Albaway (Tianjin) Biotechnology Co., Ltd.

▎医药观澜/报道 2024年，靶向蛋白降解（TPD）技术持续吸引市场关注。该技术通过精准降解特定致病蛋白质，为解决传统药物难以攻克的难题提供了新思路。其中，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）和分子胶是较为成熟的两个类别，更多新型技术和研究方向也在不断涌现。 融资和交易活跃，国际药企多有新布局 2024年，资本市场继续推动蛋白降解领域的快速发展。根据即刻药数，2024年以来（截至11月10日）全球至少27家拥有蛋白降解技术或管线的生物技术公司获得融资。 举例来说，SEED Therapeutics公司在神经退行性疾病和癌症治疗领域取得了新突破，其开发的新型分子胶蛋白降解剂吸引了卫材（Eisai）的领投，成功获得了2400万美元的A3轮融资。同时，Booster Therapeutics公司致力于全新蛋白酶体激活剂药物的研发，并顺利完成了1500万美元的种子轮融资。此外，Firefly Bio公司凭借其抗体偶联降解剂（DAC）平台，成功筹集了9400万美元的A轮融资。在中国，同源康医药、先声再明、标新生物、威凯尔医药等多家专注于蛋白降解管线的公司，也相继成功获得融资。 在新药交易方面，2024年同样见证了蛋白降解领域的活力，已达成了20多项交易合作。多家国际药企，如诺华、辉瑞、渤健、阿斯利康和德国默克等，均有交易或研发合作动作。其中，近10项合作的潜在总金额超过了10亿美元。 例如，4月份，Arvinas与诺华（Novartis）达成了独家许可协议，诺华将支付超过10亿美元，获得Arvinas的第二代雄激素受体（AR）靶向PROTAC药物ARV-766的全球权益，以及另一款临床前AR靶向PROTAC降解剂AR-V7。5月份，达歌生物与武田（Takeda）达成了潜在价值12亿美元的授权合作，共同开发新型分子胶降解剂药物。10月份，Monte Rosa Therapeutics与诺华签订了一项潜在总金额超过22亿美元的全球许可协议，以推进靶向VAV1的分子胶蛋白降解剂的开发，包括在研疗法MRT-6160。再比如蛋白降解新锐Neomorph今年先后分别与诺和诺德（Novo Nordisk）、渤健（Biogen）达成蛋白降解疗法的研发合作或许可协议，两项合作的潜在总金额加起来超过29亿美元。（如需获得2024年蛋白降解领域全球交易合作事件完整列表，请扫描文末二维码申请） 这些资金投入不仅为蛋白降解技术和管线的推进提供了有力支持，更彰显了资本市场对该领域的持续看好。 首款PROTAC呼之欲出，全球管线快速推进 据丁香园Insight数据库，截至目前（数据截至2024年11月19日）全球范围内蛋白降解研发管线项目总数已过千，其中超过95款处于临床开发阶段。在中国，目前近80家中国公司/机构在TPD领域有所布局，正在推动超380条研发管线，大部分处于临床前，有35条管线已进入临床开发阶段。 值得一提的是，在中国，蛋白降解管线正在加速推进。2024年以来至少11款在研项目首次在中国迈入临床开发阶段。 表1：2024年在中国首次获批临床的蛋白降解1类新药  统计来源：根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）临床默示许可栏目统计。统计区间为2024年1月1日~2024年11月19日 尤其在PROTAC领域，全球范围内的首款疗法诞生指日可待。Arvinas公司的ARV-471正在开展的乳腺癌3期临床研究备受瞩目，预计在今年第四季度或2025年第一季度公布研究结果。一旦成功，ARV-471将有望成为PROTAC领域的首款获批疗法，为整个行业树立新的里程碑。CHPI分析师预计，PROTAC药物最早可能在2025年，最晚在2027年将迎来首次批准。 与此同时，全球范围内PROTAC临床管线数量在迅速增长。全球范围内已有约50款PROTAC临床管线正在积极推进中。Arvinas、C4、Kymera、Nurix等明星新锐正积极在前沿靶点上开疆拓土，不断拓展应用边界。国际大药企如辉瑞（Pfizer）、诺华、罗氏（Roche）、默沙东（MSD）等也均有布局。Global Data预测，到2030年该类药物年销售额将达到37亿美元。 在中国，公开信息显示，目前有至少20款PROTAC类药物处于临床开发阶段。 表2：中国PROTAC类临床管线（不完全统计）  统计来源：根据Insight数据库及公开信息整理；统计区间为2024年1月1日~2024年11月19日 蛋白降解技术持续迭代，CXO机构提供坚实支持 蛋白降解剂作为创新和复杂的新药分子类型，其研发和生产技术门槛较高，从分子设计到纯化分析等环节均充满挑战。合同研发和生产机构（CXO）在这一领域发挥着重要作用。例如药明康德作为这一领域的先行者，已在靶向蛋白降解领域布局8年多时间，服务了超150家客户，合成了十几万个复杂化合物，并诞生了70多个临床前候选化合物。 作为全球支持蛋白降解疗法研发的重要CRDMO赋能平台之一，药明康德一路见证了许多新锐公司的萌芽和成长发展。这与药明康德的CRDMO模式有关，其R端业务使得公司能够不断跟随全球范围内具有创新精神的客户，在早期技术阶段与客户一起打磨能力，并从上游到下游快速形成全链条能力。例如公开信息显示，蛋白降解领域的明星新锐Arvinas和Halda Therapeutics均是药明康德的合作伙伴。Arvinas公司是PROTAC技术的开创者，该公司在2021年与辉瑞达成20亿美元合作，又在2024年4月与诺华达成超10亿美元合作；Halda Therapeutics公司则聚焦新一代降解技术调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）药物研发，该公司在2024年8月完成1.26亿美元的B轮扩展融资。 随着技术不断进步，蛋白降解剂开发的创新策略不断涌现。其中，抗体偶联降解剂（Degrader-antibody conjugates, DACs）是备受期待的方向之一。这是将PROTAC与单克隆抗体通过某种化学连接子偶联起来的新分子模式，通过结合两者优势，能够有效提高药物靶向性和生物利用度，以提升药物耐受性。 目前，DAC的研发仍处于较为初期的阶段，但已有一些候选药物进入临床试验。其中，Orum Therapeutics研发的两款GSPT1降解剂正处于1期临床试验阶段，其中包括ORM-5029，以及递送至CD33阳性肿瘤的ORM-6151分子。此外，艾伯维（AbbVie）研发的ABBV-787是另一款进入1期临床试验的DAC候选药物，同样靶向CD33阳性细胞。在这项具有广阔应用前景的靶向蛋白降解新领域，药明康德同样与其合作伙伴走在了行业前列。2024年，药明康德建立了全新的DAC能力平台，为DAC药物的研发赋能。例如，Orum Therapeutics总裁及首席执行官SJ Lee博士曾在一次专访中提到，与药明康德的合作使得先导化合物优化周期缩短，大大加快了药物发现工作。 总的来说，2024年靶向蛋白降解以其独特的治疗策略和创新潜力，继续展现出强大生命力和广阔发展前景。随着PROTAC、分子胶、DAC等技术的不断迭代和创新，以及CXO机构的坚实支持，我们有理由相信，未来靶向蛋白降解领域将为医药健康产业的持续发展注入更多动力，为患者带来更多福音。 扫描下方二维码，您将能获得我们整理的《2024年蛋白降解领域全球交易合作事件》PDF文件（限时下载）。 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2024年8月5日，嘉和生物发布公告，将CD3/CD20双抗GB261的大中华区外全球权益授权给TRC 2004，后者支付数量客观的股权、数千万美元预付款、4.43亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成。此次出海通过NewCo模式，嘉和生物与Two River、Third Rock Ventures两家美元基金共同设立TRC 2004。 GB261为一款差异化设计的CD3/CD20双抗，用于血液瘤和自免适应症。 GB261由嘉和生物与Ab Studio合作开发。 GB261采用超低亲和力的CD3抗体与利妥昔单抗，经计算机辅助的定向工程化改造而成。 NewCo模式开始成为国产创新药出海的一种重要路径，此前恒瑞医药的GLP-1产品组合携手贝恩资本、Atlas、RTW、Lyra出海，康诺亚生物两款双抗携手OrbiMed出海，此次嘉和生物CD3/CD20双抗携手Two River、Third Rock出海。慢病成为出海的新热潮，恒瑞GLP-1为代谢病领域，康诺亚CM512已获批特应性皮炎的临床为自免领域，嘉和CD3/CD20估计重点为自免赛道，加上去年诚益GLP-1授权给阿斯利康，前不久明济生物TL1A抗体授权给艾伯维等，均为慢病管线。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

本次以“突破瓶颈 打造健康产业新引擎”为主题，设一场主论坛和八场主题论坛，从前沿创新突破、临床应用拓展、工艺技术优化、商业化开发等多个全新视角推动CGT技术开发与应用，成就健康产业未来。 青黄不接的年纪，难免遇到人生的瓶颈，也许跳脱出产业界，转型做一级市场投资，去更广阔地看看这个行业，看看这片天地，历练一下人生，也不失为一种选择。恰逢朋友推荐了一个机会，我选择转型做投资，更因为没有哪个时刻比当下更适合投资中国创新药。 我有我的理解，也有对中国创新药的期待。而我以我的理解来看，未来生物创新药可能朝向这几个赛道发展。 1 ADC 经历了国内这几年的ADC的发展，国内的biotech的局势分布已经接近明朗，DXD微改的企业，如恒瑞，百利天恒等，豪森也基本贯彻了这条道路，目前已经有了不错的对外BD，百利天恒也取得了不错的进展。其它如exatecan的应用，如普方，百奥泰，信达，普方如今已经被成功收购，信达在CLDN18.2 ADC展现了初步优异的数据。百奥泰爬坡剂量稍低，但目前响应率初步数据，也还算不错。 一级市场中的biotech，除了普方有回报之外，其它公司可以说各有各的困境。 当下的follow式 ADC，已经来到了末尾，如果一味布局跟随微改式的ADC，可能会面临尴尬的局面，因为已经有临床试验证明在经喜树碱治疗后，后续相应机制的ADC效果会削弱。 我们从目前的数据来看，ADC除了在DS8201在HER2阳性乳腺癌等适应症有较为亮眼的数据外，其它适应症以及其它ADC，惊艳度一般，甚至出现PFS获益，OS并不获益的情况。而通常PFS在5-8个月之间。 惊艳度不够，价格高昂，英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)与阿斯利康/第一三共为未能就其HER2-ADC药物Enhertu的价格协商达成一致，NICE最终拒绝推荐其在英国用于治疗her2低表达乳腺癌患者。在国内可能也会面临这种局面。 所以，未来降价，联用PD1抑制剂走一线是其必经选择。当然新兴靶点及适应症还有一些机会。 也开始有新的尝试，吉利德在ESMO上公布了双ADC I期联用临床试验初步数据，即Sacituzumab govitecan（SG）与enfortumab vedotin（EV）联用作为二线治疗转移性尿路上皮癌（mUC）的方案，客观缓解率高达71%，具有良好的耐受性，进一步证明不同靶点不同机制的毒素双ADC联用开发，或许也是未来可以选择的一种开发路径。在一定程度上，也增强了双毒素单ADC开发的可能性。 默沙东在clinical trials网站上，登记了一项靶向TROP-2 ADC药物（MK-2870/SKB264）+Nectin-4 ADC药物(Enfortumab Vedotin)+PD-1抗体Pembrolizumab，在晚期尿路上皮癌瘤患者中启动1/2期临床MK-3475-04C/KEYMAKER-U04，编号为NCT06483334，预计将于2024年8月启动，计划入组人数为98例。这都为不同机制ADC联用或者双payloadADC的开发，提供一定的理论基础。 如果双payload ADC能够成功挑战DS8201，那将为ADC开启下一个里程碑，所有的靶点又可以摆到台面，重新被开发，这在未来具有巨大的价值和潜力。也是ADC新的起点。 在我开发ADC的经历中，是发现过不同机制的ADC有协同作用，但要考虑活性的匹配，及未来临床毒性和安全性的问题。linker的改造也可能会在这其中起到很大的作用，解决本身疏水性payload载荷过多导致ADC理化成药性问题。 旧有的跟随式ADC，除了新靶点，新适应症的突破外，如果一味模仿，未来必定尴尬。国内几乎每家都在做，这在未来将是巨大的隐患。所以，探索新的联用方式，以及下一代ADC，可能未来取得突破的关键。 同时，双表位ADC，在我的研发经历中，并没有发现更优的特质。近日，zymeworks也选择终止旗下双表位HER2 ADC，ZW49（zanidatamab zovodotin）的临床开发。对于双抗ADC，也无需过多赞誉和期待，它需要一定的应用背景。如果患者不适合，它可能所获得效果更差。 一定找到合适的定位，才能发挥双抗ADC的优势。 2 白介素的改造 信达的IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)，着实亮眼，数据目前呈现也比较扎实，如果成功，将会引领下一代重磅药物的浪潮。而信达IBI363的成功不一定代表其它细胞因子改造的成功。其设计与其它公司的设计采取了相反的策略。但其理论对IBI363改造提供一定理论依据，在肿瘤细胞内有一群肿瘤特异性T细胞（tumor-specific T cells，TSTs）表达CD8，PD1，CD25，α-biased IL-2突变体可以更有效地激活肿瘤特异性T细胞。TSTs高表达CD25，从而可以更好地接收到α-biased IL-2的信号。 同时在外周，"not-α"IL-2能够显著扩增外周T细胞，而α-biased IL-2突变体则更偏向于扩增外周Treg细胞，从而减少IL-2带来的毒性作用。使得α-biased IL-2具有更优的抗肿瘤活性，且安全性更高。这使得IBI363爬坡很高，能够满足PD1抑制剂起效剂量。 3 CD3/41BB多抗 第一代CAR-T，因缺少共刺激信号，如41BB，CD28等，效果极差，后来加上共刺激信号，才成就了如今的CAR-T。这也为CD3，41BB双抗和多抗，提供一定的理论基础。CD28，目前临床数据来看，有很多风险存在，41BB具有更多的可能。 如今对于CD3双抗和41BB双抗的设计均为依赖TAA的T细胞激活，以实现对肿瘤细胞的精准杀伤。所以CD3双抗，并不跟41BB冲突，且存在联用优势。 Englumafusp alfa是罗氏一种双特异性抗体样融合蛋白，可同时靶向B细胞上的CD19，以及T细胞等免疫细胞上的4-1BB，从而引发强烈的共刺激信号，增强和延长细胞活性，增强抗肿瘤活性。Englumafusp alfa在T细胞受体信号存在且严格依赖CD19交联的情况下，通过4-1BB激动作用对T细胞提供强烈的共刺激，与CD20/CD3 T细胞衔接双特异性抗体联用，可以进一步增强后者的抗肿瘤活性。 罗氏正在开展1期临床试验中评估englumafusp alfa与CD20×CD3双特异性抗体格菲妥单抗（glofitamab）联用，治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）患者。 初步研究数据表明，该联合疗法在侵袭性r/r NHL（r/r aNHL）患者中显示出良好的抗肿瘤活性，最佳客观缓解率（BoR）为67.0%，完全缓解（CR）率为57.0%；二线治疗r/r侵袭性NHL患者的BOR为77.0%，CR率为77.0%。此外，联合治疗具有与格菲妥单抗单药相当的安全性和细胞因子释放综合征（CRS）情况。 这将是未来新一代T cell engager改造的机会。 4 自免 长效皮下多抗注射将成为下一代自免抗体药物的主流。2024年3月5日，Apogee Therapeutics公布长效IL-13抗体APG777的一期临床数据，半衰期长达75天，非灵长类研究数据表明：APG777和Lebrikizumab相比，可以更长久抑制pSTAT6水平。 2024年6月13日，明济生物制药（北京）有限公司和艾伯维（纽约证券交易所股票代码：ABBV）共同宣布一项开发FG-M701的许可协议。FG-M701是一种用于治疗炎症性肠病的下一代TL1A抗体，FG-M701通过独特的工程化改造，旨在为炎症性肠病治疗提供更高的疗效并减少给药频率，目前正处于临床前开发阶段。 根据协议条款，艾伯维将获得FG-M701在全球进行开发、生产和商业化的独家许可权。明济生物将获得1.5亿美元的首付款和近期里程碑付款，并有资格获得后续高达15.6亿美元的临床开发、监管注册和商业化里程碑付款，以及高达净销售额低两位数比例的分级特许权使用费。 目前在自免适应症中不同靶点如TNFa，IL23，TLIA等也展现出协同作用，所以未来多抗皮下长半衰期药物，可能会成为设计的主流，同时拥有着巨大的商业前景。 5 小分子及联用ADC 2024年，Revolution pharmaceuticals公布旗下RAS(ON)多选择抑制剂RMC-6236早期临床数据，在KRAS G12X亚型患者中位PFS达8.1个月，任意类型RAS突变达7.6个月，而benchmark仅为2.0-3.5个月。对于KRAS G12X亚型患者，2线治疗RMC-6236中位PFS达8.1个月，3线治疗中位PFS达4.2个月，benchmark相应基线下mPFS仅为2.0-3.5个月和1.9个月。对于KRAS G12X亚型患者，中位OS，RMC-6236未达到，benchmark为6.1-6.9个月。RMC-6236耐受性良好，安全性可控。 目前胰腺癌主要以化疗为主，PFS仅有3个月左右。RMC-6236无疑展现了巨大的市场潜力。 2024年4月5日，阿斯利康在Clinicaltrials.gov网站上注册了三期临床试验TROPION-Lung14，奥希替尼联合或不联合Trop2 ADC新药Dato-DXd一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌。 与此同时，阿斯利康也在开展奥希替尼与EGFRxcMET ADC（AZD9592）联用临床，为未来小分子靶向治疗+ADC提供了一定的思路。 未来RAS(ON)多选择抑制剂也或成为未来一线联用ADC重要基石药物。 同时，CD3/CLDN18.2双抗也在胰腺癌中展现了初步的疗效，或许也是RAS(ON)多选择抑制剂联用的一种可能。 RNA药物如今也迎来收获期，2024年8月1日，Alnylam发布二季度财报，二季度产品收入4.1亿美元，同比增长34%，合作收入2.27亿美元，盈利1.38亿美元，今年一季度基本盈亏平衡（盈利200万美元）。国内biotech已在奋起直追。 不可否认，国内biotech面临着种种困难，但庆幸的是当下的生物药研发基本面是非常好的，我们仍然可以找寻机会。出海，将是国内biotech未来的首要目标。 如今转型做投资，我将尽我所能，如果说当下的环境需要带着脚镣跳舞，我尽我所能跳好这支舞。 都说如今不是投资的最佳时期，而我却认为，没有哪个时刻比当下更适合投资中国创新药。 如果我有幸加入到中国生物制药的历程进程中，并参与或主导某一个伟大的企业的创立，那将是我毕生的荣幸。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓