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为打造全球ADC/RDC未来产业高地,成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会!大会以“共创偶联药物产业未来”为主题,由同写意策划,其中设未来核药会议系列论坛,“核药全流程开发(讲习班)、分会六:拥抱核药产业未来、分会七:核药源头创新与前沿技术、分会八:核药上下游产业链论坛”将围绕核药展开全面深入探讨,欢迎报名!二代放射性药物在肿瘤领域的商业成功重新点燃了投资者对该领域的兴趣,相关交易和融资的也应声激增。预计到2032年全球核药市场将达到103亿美金规模,行业增长率高达8.85%。全身性放射性药物作为癌症的治疗方法最初于 1940 年代使用,当时医生利用放射性碘来治疗甲状腺癌。然而,早期放疗缺乏效力以及由于缺乏特异性而产生的副作用,科学家和临床医生一直致力于通过将放射性同位素与靶向部分(如肿瘤特异性小分子、肽或抗体)联系起来来开发更安全、更有效的药物。商业化的抗体靶向放射治疗药物的出现始于本世纪初,2002 年和 2003 年,Zevalin(ibritumomab tiuxetan;现在由 Acrotech Biopharma 销售)和 Bexxar(tositumomab 和 iodine-131 [I-131] tositumomab;由葛兰素史克公司开发)分别被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤。尽管临床疗效优异,但一些关键挑战——包括对专业设施、设备和生产和处理专业知识的需求——限制了他们的商业成功。Zevalin 和 Bexxar 的销量在推出后的十多年一直很低,导致 Zevalin 的所有权多次发生变化,Bexxar 被撤出市场。不同的是,第二代放射性药物Xofigo(镭-223[Ra-223]二氯化物;拜耳,2013 年获批)、Lutathera(镥-177 [Lu-177] dotatate,2018 年批准)和 Pluvicto(镥-177 [Lu-177] vipivotide tetraxetan;诺华,2022年获批),由于采取了一些应对措施,已取得了一定的商业成功。事实上,被批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的Pluvicto已经有望成为重磅炸弹,诺华在2023年全年的销售额达到9.8亿美元。与现有的标准疗法相比,更优的疗效、肿瘤学临床实践的发展、放射肿瘤学家的增多、以及使用具有更高稳定性和安全性的放射性同位素等等新的措施的使用,这些汇聚在一起,使得核药领域焕发了“第二春”。也正是更有效、更安全、更易于使用的具有强大商业潜力的药物的出现激发了投资者对该领域的兴趣,导致了最近一系列的许可合作伙伴关系、并购 (M&A) 和风险投资 (VC) 融资。下文总结评估了过去 5 年里放射性药物领域的交易和投资格局,涵盖治疗、诊断和治疗诊断学等。1放射性药物交易过去 5 年中,放射性药物领域共达成了 86 项战略交易,其中大部分是合作/共同开发 (n = 26) 和基于许可的协议 (n = 26)。从2018年到2021年,交易数量相对稳定。然而,在 2022 年,达成的交易数量与 2021 年相比几乎增加了两倍(分别为 n = 25 和 n = 9;图1a)。值得注意的是,在临床前阶段(n = 20)的资产交易数量最多,主要是由具有现有核医学能力和专业知识的公司(如Fusion Pharmaceuticals和Novartis)推动的,这些公司正在寻求扩大其放射性药物管线。许多交易也发生在II期临床药物 (n = 18);这些主要是基于放射性诊断药物的许可和收购交易,用于识别最适合作公司治疗资产的患者(图1a)。图 1 |生物制药赞助的放射性药物领域交易分配:2018-2023年。a,每年按阶段划分的交易数量。b, 按适应症、按用途分列的交易数量。数据来源:Cortellis。*至2023年10月3日。该领域活跃的整合者包括全球生物制药公司(如诺华和拜耳)和专门的核制药公司(如Fusion Pharmaceuticals和Curium Pharma),交易活动遍及诊断、治疗和治疗药物。放射性诊断药物在该领域的交易总数中占据了相当大的比例(~41%),其次是治疗诊断学(~32%)和治疗学(~27%;图1b)。虽然肿瘤学在治疗诊断学和治疗学交易领域占据主导地位(分别占交易的93%和100%),但诊断领域交易的最大部分是神经病学(54%),其次是肿瘤学(31%)。在分析的期间内,有 17 笔交易在公告时披露了财务条款 (~20%)。在开发和模式的所有阶段,商业前交易的平均潜在总价值为8.34亿美元(前期2.84亿美元,里程碑5.5亿美元)(图2a)。与诊断资产的平均总交易价值(3900万美元;n = 4),治疗诊断学 (n = 4) 和治疗 (n = 9) 资产的潜在交易价值要高得多,分别为 7.29 亿美元和 10.26 亿美元。治疗诊断资产的平均前期交易价值是治疗资产的~2倍,这可能归因于前者的临床和监管风险较低。当按资产成熟度考虑交易价值时,随着技术在临床上的进展,临床阶段的资产价值不断增加,但与早期临床资产相比,发现阶段的交易实现了更高的总交易价值(图2b)。在发现阶段达成的交易的大部分(97%)价值在于里程碑付款,这反映了这些基于合作的交易在放射性药物疗法的发现、开发和商业化方面的高风险、高回报性质。图 2 |生物制药赞助的放射性药物领域的交易价值:2018-2023年*。a,按方式分列的具有披露条款的交易价值。b,按阶段划分的具有披露条款的交易价值。数据来源:Cortellis。*至2023年10月3日。商业阶段的交易主要是对拥有被FDA批准上市产品公司的收购。值得注意的是,诺华在2018年支付了39亿美元的预付款收购了Advanced Accelerator Applications,随后FDA批准了其神经内分泌肿瘤(NET)诊断Netspot(镓[ga-68]dotatate试剂盒),几乎同时FDA批准了治疗药物Lutathera。2公司融资 2018 年以来,放射性药物领域的融资数量 (n = 54) 一直在稳步增加,主要集中在癌症适应症上(n = 45;图 3)。治疗学是最活跃的融资方式(50%),其次是治疗(34%)和诊断(16%),大部分融资发生在早期,分别在A轮(56%)和B轮(32%)。随着兴趣和临床开发的不断提高,融资水平也在上升;2023 年前三季度 9 次融资的平均融资额为 5100 万美元,是 2018 年全年的 ~2 倍,4 次融资的 2600 万美元(图 3)。图 3 |放射性药物领域风险资本支持的私人融资:2018-2023年*。融资范围从A轮到D轮,数据来源:Pitchbook。*至2023年10月3日。3上市公司业绩虽然对放射性药物的热情导致交易增加,但自 2023 年初起在美国主要交易所(纽约证券交易所或纳斯达克)上市的五家放射性药物公司——Fusion Pharmaceuticals、Lantheus Medical Imaging、POINT Biopharma、Perspective Therapeutics 和 Actinium Pharmaceuticals——的表现喜忧参半。从年初到 2023 年 10 月 3 日,他们的表现从 POINT Biopharma 的股价上涨 71% 到 Actinium Pharmaceuticals 的股价下跌 43% 不等。五家公司中位数公司Perspective Therapeutics的股价上涨了11%,远高于纳斯达克生物技术指数,纳斯达克生物技术指数在同一时间段内的回报率为-7%。公共放射性制药公司平均表现积极的一个可能的解释是,围绕私人市场模式蔓延到公开市场的兴奋。强化这一理论的是RayzeBio的首次公开募股(IPO),这是一家放射性药物治疗公司,其主要资产是actinium-225(Ac-225)dotatate,处于治疗胃肠胰神经内分泌瘤的III期开发阶段。该公司于 2023 年 9 月 15 日在纳斯达克上市时筹集了 3.58 亿美元,上市后的估值接近 10 亿美元。这是今年迄今为止第二大生物技术 IPO,仅次于 Acelyrin 的 5.4 亿美元融资,是 2023 年医疗保健 IPO 平均规模的 ~2.9 倍。截至 2023 年底,两家上市放射性药物公司已达成收购协议,另外两家大型制药公司加入了诺华和拜耳的行列。2023 年 12 月 26 日,RayzeBio 与百时美施贵宝达成最终合并协议,以 41 亿美元收购,比 RayzeBio 当时的股价溢价 134%。一天后,礼来宣布以 14 亿美元完成对 POINT Biopharma 的收购,比 POINT 在 2023 年 10 月 3 日宣布收购前一天的收盘价溢价 87%。大型制药公司愿意为放射性药物公司支付高额溢价,这进一步表明了人们对该领域的兴趣日益浓厚。— 总结 — 随着大量投资涌入早期放射性药物公司,预计随着这些新技术的成熟,制药公司将继续其许可和并购活动。此外,随着对个性化医疗的日益重视,治疗诊断学可能会继续引起人们的浓厚兴趣;放射性药物在肿瘤学以外的领域的使用可能会带来更多的公司和风险投资公司。事实上,神经病学在诊断交易方面处于领先地位,因为放射性药物具有可视化大脑和中枢神经系统其他部分的独特能力。总体而言,随着交易的继续,放射性药物领域充满了期待和高期望。近期直播推荐:
为打造全球ADC/RDC未来产业高地,成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会!大会以“共创偶联药物产业未来”为主题,由同写意策划,安排1场主论坛和9场主题论坛,其中“论坛三:核药全流程开发”“论坛七:核药源头创新与前沿技术论坛”“论坛八:核药上下游产业链论坛”围绕核药展开全面讨论,欢迎报名!2月26日,百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)宣布已完成对核药生物技术公司RayzeBio的收购,RayzeBio成为百时美施贵宝的全资子公司。根据此前的合并协议条款,Bristol Myers Squibb以每股62.5美元的现金价格收购核药生物技术公司RayzeBio,总股本价值约41亿美元(约292亿人民币)。通过本次收购,BMS将获得RayzeBio基于α核素的差异化放射性药物技术平台和多款在研创新产品,包括RYZ101、RYZ801等创新靶向核药,极大丰富了其肿瘤产品管线。1拿下多个核药管线最快的位于临床Ⅲ期RayzeBio是一家临床阶段的放射性药物治疗(RPT)公司,在基于锕的RPT领域处于创新领先地位,并拥有一系列潜在的同类首创和同类最佳药物开发项目。RayzeBio总部位于美国加利福尼亚州,成立于2020 年。短短3年时间,这家处于临床阶段的创新放射性疗法(RPT)公司迅速发展成为综合性核药公司,并于2023年9月在纳斯达克挂牌上市,以3.11亿美元的募资总额跻身2023年全球创新药领域IPO前列,势如破竹。公司的管线项目旨在治疗实体肿瘤,适应症覆盖胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、小细胞肺癌(SCLC)、肝癌、肾癌等。基于实体瘤治疗领域仍然存在更有效的治疗需求,RayzeBio专注于开发靶向核药,利用靶向放射性同位素(比如锕-225),来改善癌症患者的预后。RayzeBio认为,放射药物疗法(RPT)是治疗实体瘤最具前景的新手段之一,即同一种药物偶联物可以通过切换放射性同位素实现诊断成像或治疗疾病的用途。放射性药物治疗药物结合肿瘤细胞,传递靶向辐射以诱导癌细胞死亡。锕系放射性药物治疗相较于目前已有的放射性药物治疗具有潜在优势,因为α放射性发射体的高效能和短射程创造了更强的疗效和更精准的传递可能性。基于此,RayzeBio快速建立起多条靶向核药研发管线。其中首发项目RYZ101进展最快,正在开展治疗SSTR阳性GEP-NET患者的III期临床,广泛期小细胞肺癌癌症(ES-SCLC)适应症也已进入I期临床阶段。RYZ101是一款靶向生长抑素受体2(SSTR2)的RDC,该受体在GEP-NETs和ES-SCLC中过度表达。目前,一项III期临床试验目前正在招募患者,以评估RYZ101治疗先前接受过基于镥-177的生长抑素治疗的SSTR阳性GEP NETs患者。RayzeBio之前报道了ACTION-1临床试验1b期的中期结果,表明疗效和耐受性令人鼓舞。一项1b期临床试验目前也在招募患者,以评估RYZ101作为ES-SCLC的一线治疗方法与标准治疗相结合。RYZ801是RayzeBio开发的新型专利肽靶向糖蛋白-3(GPC3),用于递送基于锕的放射性疗法治疗肝细胞癌。RYZ801目前正在IND-enabling研究。此外,管线还包括一种靶向CA9的资产,CA9在肾细胞癌症中表达,目前正在IND-enabling研究中。多个同类首创实体瘤资产处于临床前。2核药重磅交易频现未来市场谁与争锋近年来,随着Bayer、诺华等跨国药企涉足核药领域,核药行业被置于聚光灯下,重磅交易频繁发生,市场高度活跃。比如,2023年4月24日,诺华与3B Pharmaceuticals(“3BP”)达成了一项授权合作协议,共同开发FAP靶向肽技术包括FAP-2286药物,总交易金额高达4.65亿美元。2023年9月20日,罗氏旗下基因泰克与PeptiDream成一项超10亿美金合作协议,旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素(肽-RI)偶联药物。诺华、礼来等MNC或通过并购合作,或通过股权投资,正在不断加码核药版图。而MNC重金押注的背后,正是看准这些创新的放射性药物疗法,有潜力作为一种新的变革性治疗方式,改变未来的药物市场格局及人类生活。其中,诺华通过收购快速搭建起了放射性配体疗法技术平台,并拥有Lutathera和Pluvicto两款畅销产品,坐上了RDC的头把交椅。Lutathera于2018年1月获FDA批准,用于治疗SSTR阳性的胃肠道胰腺神经内分泌瘤(GEP-NETs),是全球首款上市的RDC。Pluvicto则是于2022年3月获FDA批准,用于治疗既往接受过ARPI和紫杉烷类化疗且PSMA阳性的去势抵抗性转移前列腺癌(mCRPC)患者,被诺华寄予厚望,也即将成为首个跻身十亿美元分子俱乐部的RDC。此外,诺华还有177Lu-FAP-2286、177Lu-NeoBOMB1、225Ac-PSMA-617等产品在研。拜耳涉足核药领域相对较早,十年前就推出了Xofigo,而后又大手笔收购Algeta、Noria和PSMA Therapeutics继续加磅RDC,如今已然成为该赛道的先行者和领导者之一。拜耳在近期举办的研发日会议上介绍,目前公司共有7个处于临床前阶段和2个处于早期临床阶段(BAY 3546828、BAY 3563254)的RDC在研。去年12月,礼来也完成了高达14亿美金的核药收购,通过收购核药公司POINT Biopharma,礼来获得了多款RDC,包括两款处于临床后期的PNT2002和PNT2031,POINT下一代放射性配体疗法技术平台和相应的核药供应链。此次收购,BMS除了收获多个核心核药管线,还将囊括RayzeBio在印第安纳波利斯几乎完整的“最先进”制造工厂。这也意味着BMS将在不久的未来能够与领先同行的放射性制药公司诺华、礼来竞争。百时美施贵宝首席执行官Christopher Boerner博士曾在协议公布时表示:“这项交易将带来差异化的平台和管线,增强我们日益多元化的肿瘤产品组合,并进一步加强了我们未来五年及以后的增长机会。放射性药物疗法已经改变了癌症治疗,RayzeBio处于开创这种新型应用方式的最前沿。我们期待、也将助力RayzeBio临床前和临床项目,并推进其创新的放射性药物平台。”近期直播推荐:
过去一年,多肽类药物备受市场关注。一方面,GLP-1 多肽药物点燃肥胖和代谢性疾病治疗市场,另一方面,多家长期致力于开发多肽偶联核素的核药企业相继被国际制药巨头收购 (例如,礼来:布局新一代放射性配体疗法,收购POINT 生物制药公司)。核药赛道火爆,备受国内外药企追捧。本文解读一篇发表于2021年《自然综述-药物发现》杂志的综述文章,解读过去100年多肽类药物发展历史和趋势。自1922年胰岛素的首次医疗应用以来,肽类药物在治疗糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、HIV感染和慢性疼痛等多种疾病中发挥了重要作用,目前全球市场上已有大约80种肽类药物,并且有超过150种正在临床开发阶段,另外还有400至600种正在进行临床前研究。本文不仅回顾了早期研究方法,例如通过对天然激素如胰岛素进行化学修饰以提高其稳定性和药效活性的方法,对于今天仍然具有重要意义的教训。同时,也探讨了正在崭露头角的新策略,比如毒液组学(venomics)和肽展示库技术,为肽类药物的发现开辟了全新的途径。此外,还分析了在当前制药环境中,肽类药物可能发挥独特价值的领域,特别是在传统小分子药物或生物制剂无法有效干预的治疗领域。然而,为了使肽类药物充分发挥其潜力,尚需解决一系列挑战,包括改善口服生物利用度、增加血浆稳定性、延长体内循环半衰期以及降低生产成本等关键问题。肽类药物疗法领域的发展简史肽类药物的起点可以追溯到肽激素时代,其中胰岛素作为首个来源于内源性激素的疗法,它最初是从牛和猪的胰腺中提取获得,也开启了肽类药物研发的大门。1954年,维克多·杜·维尼奥领导的研究团队完成了催产素和加压素的全合成工作,并因此获得了1955年的诺贝尔化学奖。这是肽类化合物化学合成的重大突破。在1950年代,人工合成的肽激素如催产素和加压素进入临床应用,瑞士Ciba和Sandoz等工业集团的参与进一步推动了肽类药物产业的兴趣与商业化进程。然而,早期的溶液相化学合成方法效率低下,直到1963年固相多肽合成技术的发明及其与高效液相色谱纯化方法的结合,才使得肽类药物的研发引起了制药行业的广泛关注。布鲁斯·默里菲尔德提出了在固相上组装氨基酸以自动化合成多肽的概念,从而发明了固相多肽合成技术,这项革命性的方法极大地提高了多肽合成的效率和精确度,并最终为他赢得了1984年的诺贝尔化学奖。随着对肽类生物介质关键作用的认识加深,人们认识到其卓越的活性、选择性和低毒性特征,但也注意到肽类药物的局限性,包括口服生物利用度低、血浆稳定性差和体内半衰期短等问题。尽管如此,在20世纪70-80年代小分子药物盛行的黄金时期,肽类药物的研究并未停滞不前,而是通过不断改进药物递送技术、制剂和合成工艺,克服了这些挑战。进入1980年代,随着重组技术的到来,科学家们能够更洁净地生产更大分子量的多肽。1980年代后期,伴随着风险投资和生物科技公司的支持,肽类药物发展迎来了第二波高潮,重组人胰岛素的成功商业化及促性腺激素释放激素类似物如亮丙瑞林和戈舍瑞林的批准上市,验证了肽类药物市场的可行性并激发了更多的投资和研究活动。90年代后期,研究者采取了一系列策略来增加肽的分子量,如将肽与脂质、较大蛋白质或聚乙二醇进行偶联,这些策略有效地解决了肽类药物快速肾清除的问题,延长了它们在血浆中的循环时间。此外,展示技术的进步也发挥了重要作用,比如噬菌体展示技术使得研究人员能够从大规模文库中定向发现具有更好药理特性和更高药物相似性的肽序列。随着时间推移,肽类药物市场不断壮大,批准上市的药物种类涵盖了糖尿病、癌症、骨质疏松症等多种疾病的治疗,并且通过持续的技术革新和生物学认识的深化,肽类药物的研发正继续朝着更加高效、安全和适应性更强的方向发展。从2000年至2010年间,进入临床试验的肽类药物数量几乎翻倍于上世纪90年代。多肽药物市场肽类药物市场占据了一个介于小分子药物和生物制剂之间的独特药理学领域。在全球医药市场中,肽类药物占比达到5%,2019年全球销售额超过500亿美元。在过去的六十年间,肽类药物的批准数量稳步增长,全球肽类治疗市场的平均增长率约为7.7%。在肽类药物的销售收入中,胰岛素及其类似物占据了大约一半的份额(约250亿美元),显示出其在该领域的主导地位。紧随其后的是一系列重要的肽类药物产品:例如用于糖尿病治疗的GLP-1受体激动剂杜拉鲁肽(商品名Trulicity),其2019年的销售额达到44亿美元;另一款GLP-1受体激动剂利拉鲁肽,分别以Victoza和Saxenda品牌应用于糖尿病和肥胖症治疗,销售额达41亿美元;合成促性腺激素释放激素类似物亮丙瑞林(商品名Lupron和Eligard),主要用于癌症治疗,销售额为20亿美元。根据目前获批的肽类药物,大部分属于激动剂类别,并且最常被针对的适应症与内分泌学、新陈代谢以及肿瘤学有关。2019年多肽类药物销量排行榜基于合成人体激素的多肽药物基于重组人体激素的多肽药物基于激素提取物的多肽药物多肽类诊断产品从动物、植物和细菌中提取的多肽药物基于偶然发现和合理设计的多肽药物基于可注射的聚乳酸-乙醇酸或聚乳酸的肽类药物缓释制剂类药物(这种技术利用了PLGA和PLA这类生物可降解聚合物,通过将肽类药物与这些聚合物结合,形成微粒或微球形式的长效给药载体。由于PLGA和PLA在体内可以逐步分解为无毒产物并被代谢排出体外,因此它们作为药物输送材料具有良好的生物相容性和安全性。)代表性的多肽药物降钙素 (Calcitonin) 和甲状旁腺激素 (PTH)降钙素是一种由32个氨基酸残基组成的肽类激素,1961年发现其能有效降低狗血液中的钙离子水平。随后的研究证明,降钙素能够强有力地抑制骨吸收过程。鲑鱼降钙素与人体降钙素相比,在序列上有16个氨基酸残基的不同,但效力却高出40至50倍。1978年,鲑鱼降钙素获得了用于治疗高钙血症和绝经后骨质疏松症的批准。起初,鲑鱼降钙素是从鲑鱼类似甲状腺的腺体中提取得到的天然物质,但在1978年合成版本被批准使用,并且在2005年进一步发展出了基于重组技术生产的鲑鱼降钙素。甲状旁腺激素(PTH)是一个含有84个氨基酸残基的激素,于1925年被发现。它的作用与降钙素的效果相反,主要通过激活 PTH1 受体和 PTH2受体,促进骨骼中钙库释放钙离子,从而显著提高血液中的钙含量。然而,长时间持续升高的 PTH 水平会导致骨骼中钙储备的耗竭,不利于维持骨骼健康。多款靶向 PTH1R 的药物获批上市2023-12-13 甲状旁腺功能减退症:靶向PTH1R 的小分子激动剂开发进展2023-08-08 Ascendis Pharma: 甲状旁腺功能减退症临床进展2023-11-29 由于PTH及其类似物的体内半衰期极短,不适用于临床治疗。随着化学修饰技术的发展,研究人员采用多种策略延长了PTH类似物的活性及稳定性,例如引入非天然氨基酸、N端或C端的延伸以及二硫键模拟物等方法。这些改进使得PTH类药物能够在人体内更有效地发挥生物学效应并降低清除率。首个基于PTH的疗法是 Teriparatide,这是一种重组的人PTH前34个氨基酸残基片段,即生物活性部分,于2002年获得批准,用于治疗骨质疏松症。Teriparatide 不仅抑制骨吸收,而且是首个能够促进新骨形成而非仅抑制旧骨流失的药物,从而显著提高了骨密度和骨折风险的管理效果。随后,在克服PTH不稳定性的基础上,研发出了全长度的PTH疗法,以控制低血钙症患者体内的血钙浓度,并在2015年获得了批准。此外,还出现了类似于PTH相关蛋白(PTHrP)的合成类似物 abaloparatide,该药物与PTH有41%的序列同源性,并在2017年获批用于骨质疏松症的治疗。生长抑素(Somatostatin)生长抑素是一种14个氨基酸残基组成的内源性激素,具有抑制多种内分泌腺分泌的作用,包括对生长激素、胰岛素、胃泌酸、胆囊收缩素等的抑制效应。由于其体内半衰期极短,不适合直接用于临床治疗,因此研究人员通过一系列化学修饰技术对其进行了改进。肢端肥大症:最新临床研究进展2023-11-14礼来:布局新一代放射性配体疗法,收购POINT 生物制药公司2023-10-21靶向 GPCR 药物开发的全球十大药企之诺华 (3)2023-10-06J.P. Morgan 2024 系列: 被受关注的GPCR靶点和管线(3)2024-01-17首先,通过对生长抑素进行截短、替换特定氨基酸残基以及N-到C-末端的环化改造,科学家们成功提高了该激素及其类似物的稳定性和生物活性。例如,采用d-氨基酸、非天然氨基酸替换,N端或C端保护以及二硫键模拟等方法,最终开发出了一系列在临床上广泛应用的药物,如奥曲肽,它能有效治疗肢端肥大症、某些类型的肿瘤以及其他相关疾病,并且拥有显著延长的体内作用时间。此外,针对生长抑素受体的研究发现,许多肿瘤细胞会过表达这些受体的不同亚型,这不仅推动了亚型选择性生长抑素类似物如 lanreotide、vapreotide 和 pasireotide 的研发,还催生了肽放射核素疗法这一新的治疗领域。通过将放射性同位素与生长抑素类似物结合,形成可用于诊断和治疗神经内分泌肿瘤等疾病的放射性药物,例如In 111 pentetreotide、Ga 68 DOTA-TATE等。胰岛素(insulin)胰岛素是首个用于治疗疾病的肽类药物,于1922年首次从动物(牛和猪)的胰腺中提取并应用于临床,成功地改变了1型糖尿病患者的治疗方式,并且至今仍然是商业上最成功的肽类药物之一,市场需求随着肥胖症发病率的上升而保持了每年约10%的复合增长率。针对胰岛素本身的局限性,例如其短的代谢半衰期,研究人员运用各种药物化学策略进行了优化,包括引入非天然氨基酸、进行N端或C端的保护与延伸、模拟二硫键结构等手段,以增强胰岛素的稳定性和生物活性。这些改良不仅提升了胰岛素类似物的效力和选择性,还改善了其药代动力学特性,从而发展出一系列疗效更好、使用更方便的胰岛素制剂,如长效胰岛素及其类似物。此外,随着基因重组技术在1980年代的发展,胰岛素生产进入了一个崭新的阶段,能够高效、清洁地制造更大规模的多肽,克服了早期提取法的不足。通过与脂质、大分子蛋白质及聚乙二醇等结合,进一步增加了胰岛素分子的分子量,有效解决了肾清除过快的问题,延长了药物在血浆中的循环时间,从而确保了药物具有更持久的降糖效果。催产素 (Oxytocin) 和血管加压素类似物 催产素是一个含有9个氨基酸残基的内源性激素,在1954年由 Vincent du Vigneaud 团队首次实现全合成,并因其在分娩、哺乳以及社交行为中的关键作用而闻名。早产:获批上市的临床治疗性药物催产素因其在体内的半衰期较短(仅几分钟),限制了其作为治疗药物的应用潜力。为克服这一局限,研究人员采用了一系列创新的药物化学方法对其进行结构改造。包括但不限于:使用d-氨基酸以增加稳定性;引入非天然氨基酸来改变药理特性;进行N-端或C-端的保护与延伸以延缓降解;以及探索二硫键模拟物以增强其构象稳定性和代谢稳定性。通过这些化学修饰手段,开发出了具有更长作用时间、更高活性及选择性的催产素类似物。例如,desmopressin是经过修饰的加压素类似物,在治疗尿崩症方面显示了优于天然激素的效果。此外,催产素类似物在临床上被用于诱导宫缩以促进分娩,并在减少产后出血、治疗某些妇科疾病等方面也发挥了重要作用。血管加压素和利普西秦(Lys8-vasopressin)曾被用于治疗中枢性尿崩症,但后来被去氨加压素(desmopressin)替代,后者具有更高的蛋白水解稳定性。去氨加压素是最早能够口服和鼻腔给药的肽类药物之一,其半衰期约为1.5至2.5小时。Gonadotropin 释放激素类似物Gonadotropin 释放激素(GnRH)类似物是通过改造自然存在的 GnRH 而合成的药物,该激素在调控性腺分泌性激素方面起着关键作用。GnRH 超级激动剂的制作过程中,在第6位点用不同的D-氨基酸替代了甘氨酸(Gly),这增强了与受体的结合亲和力,并赋予其对蛋白酶的抵抗能力。而在C端甘氨酰胺位置替换为乙胺或仿生的肼基甘氨酸衍生物,不仅像天然酰胺一样可以防止羧肽酶降解,还使得分子更具有疏水性,从而增加了药效强度和作用时间。早期尝试制备拮抗剂时,在第6位点引入了D-氨基酸;然而,由于在大鼠皮下注射后出现组胺性皮肤反应,阻碍了进一步的临床应用开发。为了避免水肿这一不良风险,研究人员将D-精氨酸替换为中性的D-脲基烷基氨基酸。相比于激动剂,拮抗剂使用了更多非天然氨基酸成分,除了4、7和9号位点之外,其他所有残基在至少一种拮抗剂中都被进行了修饰。Amylin 类似物Amylin是一种由37个氨基酸组成的内分泌激素,主要由胰岛β细胞分泌,在体内参与血糖调节,特别是在餐后抑制胰高血糖素释放和减慢胃排空速度方面起着关键作用。肥胖症治疗药物的最新临床研发进展2024-02-19 读懂百年诺和诺德之创新、增长与影响非凡的第100年2024-02-01 J.P. Morgan 2024 系列: 被受关注的GPCR靶点和管线(2)2024-01-13 劝君慎重:全球 GLP-1R 研发管线有多卷?2023-07-28Pramlintide 由31个氨基酸组成,是一种合成的人胰淀素类似物,这是一种在餐后与胰岛素共同从胰腺β细胞分泌的肽激素。Ⅰ型糖尿病患者体内的胰淀素水平异常低下,而在Ⅱ型糖尿病患者体内则高于正常水平。由于内源性人类胰淀素高度淀粉样变性,研究人员借鉴了高度同源但非淀粉样变性的大鼠胰淀素中的脯氨酸残基(已知能够干扰二级结构),将其植入到人胰淀素序列中,从而研制出了普兰林肽。GLP-1 多肽GLP-1是一种由31个氨基酸残基组成的内源性肠促胰岛素激素,具有显著的葡萄糖依赖性胰岛素分泌促进作用,并能够抑制餐后胰高血糖素释放、减慢胃排空速度以及影响食欲,因此在糖尿病治疗中扮演了重要角色。GLP-1R:肥胖及代谢疾病治疗靶点2024-02-13 安进减肥管线 AMG 133 进化史2024-02-09 GLP-1 小分子激动剂领域风起云涌!紧随辉瑞,硕迪 GSBR-1290 临床 2a 数据遇险2023-12-19 Novo Nordisk 的2023半年报:关于糖尿病和GLP-12023-08-15 节节败退!辉瑞终止 GLP-1R 小分子激动剂 Danuglipron 临床3期开发2023-12-03 礼来:替尔泊肽正式登陆减肥市场,“减肥药王”之争打响第一枪2023-11-29 GLP-1R 火爆全球,它的姐妹受体 GLP-2R呢?2023-11-21 辉瑞的一波三折: 三款 GLP-1R 小分子激动剂的不同命运2023-11-12 Tirzepatide 获批用于治疗肥胖后,礼来公司的 GLP-1R 小分子激动剂还有多久?2023-11-09早期的研究发现,静脉输注 GLP1(7–37) 对2型糖尿病患者的胰岛素分泌和血糖有显著影响之后,人们投入大量努力将其开发为药物。然而,GLP1(7–37) 会被二肽基肽酶4迅速分解,并在1至2分钟内通过肾脏清除。尽管用其他短侧链氨基酸替代位置2的丙氨酸可以保护该分子免受酶解降解,但快速的肾清除率仍使其不适合用于治疗。在20世纪90年代初,从吉拉怪兽毒液中分离出一种与 GLP1(7–37) 具有53%同源性的39个残基组成的肽,名为“exendin 4”。研究发现 exendin 4是GLP1受体的完全激动剂,它对DPP4降解稳定,在人体内的肾清除率较低(5至7小时),这个多肽后来被开发成为一种药物(商品名为exenatide,采用皮下注射,每日两次给药)以用于治疗2型糖尿病。自此以后,包括liraglutide, albiglutide, dulaglutide, lixisenatide 和 semaglutide 等多种其他 GLP1 受体激动剂,以及 exenatide 的一种长效制剂,相继被批准用于2型糖尿病或肥胖的治疗。本文中还提到肽类药物发现策略,包括毒液组学与展示技术,前者利用生物信息学分析毒蛇等有毒动物基因组及转录组数据结合蛋白质组学从粗毒样本中获得的数据,识别大量潜在的治疗用毒素肽;后者则通过构建大规模肽库并筛选针对特定靶标的高亲和力配体。例如,Ra Pharmaceuticals mRNA 展示平台衍生出的环状肽zilucoplan 已进入三期临床试验,用于治疗全身型重症肌无力。在药物化学策略方面,研究人员致力于改进肽类药物的代谢稳定性和血浆半衰期,采用诸如N端乙酰化、N-甲基化、使用d-氨基酸或非天然氨基酸以及酰胺键类似物(如硫代酰胺、肽类似物和β-氨基酸)等手段。此外,N到C末端的环化和二硫键模拟物(特别是硫醚键)越来越多地应用于肽类药物设计中,以调整它们的代谢稳定性和生物利用度。同时,一些高度稳定的环状构象骨架,比如环状缩氨酸和向日葵胰蛋白酶抑制剂,可作为载体将具有治疗意义的药效团嵌入其环内,进而研发出更稳定且具有靶向特异性的口服肽类药物,如已上市的 linaclotide 和 plecanatide 用于治疗便秘型肠易激综合征。未来展望未来展望部分,作者提到肽类药物的发展趋势预计会加速,因为生物制品的成功打破了必须口服给药的传统观念。肽类药物领域已经成熟,能够可靠快速地规模化生产结构复杂的多达约100个氨基酸的肽,并进行有效的构效关系(SAR)研究和先导化合物优化。新兴的肽类药物发现技术能在短时间内高效生成有潜力的高选择性和高活性候选化合物。随着新型递送技术和创新化学策略的整合,肽类药物领域将继续蓬勃发展。最后,作者提及,尤其是抗菌、抗病毒和抗衰老肽类药物在未来具有广阔的增长空间。肽类在化妆品行业也越来越受到关注,如市场上销售的六肽 Argireline 作为肉毒杆菌神经毒素类似物用于减少皱纹,五肽 Palmitoyl Pentapeptide-4(Matrixyl)通过刺激成纤维细胞中的细胞外基质更新而有助于减轻皱纹,铜肽 GHK-Cu 作为一种天然三肽,具有较高的铜离子亲和力,具备抗炎功能并能促进皮肤成纤维细胞中胶原蛋白和糖胺聚糖的合成。总体而言,过去60年间肽类药物的稳步批准见证了该领域的发展,随着新药发现和递送技术的进步,肽类药物有望继续占据药品市场的独特地位,成为介于小分子药物与大分子生物制剂之间的有力竞争者。以上文章来源于GPCR drug discovery,作者段思研本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表相关疾病治疗立场,也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
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