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近期,2024 JPM 落下帷幕。众所周知,JPM 是全球生物医药健康领域规模最大的医疗投资、产业交流合作大会之一,涵盖了全球整个医疗保健领域。本次大会上,Novartis、Roche、Merck、Sanofi、BMS、AstraZeneca、GSK等众多知名大型制药公司一如既往地出现在大会上,寻找开发新药的合作伙伴,掀起了一系列生物技术并购活动。我们总结了在今年会议期间大型药企“双向奔赴”的MNC交易事件。据药研网不完全统计,仅大会4天期间就产生至少11起交易并购事件。图源药研网团队整理,统计不完全,欢迎补充而与以往不同的是:今年出现了很多中国面孔。据估计,在400多家参加大会的药企中,出现了近30家中国药企的面孔。会议期间,中国deals以另外一种方式引发了很多讨论和焦点。跨国药企的强强合作发生在海外公司之间的可统计到的M&A(兼并收购)中,规模最大的两起要属:涉及37亿美元的波士顿科学收购Axonics,及30亿美元金额的礼来、诺华&AI新药合作。波士顿科学斥巨资拿下Axonics,旨在利用其治疗膀胱和肠道功能障碍的差异化技术,来扩大泌尿产品组合,进入骶神经调节这一快速增长的领域,造福更多患者。Alphabet旗下AI制药公司 Isomorphic Labs宣布与礼来和诺华达成了两项价值 30亿美元的药物发现协议。礼来与之合作,涉及针对多种疾病相关蛋白和途径的治疗方法的发现。诺华与之合作,重点目标是发现针对三个未公开靶点的小分子疗法。同时Isomorphic希望通过和诺华及礼来的合作可以调整AI模型,需要了解其模型需要多少微调才能针对特定的药物靶点。正如诺华生物医学研究总裁 Fiona Marshall所言,这次合作可谓称得上是“天作之合”。Isomorphic首席执行官Demis Hassabis说:“我们仍处于测试该平台预测的早期阶段,AI模型有多可靠?一旦我们认为已经成熟,那么我们就可以真正全力推进内部项目。”不难联想,未来AI将融入Biotech领域,成为其创新道路上的左膀右臂。一大批密集的并购与BD接踵而来Novartis出手收购自免公司Calypso,总额4.25亿美元,扩充了炎症性消化道疾病的管线,获得所谓潜在“best-in-class”抗IL-15抗体疗法CALY-002。默沙东独辟蹊径收购T细胞公司Harpoon Therapeutics,后者是一家开发新型T细胞接合剂(T cell engagers)的临床阶段免疫肿瘤学公司。默沙东将获得Harpoon的主要候选药物HPN328,这是一种靶向δ样配体3(DLL3)的T细胞接合剂,该药物正处于小细胞肺癌(SCLC)和神经内分泌肿瘤的早期至中期测试中。强生公司紧急出手20 亿美元的价格收购了曾经的ADC明星Ambrx。后者是一家临床阶段的生物制药公司,拥有专有的合成生物技术平台,用于设计和开发下一代抗体偶联药物(ADC)。国际巨头葛兰素史克(GSK)以10亿美元预付款及4亿美元的监管里程碑付款收购Aiolos Bio。Aiolos Bio是一家总部位于美国旧金山和英国伦敦的临床阶段私营生物制药公司,致力于开发呼吸系统疾病和免疫系统疾病新药。距离此次被收购成立不足一年。值得一提的是,Aiolos Bio的成立,与国内“医药一哥”恒瑞医药SHR-1905紧密相关,SHR-1905(AIO-001)由江苏恒瑞制药有限公司独家授权给美国One Bio公司(后改名为Aiolos Bio)大中华区以外地区。此次收购使 GSK 能够获得 Aiolos 的 AIO‑001,这是一种潜在的同类最佳长效抗胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP) 单克隆抗体,准备进入 II 期临床开发,用于治疗成年哮喘患者具有潜在的其他适应症(包括慢性⿐窦炎伴⿐息肉)。恒瑞凭借这波TSLP资产狠狠赚了一笔的同时,侧面证明了恒瑞医药已经完全具备拿出世界级的原创管线的能力,这是其多年来从仿制药向创新药转型的里程碑之一。中国药企deals大放异彩JPM大会前夕,舶望制药与诺华签订两份独家许可和合作协议产生了2024开年以来交易金额最高的一笔licence-out,舶望向诺华授权一项1/2a期心血管管线的海外权利、一项1期心血管管线的全球权利、以及不超过两个其他靶点心血管管线的选择权。这些管线均为siRNA药物。舶望制药将获得1.85亿美元的首付款、总金额不超过41.65亿美元的潜在里程碑付款及分级特权使用费。这也是迄今小核酸领域的最大一笔对外授权交易。舶望2年多就开了27条管线,有多条潜在FIC管线,也有一些是市场规模颇大的Fast follow产品,对应疾病领域很是丰富。此次大会除强生在adc的投资外,百奥赛图与Radiance Biopharma达成双抗ADC协议。这使Radiance有权选择获得一款百奥赛图同类首创全人HER2/TROP2双特异性抗体偶联药物(双抗ADC)的授权。临近大会尾声,药明生物与BioNTech达成一项研究服务协议,药明生物通过其专利技术平台(crdmo中的r一研究服务)为BioNTech开发针对两个未披露靶点抗体,用于研发新一代候选药物。药明生物将获得2000万美元首付款,并有资格获得研究、开发、注册和商业化里程碑付款以及分级销售提成。此次的研究合作,无疑表明药明生物获得新兴BIOpharma的技术认可,有助于扩大在欧美市场的影响力。市场:2024 年前景更加光明在 JPM24 上,尽管旧金山寒冷多雨的天气也无法抑制2024年的生物制药积极的气氛。据STAT媒体报道,投资者和高管普遍持乐观态度,一致认为,人工智能、神经科学和 GLP-1 药物将在 2024 年获得发展势头。生物技术最近的上升趋势似乎是一个持久的转变,这个评估基于2024年排名前25位的医疗保健公司的并购能力为1.37万亿美元。这是十年来的第二高数字。随着2024 JPM落幕,行业气氛在一笔笔的交易并购案中逐渐显现,在前景光明的2024 年生物制药行业,中国药企的创新成果及潜在价值不断被国外大型制药公司所认可,未来势必有潜力开拓更广阔的海外市场,站在世界舞台大放异彩。细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理中生制药企业梳理石药集团生物药技术平台及管线梳理国内ADC热门靶点竞争格局一览点击下方“药研网”,关注更多精彩内容
本文由中国医药管理协会新药研发与注册专委会总结撰文。岁末,中国创新药捷报频传。先有君实生物首个国产PD-1获FDA批准上市,随后百利天恒84亿美元BD交易再创单品授权金额新高。但回首这一年,资本寒冬的阴影仍然笼罩着市场,投资机构对Biotech创新能力的要求达到了空前水平,“求生”成为了Biotech公司的主旋律。本文从2023年度重要法规政策、新药获批情况、license-out、国内BD交易与新兴赛道崛起五大板块对中国创新药进行年度盘点总结。1重要政策法规制药行业是强监管的行业,药品监管的政策、法规及相关指导原则繁多。本文选取细胞基因治疗(CGT)领域、MAH制度,对过去一年重要法规文件进行整理,以点带面,回顾2023药政“线”条,了解药品监管动态,分析理解监管趋势。01规范CGT监管科学近年来,随着生命科学的快速发展,CGT在治疗恶性肿瘤、遗传性疾病等多种疾病领域显示出巨大的应用潜力。作为最前沿的生物技术之一,CGT领域的快速发展对监管政策和技术评价体系提出了很高的要求。2月13日,为规范和指导溶瘤病毒产品的药学研发、生产和注册,CDE发布《溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》。另一分支,组学技术、干细胞与再生医学也得到关注。3月23日,中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于进一步完善医疗卫生服务体系的意见》,明确提出加强临床医学、公共卫生和医药器械研发体系与能力建设,组学技术、干细胞与再生医学等前沿技术便是重要着力点。4月27日,CDE又推出《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》,旨在规范和指导人源干细胞产品的药学研发、生产和注册。区别于传统的药物设计,CGT的临床研究操作也有所不同。同样在4月发布的,还有CDE为了指导基因治疗血友病临床试验设计的《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则》。按照细胞来源的不同,5月29日,国家卫健委科技教育司参照干细胞临床研究的管理程序和技术要求,结合体细胞临床研究特点,发布《体细胞临床研究工作指引(征求意见稿)》。这份文件重点关注医疗机构研究者发起的体细胞临床研究健康发展。《征求意见稿》明确了体细胞IIT数据的地位,明确了体细胞IIT不能代替药物临床试验管理,同时仅将体细胞IIT作为“科学支持”。此后,6月21日,为对人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品开展临床试验提供技术指导和建议,CDE也发布了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》。 7月25日,CDE一连发布两份征求意见稿,《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则(征求意见稿)》和《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》,分别针对临床方面的沟通效率与AAV病毒载体基因治疗产品的申报。9月12日,为指导和规范罕见病基因治疗产品的临床试验设计,CDE发布《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》。当然,除了药监部门的动向,CGT产业的影响力,也扩撒到更大的范围。国务院11月23日对《支持北京深化国家服务业扩大开放综合示范区建设工作方案》的批复中明确提出,要探索对干细胞与基因领域医药研发企业外籍及港澳台从业人员的股权激励方式,支持符合条件的医疗机构开展干细胞等临床试验,支持干细胞与基因研发国际合作。12月21日,商务部、科技部联合修订发布《中国禁止出口限制出口技术目录》,将2023年1月商务部发布的关于《中国禁止出口限制出口技术目录》修订公开征求意见的通知中增添的7项禁限技术,仅保留1项禁止类技术条目,即用于人的细胞克隆和基因编辑技术。2023最后一个工作日,CDE发布《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则》,旨在为细胞和基因治疗产品临床研发过程中沟通交流的资料准备和临床研发要素考虑等提供建议,以期提高沟通交流效率,助力细胞和基因治疗产品的临床研发能顺利推进。整体看,我国在CGT监管政策尚处于探索发展期。这部分是因为CGT的研发制备、使用方法、体内作用等存在明显的特殊性,为此,监管体系和评价方法也要不断完善,以适应技术进步和产业发展的需求。02MAH制度2015年,我国MAH制度试点正式拉开序幕;2019年12月1日起,随着新《药品管理法》的实施,MAH制度正式全国推广实施;将产品上市许可与生产企业相分离,是MAH制度的旨趣。MAH制度可以避免药品注册与生产许可“捆绑”模式的弊端,推动产业的创发展。解绑的核心挑战是安全监管与追责,这也成为2023年的改革主线。MAH制度下,上市许可持有人证件分为A、B、C、D四类。A证为自持自产,即药品批文持有者也是药品生产者;B证为批文持有者用委托生产的方式完成药品生产;C证为仅接受加工药品生产企业,即生产受托方;D证为原料药生产企业。5月24日,NMPA就《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知(征求意见稿)》公开征求意见,从严格委托生产的许可管理、强化委托生产的质量管理、强化对委托生产药品上市许可持有人的监督检查、其他事项等方面提出具体要求,并形成委托生产持有人现场检查指南。这是自MAH制度运行以来,药监系统对药企健全药品全生命周期质量管理做的一次提前预警。与4月初在业内流传的初版意见征求稿相比,虽然要求委托方自建产能引起了诸多争议,但是它还是出现在了新版意见稿中,不过,初版要求“除疫苗、血液制品以外的其他生物制品、多组分生化药、中药注射剂,持有人应当具备自行生产能力”,而公开版则改为“中药注射剂、多组分生化药的持有人应当具备自行生产能力;鼓励生物制品(疫苗、血液制品除外)持有人具备自行生产能力”。5个月过去,10月23日,NMPA正式发布《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》,进一步落实药品上市许可持有人委托生产药品质量安全主体责任,保障药品全生命周期质量安全,加强药品生产B证MAH的委托生产监管,对于重点品种如无菌制剂、生物制品、中药注射剂、多组分生化药等,不仅提出了对关键岗位的人员资质、质量管理体系建设和运行情况等重点环节和内容的明确要求,还明确持有人履行质量安全主体责任应加强的重点工作。从临床前研究开始,到生产、上市、销售,包括后面的不良反应监控,MAH需要对药品的全生命周期负责,而“人”是MAH质量监管体系与能力建设中的最核心要素。但从一些现状来看,MAH制度施行后,拥有质量管理经验与能力的人员没办法和B证企业一同爆发。某种程度上,10月新规发布,进一步释放了国家对药企生产质量安全、药品全生命周期质量管理的重视,尽管这对上市许可持有人,特别是B证持有者来说,更像是2015年“7.22惨案”2.0版,但中国新药创新大时代正是从1.0版开始。03附条件批准新规近年来,药品附条件批准上市制度逐渐成熟。为顺应我国医药市场的需要,考虑到目前药品附条件批准上市的申请情况,该项制度仍在不断革新。2023年8月25日,NMPA发布了《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序(试行)(修订稿征求意见稿)》并公开征求意见。与2020年7月7日生效的现行《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序(试行)》相比,新规征求意见稿主要在批准数量、加强药品上市后监管、程序细化等方面新增了规定。受到业界关注的其中一条是:“某药品获附条件批准上市后,原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请。”一些声音担心,NMPA这种偏向,会令产业界更注重速度导向,毕竟此时的附条件批准,某种程度上就成为独占保护期,将有利于产品的市场开拓。但也有产业人士表达了相反的看法。在后者看来,新规范的意味是,不鼓励那些“we too”和“me worse”的项目。有目共睹,本土创新经过资本的催熟后,正面临同质化竞争问题。以KRAS、Claudin 18.2等明星靶点为例,国内在研的管线数以十计。对于满足临床需求的创新,简单的快是不够的,需要更优的产品。实际上,NMPA已经注意到本土药物研发的同质化现象,并对此进行引导。2021年11月,CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》,明确提出在药物进行临床对照试验时,要尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物,新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标。在2023年4月推出的《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》里,CDE再次强调,ADC研发应以临床价值为导向,以解决临床需求为目标,积极开展作用机制研究,使产品获益大于风险。这些文件背后,中国新药开发和临床研究的要求水涨船高已逐渐成为共识。接下来问题是,我们在“微创新”“伪创新”泡沫出清方面还能怎么做?而对于上下游的机构,例如CDMO,如何更好地适应转向,加速有价值的成果转化?政策的刺激下,相信答案不用等太久。2新药获批情况2023年,国家药品监督管理局及时组织审评资源和优化审评程序,科学高效推进药物审评审批工作,药品审评审批取得重大进展,受理量保持逐年增长趋势,全年药品注册申请受理量15250件,创历史新高,同比增长23%。自药审改革之后,药品审评效率显著提升,将持续推进医药行业发展。图1 2019年-2023年注册申请受理量2023年NMPA共批准首次注册创新药物70件,按照药品类型分类,分布如图2,其中:化学药品38种,生物制品26种,中药6种,下文将主要针对化学药品和生物制品的创新药进行分析。 图2:NMPA批准药品分类01化学药品1类创新药根据注册法规,1类药品是指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物,且具有临床价值的药品,1类新药最核心的要求就是全新的分子结构且境内外均未上市。2023年NMPA共批准20种(其中甲磺酸贝福替尼胶囊的2个适应症同年相继获批上市许可)1类化学创新药的上市申请,详情见表1。表1:2023年中国NMPA批准化药1类创新药近两年国内创新药发展迅猛,受市场需求不断释放,医疗水平不断提升的影响,化学制药行业创新化发展趋势明显,随着ICH指南落地、审评进程加快,1类创新药如雨后春笋般的迅速发展。2023年共有20个1类化学创新药获批上市,与2022年获批10个1类化学创新药相比,同比增长100%,新药获批再创新高,一方面基于临床需求的旺盛,另一方面则是由于经历过两年监管环境的保守和观望期,既往新药集中获批。其中,国产药占比达80%,尽管发展历史短、差距大,但国产创新药的崛起,已然形成创新的新势力。多达7个领域的国产创新药同台竞技,其中,肿瘤肿瘤类药物最多,新冠类药物次之。而在肿瘤药物中,获批最多的是肺癌适应症,包括齐鲁制药的伊鲁阿克片、贝达药业的甲磺酸贝福替尼胶囊、海和药物的谷美替尼片等,将为广大肺癌肿瘤患者提供更多的治疗选择。值得注意的是,新冠疫情结束后,NMPA批准了广生中霖申报的抗新冠病毒口服小分子3CL蛋白酶抑制剂一类创新药阿泰特韦片(GST-HG171)/利托那韦片组合包装的上市申请,将用于治疗轻型、中型新型冠状病毒感染(COVID-19)的成年患者,除此之外,同样用于COVID-19成年患者治疗领域,先通药业和旺实生物申请的先诺特韦片/利托那韦片组合包装和氢溴酸氘瑞米德韦片获批上市,关于新冠疫情带来的医药行业的长尾效应仍在继续,该方面应持续进行关注。2类改良型新药化药改良型新药是指化学药品2类(境内外均未上市的改良型新药),为在已知活性成份的基础上,对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化,且具有明显临床优势的药品。基于不同的改良途径,将改良型新药划分为四个类别:2.1活性成分的改良、2.2新剂型、新工艺和新给药途径、2.3新复方制剂和2.4新适应症。2023年NMPA批准化药改良型新药共18个品种,包括2.2类新剂型5个、2.4类新适应症15个,其中有2个2.2类新剂型改良型新药(盐酸右美托咪定鼻喷雾剂、注射用戈舍瑞林微球)同年获批新适应症,明细见表2。表2:2023年NMPA批准化药改良型新药从企业获批数量来看,恒瑞医药占比最多,获批羟乙磺酸达尔西利片、马来酸吡咯替尼片、甲磺酸阿帕替尼片和盐酸右美托咪定鼻喷雾剂等4款;其次为拜耳(达罗他胺片、非奈利酮片)和丽珠(注射用艾普拉唑钠、注射用醋酸曲普瑞林微球),均有2款获批上市。从改良型新药类型来看,有12款药物均为2.4类新适应症,其余两款为2.2类新剂型。而2.1类(活性成分的改良)和2.3类(新复方制剂)暂无获批,这与2.1类和2.3类一般都需要验证性临床来支持产品上市,研发时间长、风险相对较大,研发热度较低有关。近年来,中国的改良型新药市场呈现出蓬勃发展的态势。相对于创新药而言,改良型新药风险和成本较低、研发周期较短,因此其市场发展前景可观。此外,国家政策层面也对改良型新药的研发提供了多方面的支持,改良型新药的临床研究目标明确,成功率高,具有重要的社会意义和临床价值。02生物制品生物制品是指用现代生物技术获得的以生物材料制备的,用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。2023年NMPA共批准新型预防用生物制品(疫苗)2个,新型治疗用生物制品24个。下文对获批预防用和治疗用生物制品做进一步分析。预防用生物制品2023年NMPA共批准预防用生物制品11个,其中,1类新型疫苗2个,分别为兰州生物的口服三价重配轮状病毒减毒活疫苗(Vero细胞)和中慧生物的四价流感病毒亚单位疫苗。表3:2023年中国NMPA批准预防用生物制品值得注意的是,2023年6月,市场巨头、中国第二大疫苗公司——艾美疫苗在研人用狂犬病mRNA疫苗临床申请已获CDE受理,这也是国内首款申报临床的狂犬病mRNA疫苗。与传统的人用狂犬病疫苗相比,mRNA狂犬病疫苗具有更高免疫原性、更简单的给药方案、更易于生产放量、批次间质量的一致性更高等优势。治疗用生物制品2023年NMPA共批准治疗用生物制品73个,其中,1类创新型15个,2类改良型的9个,境内或境外已上市生物制品49个。表4:2023年中国NMPA批准新型(1类与2类)治疗用生物制品2023年共有24个新型治疗用生物制品获批上市,相比2022年的19个,同比增长了26%。其中,PD-1/PD-L1作为近年来最新研发的抗肿瘤免疫检查点抑制剂,是抗肿瘤免疫治疗的关注热点之一,有多款新药获批。2023年3月,恒瑞医药子公司盛迪医药的阿得贝利单抗获批上市,是我国首个获批小细胞肺癌适应症的自主研发PD-L1抑制剂,打破了在这一领域依赖进口PD-L1抑制剂的局面,为广大患者提供了新治疗选择。同年10月27日,由君实生物自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗获得FDA批准上市,成为FDA批准上市的首个中国自主研发和生产的创新生物药,也成为中国生物医药创新的一项关键里程碑事件。特瑞普利单抗是美国首个且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物,填补了美国鼻咽癌的治疗空白,此次获批2项适应症,覆盖晚期鼻咽癌的全线治疗。特瑞普利单抗最早在2018年于国内获批上市,目前已获批6项适应症。作为最热门的板块之一,2023年CAR-T疗法也喜报连连。6月30日,驯鹿生物和信达生物合作开发的伊基奥仑赛注射液(商品名:福可苏)通过优先审评审批程序获附条件批准上市,用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤成人患者。该产品领先科济药业泽沃基奥仑赛以及传奇生物炙手可热的西达基奥仑赛,成为国内首个获批上市的BCMA CAR-T疗法,同时也是驯鹿生物首款上市产品。11月8日,合源生物再下一城,其CAR-T产品纳基奥仑赛注射液(曾用名:赫基仑赛)的上市申请获批,这也是首款在中国获批上市的治疗白血病的CAR-T产品。03中药2023年NMPA共批准7个中药品种上市许可,含中药创新药(1类)5个、中药改良型新药(2类)1个、古代经典名方中药复方制剂(3类)1个,详情见表5。表5:2023年NMPA批准新型(1类与2类)中药3本土新药项目出海大爆发2023年,中国创新药出海迎来大爆发时期,并不断刷新着创新药对外授权的交易金额。据统计,年内国内创新药海外授权交易已经超过了40起,披露交易总金额超250亿美元,达到近三年来的最高峰。以下对2023年交易金额超10亿美元的license-out事件进行盘点。表6:2023年交易金额超10亿美元的licenseout事件如表格所示,2023年至今10亿以上海外授权交易事件已达17起,其中已有10起涉及ADC药物,ADC领域的出海密度遥遥领先,成为了最受欢迎的授权药物类型,最高潜在交易金额者为BMS与百利天恒就BL-B01D1达成的84亿美元许可协议,代表性的合作还有百力司康HER2ADC授权给卫材、BioNTech引进映恩生物3款ADC等。ADC作为继PD-1之后的又一黄金赛道,其市场容量和规模近两年不断扩展,各大药企的不断深入布局,已成为全球新药研发的焦点领域。除此以外,我国创新药企竞争加剧,带来研发能力的提升,在ADC领域内表现为加速靶点差异化布局,这也是国产ADC受到国际青睐的原因之一。CAR-T领域的授权出海较为稀缺,但也出现了传奇生物这样的明星案例,继自主研发的BCMA靶向CAR-T疗法成功出海之后,2023年11月,传奇生物与诺华生物就特定靶向DLL3的CAR-T疗法达成独家全球许可协议。CAR-T疗法作为一项能够给肿瘤以及众多罕见、难治疾病带来颠覆性治疗效果的创新生物疗法,自开创以来就备受各界关注,但CAR-T研发具备高复杂性、高成本、高风险的特点,再加上国内高价药的支付难题和靶点同质化的竞争形式,使其在国内的商业化之路困难重重,而传奇生物的做法能够避开国内的同质竞争,利用大药企的商业化能力弥补自身缺点。将产品海外授权,目前来看是一个避开“内卷”,较为正确的道路。01BMS引进百利天恒HER3/EGFR双抗ADC12月11日,百利天恒药业子公司SystImmune和BMS宣布就SystImmune的BL-B01D1达成独家许可与合作协议。根据协议条款,两家公司将在美国联合开发和商业化BL-B01D1。BMS将向SystImmune支付8亿美元的预付款和高达5亿美元的或有近期付款,以及最高达71亿美元的里程碑付款,潜在总价值最高达84亿美元。百利天恒与BMS的此次交易创造了国产创新药出海授权的预付款新纪录。此次交易并不是一次普通的对外授权,百利天恒没有放弃对创新药销售最重要的美国市场,而是选择与BMS共同开发,共同分担成本和利润,这意味着百利天恒未来将在美国市场拥有更高比例利润分成。百利天恒的成功案例展示了中国ADC药物研发实力已经逐渐展现国际竞争力,也为同行提供了可借鉴的模式样本。02阿斯利康引入诚益生物小分子GLP-1受体激动剂11月9日,诚益生物宣布与阿斯利康达成一项独家许可协议。阿斯利康将开发和商业化诚益生物发现的小分子GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)ECC5004,用于包括肥胖症、2型糖尿病和其他合并症的潜在治疗。根据协议条款,诚益生物将获得1.85亿美元的首付款和高达18.25亿美元的未来临床、注册和商业化里程碑付款以及特许权使用费,总金额最高可达20.1亿美元。阿斯利康与诚益生物的强强联合为减肥领域注入了新的活力,ECC5004作为一款创新口服小分子GLP-1受体激动剂,给药方便且具有显著的减肥效果。此外,收购ECC5004体现出阿斯利康现在强化布局GLP-1管线组合的策略,该公司计划将ECC5004与其现有的产品管线结合。03翰森制药两款ADC超32亿美元授权GSK10月20日,翰森制药将靶向B7-H4的ADC新药HS-20089授权给GSK,首付款及里程碑款的金额高达15.7亿美元。12月20日,两者再次达成合作,翰森制药将另一款ADC新药HS-20089的全球独占许可同样授予了GSK,此次交易总金额最高将超过17亿美元,由此可见GSK对于翰森制药平台的青睐。作为传统药企,翰森制药已经基本完成了由仿制药到创新药的转换,连续两款ADC产品踏上出海征程,印证了翰森制药技术平台的优势,并且进一步放大了其在研管线的价值。04君实生物布局东南亚除了上述提到的超10亿交易事件,君实生物成功出海东南亚也值得关注。3月28日,君实生物发布公告,公司与康哲药业控股子公司康联达在新加坡签约设立合资公司,与东南亚九国合作开发和商业化特瑞普利单抗。根据特瑞普利单抗研发及其它事项进展,君实生物可获得最高不超过约452万美元的里程碑款项,外加净销售额一定比例的特许权使用费。不同于在北美、中东等地区权益许可的模式,此次君实生物选择以成立合资公司的方式布局东南亚市场,这是一次全新的尝试,不仅可以通过合资公司积累在东南亚市场的研发和商业化经验,同时相较于权益许可,企业本身也更具话语权。 05国产创新药被“退货”然而,我国创新药出海并非一帆风顺,亦有部分产品折戟而归,2023年以来,包括百济神州、基石药业、天境生物等在内的多家生物医药公司和跨国药企的License-out项目以“退货”收尾。据不完全统计,2023年国产创新药出海遇阻案例已达到8例。随着近年来授权交易的增多,“权益退回”事件的发生越来越频繁,其中授权产品本身临床或监管审批不顺,已经成为导致“退货”事件的主要原因。合作方企业调整管线项目布局亦是合作授权终止的主要因素之一。国内创新药企要积极出海,这一点是毋庸置疑的。license-out方向是正确的,道路却也是艰难的。国内创新药企要更广泛地寻求与跨国药企的合作,制定应对授权终止所预设的条款,值得强调的是,药品的质量才是硬标准,本土药企要想更好地走出去,就必须要提高自身研发能力、提升产品质量以及创新性。 总体来说,相比2022年出海接连遇阻,2023年可谓是中国创新药出海“丰收年”,交易数量与金额不断创新高,最重要的结构性变化是,国产创新药的license-out项目将逐渐由上市后阶段向临床及临床前期推进,国产创新药对靶点的跟随时间点不断提前,在临床早期就寻求国际合作,这也是预防“退货”的一种手段。Biotech希望将自己的早期研发能力与跨国药企的临床开发能力和商业化能力结合起来,通过BD方式对外授权仍然是明年创新药向海外市场推进的主要途径。4创新“内循环”出海被高举的2023年,还有另一个方向的交易合作值得关注,那就是本土创新机构之间的动向。如果说在2022年,国内生物技术公司与传统药企之间的合作是退而求其次的选择,那么身处当下的商业化和融资环境,这一模式在2023年变成某种蔚然成风的选择。据不完全统计,2023年国内医药项目大额交易发生46起,部分交易详情如图表7所示,覆盖小分子、抗体、核药、多肽、CGT、ADC/XDC多种药物类型,其中抗体、小分子、ADC/RDC占比前三;涉及感染类、骨科类、代谢类、精神类、肿瘤多种领域疾病,其中肿瘤疾病占比达到一半,呈现出绝对性的优势。表7:2023年国内医药公司大额交易注:公告未披露交易金额未纳入上表01ADC/RDC持续火热2023年2月,阿斯利康/第一三共共同研发的德曲妥珠单抗的上市将ADC赛道的热度推向另一个高点,药企与Biotech之间收并购和交易合作愈发频繁。不仅仅是因为ADC药企在技术平台或药物设计上取得了一系列创新成果,还有赖于国内日趋成熟的生物医药行业和灵活的监管环境。7月10日,百济神州与映恩生物就ADC新药达成合作,双方的合作将充分发挥各自的优势,共同推进双方在ADC领域的研究和开发更深一步发展,推动肿瘤治疗领域的创新发展,具有巨大的潜力和战略意义。12月18日,启德医药宣布与百图生科签署合作协议,双方以协同创新的模式,开发多个靶点的FIC/BIC ADC药物,这一合作将有助于双方充分发挥各自的技术优势和资源,推动创新ADC药物的研发进程,为患者提供更多的治疗选择。科伦博泰曾在2022年与默沙东达成SKB264、SKB315和七项临床前ADC的产品授权合作,总付款高达118亿美元,这源于科伦博泰在ADC领域数十年经验的不断积累。到2023年9月14日,科伦博泰宣布与西南医科大学附属医院就RDC药物TBM-001达成独占许可协议,解决相关领域卡脖子的技术难题,将业务领域扩展至RDC。RDC药物与ADC药物结构相似,但具有比ADC药物更低的毒性风险、更高的药物安全性、更精准的靶向投递。此次布局RDC赛道,进一步说明了RDC药物的发展的潜力。当前,拜耳、诺华等制药巨头纷纷入局,RDC赛道正在升温,未来,中国RDC创新将不断加速,市场将持续扩容,本土药企间的合作将会进一步加深,共同提升国内RDC行业的实力和国际竞争力。02传统药企交易活跃2023年7月21日,丽珠医药宣布以最高8600万元,引进华海药业下属子公司华汇拓医药研发的凝血酶抑制剂HHT120项目在大中华区的所有权利、所有权和权益。同年10月12日,丽珠医药又以最高1.65亿元,从苏州兰晟医药引进了其开发的抑郁症药物LS21031在大中华区的专利及技术。这些合作项目都聚焦于化药的创新开发,寻求在传统药物领域的新突破。同样身为传统药企,华东医药子公司华东医药(杭州),在2023年1月16日与科济药业就其BCMACAR-T细胞产品——泽沃基奥仑赛注射液,达成在中国大陆地区的商业化合作;同年12月20日,华东医药子公司中美华东与英派药业就一款创新PARP抑制剂——塞纳帕利(IMP4297,Senaparib)在中国大陆的商业化推广达成合作。两项合作基于华东医药自身的商业化优势,推进合作产品商业化进程,在前沿生物创新领域争取新的提升。传统药企在新兴biotech不断地赶超过程中,也将不断寻求新的发展道路,是不断增加长版还是补足短板,丽珠医药和华东医药已经给出答案,在生物医药创新发展不断内卷的当下,传统药企与Biotech之间,只有不断加强合作,优势互补,才能在竞争愈发激烈的当下走出全新的道路,突破现状,使自身的发展不断焕发出新的生机。03差异化为本,小分子常青随着创新药细分赛道的激烈竞争,新药研发赛道变得越发拥挤。近两年,ADC和双抗赛道火热,但靶点同质化严重,创新药想要创新破圈尤为困难。产品研发的成功与否,是否能获得企业间的认同并最终达成合作,差异化的研发和突出的优势是重要因素。创新的生物技术,如ADC和双抗等药物,在某种程度上对小分子药物的研发构成了一定的冲击,但小分子药物研发技术相对较为成熟,风险相对较小,仍然有其独特的优势和发展空间,在药物研发领域仍然扮演着重要的角色。尤其是在非肿瘤药物领域,小分子药物仍然是主要的研发方向和治疗选择,在2023年国内大额交易项目中占据三分之一的数量,起着举足轻重的作用,新生物技术出现时间晚,但发展势头迅猛,有望成为未来市场不可或缺的一部分。5新兴赛道崛起ADC、抗体、小分子等领域的创新药赛道现阶段发展较为成熟,各大药企争先布局,市场相对饱和,不少药企纷纷将目光转移到新兴赛道。2023年,核药和GLP-1药物两大新型赛道异军突起,本文将对其分别进行梳理分析。01核药近两年,核药的精准诊断和靶向治疗技术已经成为了全球的开发热点,从融资市场的火热便可窥见一斑,恒瑞医药、远大医药等企业纷纷布局。自2021年下半年起,创新药陷入资本寒冬,但核药这一细分赛道却逆势而为,多家企业获得亿元级融资,无不说明这一领域取得的技术成果和发展前景受到投资市场的青睐。国内核药在研管线先通医药、恒瑞医药、智核生物、晶核生物、蓝纳成生物的核药多项管线均取得阶段性进展。据统计,全国共有94条在研管线,主要集中在诊断性核药、治疗性核药,其中RDC管线众多(表8)。RDC通过装载半衰期较短的同位素,药物迅速进入靶组织,核素与原位肿瘤或继发肿瘤相结合,在极短半衰期内给出信号并通过分子影像学得出全面医学影响结果。其特点在于可以只更换核素部分,在相关的靶头和linker都保持相似的情况下,形成诊疗一体化的产品,节约研发成本,所见即所医,所医即所见。这方面的代表案例之一,是智核生物管线中的SNA011和SNA017。在精准医疗理念的引领下,RDC具有精准靶向、强力杀伤、有限损伤和诊疗一体的优势,必将成为肿瘤治疗领域下一波重要的创新浪潮。表8:中国企业核药在研管线近年来,FDA批准上市核药约60余种,从疾病领域来看,多集中于肿瘤,其中拜耳的前列腺癌治疗药物 Xofigo([223Ra]RaCl2注射液)、诺华的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤药物Lutathera(177Lu-dotatate)及前列腺癌药物 Pluvicto(177Lu-PSMA-617)相继获批上市,点燃了药企对核药应用于肿瘤治疗的热情。国内核药企业纷纷布局,奋起直追,目前肿瘤治疗领域核药在研管线占比达56%,核药在肿瘤治疗领域的发展空间巨大。核药合作,投融资火热而在资本层面,核药赛道也备受看好。2023年至今全球范围共发生76起融资事件,融资金额超60亿。其中,有37起融资突破1亿元人民币,破亿融资事件占比接近50%;国内11家核药企业获得融资,融资金额达到17.5亿元,所涉及的药物类型包括放射性疗法、抗肿瘤创新疗法、个体化细胞疗法等。2023年7月,先通医药宣布完成超11亿元新一轮融资,将用于诊断和治疗性放射性药物的研究、开发和临床应用。这是2023年中国放射性核素疗法领域最大一笔融资,截至目前,先通医药累计融资金额约23亿元。2023年3月和5月,诺华、拜耳曾分别以超10亿美元拿下Bicycle公司的双环肽RDC权益,进一步彰显了MNC对于这个方向的看好。同年4月,国内首家聚焦核医药领域创新公司智核生物与东曜药业签订战略合作协议,双方将加速推进基于偶联技术的放射性创新药物的开发,这两大龙头企业间的合作彰显核药领域发展的无限潜力。核药发展风险及机遇目前,核药的发展存在一些风险。从供应端角度看,核素种类、生产制备、配套医疗设备、适当同位素的选择、疗效和运输中的物流等成为“卡脖子”环节,这其中的任何一个问题,对于一家Biotech来说都是极难攻克的。特别是在开发和早期生物医学研究阶段获得放射性核素成为主要限制之一。欧洲、美国等核药成熟市场已经建立成熟的放射性同位素生产、研究和销售等网络,具有成熟的放射性同位素生产体系,全球反应堆生产放射性核素已超过30种。但在国内放射性同位素的生产实现规模化之路任重道远。迄今为止国内可用于生产医用同位素的反应堆仅有6个,其中仅有秦山核电两台重水堆机组是商业堆,且暂时尚未开展医用同位素生产,国内所需医用同位素大部分严重依赖进口。原材料的缺失很大程度上阻碍了核药的创新发展,核药的特殊性、高壁垒,专注于创新核药开发的企业相对较少。我国核药整体创新水平仍处于初级阶段,属于名副其实的蓝海赛道,有着巨大的发展空间和潜力。但高风险同时也伴随着潜在机遇。随着核医学产业链的完善与市场接受度的提高,伴随相关政策及措施的落实,我国放射性药物即将步入发展的快车道。特别是2021年国内首份针对核技术在医疗卫生领域应用的纲领性文件——《医用同位素中长期发展规划(2021-2035年)》的发布,为核药行业发展按下加速键,核素供应支持、研发技术指导原则的发布及监管政策不断驱动,同位素供应、临床开发等问题逐步得到解决,中国核药加速创新,市场持续扩容,总体向好发展。总体来看,国内核药的发展将迎来高速发展的阶段,未来核药行业并购、合作会更加频繁,将影响行业大格局。国际间差距不断缩小,未来还有更多核药特殊密码等待解锁。02GLP-1要论2023年最出圈的GLP-1药物,非司美格鲁肽莫属。12月1日,Nature Biotechnology发布了2023年十大新闻榜,其中,GLP-1药物司美格鲁肽以其在减肥中的突破名列榜首。药王之争司美格鲁肽是诺和诺德研发的一款靶向GLP-1制剂,最初获批用于治疗2型糖尿病,后来扩展至肥胖适应症,并显示出对慢性肾病、心血管治疗的效果。目前,司美格鲁肽被冠以“减肥神药”的称号,是全球最受关注的药物之一,为诺和诺德带来了巨大的销售额。同时,司美格鲁肽在糖尿病和肥胖以外的适应症,如AD、心衰和NASH等领域中也取得了优异的临床进展,并在不断开拓着其他疾病领域。GPL-1减肥药市场的另一巨头——礼来也同样不甘示弱,替尔泊肽是礼来的一款重磅产品,也是全球首个获批的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂,2022年在美国上市用于降糖,2023年11月,替尔泊肽的减重适应症的上市申请获得FDA批准。礼来专注布局其替尔泊肽减肥适应症,力图把效果做到极致,4月,礼来公布了针对减肥适应症头对头司美格鲁肽的临床研究成果,结果显示,替尔泊肽在减重效果上明显优于司美格鲁肽,而且海外定价更低。GLP-1“药王”花落谁家仍未可知。停药后反弹但近期JAMA发表的一项研究显示,肥胖患者在替尔泊肽停药后一年内出现体重反弹,而诺和诺德早在2023年3月份就此问题做出了回应:停用司美格鲁肽的患者可能在五年内恢复至原来的体重,根据临床对比,司美格鲁肽的反弹幅度似乎更高。不仅是减肥领域,心血管疾病和糖尿病领域同样如此,患者均在停药后出现了不同程度的逆转现象。这代表这些疾病领域患者可能需要长期服用GLP-1药物,而长期服用的安全性隐患还未得到解决,这也为GLP-1药物进军其他适应症领域带来了一些不确定。尽管存在着反弹等隐患,但GLP-1带来的巨额利润引得各大药企纷纷入局,不久前,阿斯利康与诚益生物达成20.1亿美元的合作,再次加码GLP-1。目光转至国内,2023年上半年,中国GLP-1市场规模高达46亿元,超过胰岛素成为最大的降糖药物类别,国内企业竞争不断加速,下表统计了国内药企主要进入临床阶段的GLP-1创新药物管线。表9 国内药企主要GLP-1在研管线除目前上市的GLP-1药物外,还有6款药物进展较快处于临床Ⅲ期,主要适应症为糖尿病、肥胖等,其中苏帕鲁肽(银诺医药)和维派那肽(派格生物)的上市申请已获得NMPA受理。另外还有GZR18(甘李药业)、HS-20004、HRS-7535(恒瑞医药口服小分子)、TTP273(中美华东)等药物处于临床Ⅱ期。除GLP-1单靶点药物以外,在研的多靶点激动剂大部分集中在GLP-1R/GIPR领域,其中,信达生物与礼来共同推进的玛仕度肽已处于临床Ⅲ期,有望成为首个国产GCGR/GLP-1R双靶点创新药。12月26日,信达生物启动了玛仕度肽头对头司美格鲁肤的Ⅲ期临床试验,如果有战胜司美格鲁肚的成绩背书,玛仕度肽成为中国药王将无悬念。发展新机遇总体来说,我国GLP-1药物仍处于市场培育期,面临巨大的挑战与机遇,国内药企还需不断内卷提升自身研发能力。首先是深入布局多靶点药物,国内研发布局以GLP-1单靶点布局为主,部分在该领域布局深厚的公司已开展双靶点研究,作为全球首个GLP-1R/GIPR双靶点激动剂,替尔泊肽的成功已经预示着,多靶点药物在GLP-1领域的发展未来可期。其次需拓展适应症,大部分GLP-1还是以糖尿病作为第一适应症,并在此基础上将研发重点转向肥胖,除内分泌及代谢疾病外,GLP-1药物的很多其他适应症亦在开发,其中NASH有望成为最先见到成果的领域,司美格鲁肽的相关适应症试验已进入Ⅲ期临床,另外还有AD、心血管疾病、帕金森等适应症市场仍待挖掘。最后是改善给药途径,提高药物可及性,不论是已上市还是正处临床阶段的GLP-1药物,给药方式还是以皮下注射为主,导致患者依从性差,更为方便的口服GLP-1已成为各大药企争相布局的对象。除此以外,停药后的反弹现象也为改善药物效果提供了一些角度。反弹幅度或许会变成未来GLP-1的竞争指标之一,若需长期服药,则要考虑到延长药物半衰期以减少患者的用药频率、降低长期服用的负面影响以及长期用药的费用问题等。GLP-1药物供不应求,也带动了原料药CDMO及上游需求增长,越来越多生物科技和生物制药企业布局相关管线,CDMO应当从改进生产工艺、降本增效等方面提升自身创新能力,提高市场竞争力。2023是GLP-1大放异彩的一年,但如何从诺和诺德和礼来手中抢夺GLP-1药物市场,在时代的巨浪中存活,如何卷出新意,卷出成果,是各大药企亟待考虑的问题。识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
今天给大家讲一篇2023年10月在Journal of Medicinal Chemistry 上发表的运用机器学习方法筛选具有体外活性化合物的文章。早期通过对化合物体外评估以筛选候选药物是计算辅助药物设计中的主要挑战之一。现有多种机器学习评估方法筛选的化合物质量通常不够高。因此作者提出了一种新的评价标准(bpk分数)。该流程是利用预测的约100个ADMET属性通过神经网络输出bpk分数,以此来评估化合物成为潜在药物候选的可能性。相较于先前的基准方法,该分数在较难区分候选化合物的数据集上表现出筛选方面的显著优势。药物发现研究背景在药物发现中,成药性评估中的物理化学性质评估、结构活性关系(SAR)分析等往往是确定化合物是否具备成为药物关键方面。物理化学性质评估包括分子的分子量、脂水分配系数、氢键供体和受体数量以及脂溶性。然而,该方法并未明确考虑生物系统中的性质如渗透性,清除率等,只捕捉了部分药物的相关属性空间,因此,在优化先导化合物活性时存在一定的限制。药化专家需要通过体外和体内实验来评估化合物的活性,以确定其是否能够与目标蛋白质产生相互作用,然而实验方法耗时耗力,所以引入计算方法预测化合物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的能力也相当重要。模型介绍2.1 秩一致有序回归模型架构对于药化专家来说,选择怎样的指标来评估最后挑选的化合物是否具有类药性、安全性较为重要。诺华生物公司团队提出了bPK 分数来评估化合物的类药性,该指标是基于100个大规模ADMET预测结果来综合考量得到的,以便对候选药物的情况下进行排序。该指标可以帮助研究人员在药物发现项目中对化合物进行快速而有效的筛选,以选择具有更高潜在成功性的化合物。如图1a所示,作者基于利用秩一致有序回归模型根据化合物的预测bPK分数,其架构包括7个全连接层,每个层有256个隐藏单元,每个层之前有一个0.3的dropout层,最终取10个模型上预测概率值的平均值作为最终预测结果。图1b展示了bPK分数和其他现有基准评分(QED、DeepDL、GCN、Fsp3)的ROC曲线。这些曲线表明,大部分方法都可以区分满足药代性质的化合物。图1c展示了内部测试集中各化合物的bPK得分分布的直方图。满足药代性质的化合物用橙色表示。左边显示的是bPK分数的分布,右边显示的是包含活性值的bPK分数。图1各个基准模型的类药性评分性能实验结果3.1探究bpk打分模型学到的特征为了深入了解特征重要性(即不同预测的ADMET测定对于生成的bPK分数的重要性),作者对该模型进行了可解释性分析。首先,通过Shapley值来量化与bPK分数相关联的特征。如图2a所示,具有最高Shapley值的15个特征中体内生物利用度最为重要,其次是与清除相关的渗透性和溶解度等。为了探究该规律的可靠性,如图2b所示,作者使用UMAP降维方法对每个化合物的嵌入表征进行投影,并根据预测的bpk分数进行着色。可以发现候选分子一般分布在bPK分数较高的区域,但从结构以及性质角度来看并未得到可总结性的规律。图2 bkp预测模型的可解释性分析3.2 诺华公司内部项目评估诺华研究团队对内部6个2016年以后的药化项目对该bPK打分模型进行评估,以确信该模型的可靠性。作者分析了随时间的变化的不同系列的bPK打分情况,其分数随化合物优化递增而递增。如图3所示,除项目2外,候选药物均是在各自项目中得分最高的化合物。由结果看出,bPK打分模型可以用于评估大规模的化合物库,帮助研究人员快速识别具有潜在药物候选性的苗头化合物。通过对这些化合物进行初步的bPK评估,他们可以有针对性地选择具有良好ADMET特性和高活性的化合物,从而提高研发的效率。此外,在分子生成阶段,可以利用bPK打分模型来预测新合成的分子的ADMET性质,这有助于避免合成具有不利性质的分子,从而在合成和测试的过程中减少失败的可能性。通过将bPK打分纳入分子生成流程,可以更有效地筛选潜在的药物候选分子。图3 诺华公司内部项目评估结论作者提出了一个bPK打分模型,该模型旨在评估化合物在超越体内药代动力学研究中的潜力。这一模型通过将大规模体外ADMET预测作为输入,生成bPK分数作为输出。研究发现该分数随着化合物优化的推进,候选化合物的排序越高。此外,作者进一步探索了bPK打分模型在hit优化、骨架跃迁以及分子生成方面的应用。然而,该模型的适用性受到训练集以口服化合物为主的限制,尤其在涉及细胞内和细胞外靶点时表现出相对均匀的分布。因此,对于其他某些少见的化合物类型的预测可靠性可能较低。尽管存在这些挑战,bPK评分模型仍然为药物研发提供了有力的工具,可以帮助研究人员评估化合物超越传统体内研究的潜力,在化合物的优化、选择和生成过程中发挥关键作用,为药物发现提供更加高效的指导。参考文献Cummings, M. D. & Sekharan, S. Structure-based macrocycle design in small-molecule drug discovery and simple metrics to identify opportunities for macrocyclization of small-molecule ligands. J. Med. Chem. 62, 6843–6853 (2019)版权信息本文系AIDD Pro接受的外部投稿,文中所述观点仅代表作者本人观点,不代表AIDD Pro平台,如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读,请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。本文为原创内容,未经授权禁止转载,授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我,更多资讯早知道↓↓↓
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