）。Enfinity是一种适合术后在家使用的精华液。有效混合了ELEVAI Exosomes™，结合干细胞生长因子、维生素C混合物、透明质酸以及铜肽，能够促进胶原蛋白再生和滋养皮肤，起到延缓衰老的作用。ELEVAI enfinity 图源：ELEVAI LABSEmpower是一种清洁、浓缩的精华素，是专为术后恢复设计的一次性使用产品。Empower能够促进皮肤恢复，对敏感皮肤也足够温和。该款产品以ELEVAI Exosomes™为主要成分，结合透明质酸、肽和仿生神经酰胺复合物来提升皮肤的自然恢复过程。目前，ELEVAI E-SERIES™已被证明可以有效解决内在和外在衰老的皮肤问题。ELEVAI empower 图源：ELEVAI LABS两款产品不需要冷冻，封装在易于使用的铝箔密封管中，可供一次性使用。借助防紫外线双壁无气泵技术，既能够确保产品配方稳定，又可以提升用户体验。透过ELEVAI 成功的商业化经历，可以看到外泌体在皮肤美容的潜力。不过，爱美人士使用专业产品也一定要擦亮眼睛。毕竟美容虽好，仍需谨慎。参考文献：Small Extracellular Vesicles Have GST Activity and Ameliorate Senescence-Related Tissue Damage Cell Metabolism. 2020 Jul7;32(1):71-86.e5.近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台