Weifang Guarantee Biological Technology Co. Ltd.

找寻疾病的治愈方法，一直是医疗健康行业共同的追求。然而，对于诸多由病毒引起的急性传染病而言，往往有效治疗手段难觅，一旦症状出现，病死率接近100%。因此，暴露后处置（PEP）工作至关重要。 狂犬病就是如此，由于目前尚无有效治疗措施，其暴露后处置工作是预防狂犬病的唯一有效手段。尤其是接种狂犬病疫苗，更是暴露后处置工作的重中之重。 针对狂犬病暴露后预防，世界卫生组织（WHO）曾提出“2030年在全球消除犬引起的人狂犬病”的呼吁。这对医疗机构、社会组织以及疫苗研发和生产企业都提出了相关要求。 那么，对于疫苗研发和生产企业来说，如何赋能狂犬病暴露预防处置工作规范化开展？如何与医疗机构、社会组织相配合推进我国狂犬病暴露预防处置工作有序开展？未来，狂犬病疫苗技术升级还将如何填补未满足的临床需求？ E药经理人带着这些问题来到了研发出国内首个人二倍体细胞狂犬病疫苗（HDCV）的康华生物，希望从其携创新产品破局的过程，以及企业的质量管理、生产工艺控制、防治工作等方面，为行业分享一份可互鉴的“康华经验”。 01 创新产品破新局 通常来讲，一款产品的基础价值在于其与临床需求的匹配程度，而更高的价值则在于其对治疗格局的改变程度。 人二倍体细胞狂犬病疫苗的价值就在于让我国的狂犬病暴露后处置工作迈上了新的高度。 狂犬病毒引发的狂犬病虽然随着公众的预防意识以及社会对于传染病源的有效控制，发病率已经大幅减少。但由于全球范围仍缺乏有效治疗措施，人类一旦出现狂犬病症状，病死率几乎达到100%。因此，暴露后处置工作是预防狂犬病的唯一有效手段。 在我国，人用狂犬病疫苗根据基质细胞不同主要被划分为三类产品：原代细胞培养狂犬病疫苗、传代细胞（Vero细胞狂犬病疫苗）和人二倍体细胞狂犬病疫苗。其中，前两者都采用动物源细胞为基质进行培养，由于基质培养所产生的疫苗成分属于异种异体蛋白，注射部位疼痛、红肿、发痒、轻度发热等不良反应难以避免。 一份针对动物致伤人群狂犬病疫苗接种依从性影响因素分析的研究显示，有约四分之一的患者是因为担心接种后不良反应而未能进行全程接种。而狂犬病疫苗的全程接种，能够保障患者体内产生有效预防狂犬病的抗体，不仅是当下降低发病率和死亡率的关键，还是未来达成WHO“消除犬引起的人狂犬病”目标的主要途径。 因此，以人源细胞基质所培养的人二倍体细胞狂犬病疫苗也被世界卫生组织推荐作为使用的“金标准”，但这一疫苗在我国却长期处于空白。 于是，在2004年，康华生物成立之际就瞄准人二倍体细胞狂犬病疫苗，并将填补狂犬疫苗在不良反应方面的临床需求作为秉持至今的初衷：为公众带来免疫效果更好，不良反应更低，适合全人群接种的人二倍体细胞狂犬病疫苗。 在纳入1200例10～60岁高危狂犬病感染的健康人的III期临床研究数据显示，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗首剂免疫后14天的抗体阳转率达到100%，42天中和抗体水平（GMT）达到阳转水平的75倍。 这也就意味着，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗在较短的时间内即可阻断感染，展现超高保护效力。 不仅如此，康华生物还曾针对其人二倍体细胞狂犬病疫苗的接种后安全性进行观察性研究，在1040例接种者中，有99.14%的接种者未发生不良反应，即使在有不良反应发生的接种者中，也未发生III级以上反应。 同时，相对Vero细胞疫苗，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗也表现出低于前者十余倍的不良反应发生率（1.5% VS 30.5%，p<0.05）。 除此之外，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗在各年龄组间的局部和全身不良反应发生率也几乎没有统计学差异。也就是说，对于无论是儿童、老人、孕妇等不良反应的高发人群，还是自身免疫性疾病患者，康华生物真正做到了“适合全人群接种的人二倍体细胞狂犬病疫苗”。 02 革新工艺筑强基 康华生物人二倍体细胞狂犬病疫苗能率先突围国产人源细胞基质疫苗，取得难以比拟的安全性水平，并在上市后10年间保持市场独占优势，足以证明其技术的领先性和对质量标准的把控能力。这也是康华生物在20年前敢于开新局的底蕴所在。 事实上，就像20年前躬身入局人二倍体细胞狂犬病疫苗的开发，从细胞基质，到细胞培养，再到后续纯化工艺环节，康华生物始终坚持以创新为导向，秉持对产品安全性的初心与承诺。在细胞基质选择环节，康华生物采用人源细胞生产，保障产品无异源物质污染；在培养环节，康华生物首创生物反应器微载体技术，确保产品均一稳定；在纯化环节，康华生物采用超滤浓缩分子筛柱层析技术，实现了高达99.9%的杂质去除率。 如果说，“率先开展人二倍体细胞狂犬病疫苗研发+首创生物反应器微载体技术”所展现出的对于创新的恒心，是康华生物能够取得龙头地位的核心竞争力；那么，康华生物对质量的坚守，以及对接种者的长期随访，则构成了康华生物行稳致远的关键。 长期以来，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗多项生产质量指标都高于国家标准。例如对于衡量疫苗免疫保护效果的指标疫苗效价，国家药典的标准是≥2.5IU，而康华生物内部制定的出厂标准则为≥4.0IU；对于影响疫苗安全性的重要指标牛血清白蛋白残留量（BSA），国家药典的指标是≤50ng/剂，康华生物的出厂标准是≤40ng/剂。值得一提的是，在2020年版的《中国药典》中，还采用了康华生物的疫苗稀释液及制备标准。 对于疫苗品质的高要求，不仅仅作为康华生物写在纸面上的质控守则，更是其长达10年随访患者的事业。 对于人二倍体细胞狂犬病疫苗而言，其实早已在人类40多年的应用中验证了其安全、有效、无致肿瘤的特性。而康华生物作为国内首家推出人二倍体细胞狂犬病疫苗的企业，在2018年也曾在参加2008年HDCV的III期临床试验受试者中，筛选出119名未再次接种狂犬病疫苗的受试者，进行了10年免疫持久性与加强免疫效果研究。该项研究结果显示，仍有98.3%的人群处于抗体阳性水平。 对创新研发的执着与对质量控制的精益求精，使得康华生物成为人用狂犬疫苗赛道的领航者，并构建起令后来者难以超越的坚固壁垒。 值得一提的是，康华生物的疫苗创新技术和质控水平还得到了国际认可。在今年（2024年）年初，海外疫苗公司HilleVax以1500万美元预付款和2.555亿美元里程碑款项取得了康华生物在除中国（含港澳台）以外地区对重组六价诺如病毒疫苗及其衍生物进行开发、生产与商业化的权益。 03 坚守使命谋高点 10年前，康华生物携首款人二倍体细胞狂犬病疫苗登陆市场，让我国的狂犬病疫苗接种工作进入人源化时代。然而，狂犬病疫苗产品的升级仅仅作为狂犬病暴露预防处置工作中的一环，医疗机构疫苗产品配备如何同步迭代；暴露分级、伤口处置、被动免疫制剂使用、患者护理等方面如何更加规范；动物致伤规范化防治科室建设进展；作为疫苗研发与生产企业，如何与医疗机构相互配合，共同推进暴露预防处置工作等问题仍然存在。 例如在上述针对未全程接种狂犬疫苗患者的调查中，因客观原因错过、遗忘和认为没必要接种等与担心接种后不良反应发生的人群比例相当。也就是说，公众对于狂犬病暴露后处置工作的认知仍然不足，也从侧面反映出我国动物致伤诊疗规范化工作亟待完善。 国家疾控中心数据也显示，每年约有4000万人暴露于狂犬病风险，但实际接种人数仅约三分之一，暴露后未能规范化处置，为狂犬病致死的主要原因。 困境与机会并存，给诸如康华生物这样的龙头公司，提出了研发与生产疫苗产品之外的要求。 事实上，康华生物一直将创新视作发展的第一动力，“成为创新生物制品的领航者”就是康华生物成立至今所秉持的企业文化。 进驻狂犬病防治领域的20年来，康华生物通过提升产品市场认知度、对公众进行科普教育以及合作基层医疗机构等方式，链接患者与医疗机构，赋能我国的动物致伤规范化诊疗体系建设。 在市场方面，通过专业化学术推广、学术会议等方式进行产品使用相关信息的传递，快速提高市场认知度；同时，康华生物还注重公众教育，依靠线上平台、公益讲座等方式对高风险患病人群进行预防接种科普。 此外，有公开资料显示，康华生物目前在全国范围内建立了广泛的营销渠道，覆盖国内31个省、自治区、直辖市，贯通全国超过1800个区县疾控中心，与7000多家犬伤门诊达成合作，康华人二倍体细胞狂犬病疫苗累计销售3000万剂。 “健康中华，福泽天下”也贯穿康华生物发展至今，是公司长期坚守的使命。因此，除了以创新产品，破局中国的狂犬病防治，助推动物致伤诊疗规范化建设，持续进行新型疫苗产品创新和技术升级，也是康华生物发展的重要策略之一。 在狂犬病疫苗领域，康华生物还在研发mRNA新型疫苗；除了狂犬病疫苗和诺如病毒疫苗外，康华生物还瞄准了鼻喷流感疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗、带状疱疹mRNA疫苗、肺结核mRNA疫苗的研发，并与中国科学院、香港大学、四川大学、天津医科大学等高校研究机构合作研发。仅在2023年，康华生物就投入了2.5亿元进行创新研发，同比增幅达到40%。 产品的创新价值是企业研发实力的体现，后续能否引领治疗领域升级则考验企业的综合实力。从填补国产人源细胞基质疫苗的空缺，到交出10年随访仍达98.3%抗体阳性水平的答卷，再到赋能学科诊疗规范建设，康华生物每一步“行稳踏准”，都恰恰彰显了其对于使命的坚守，以及在行业竟合过程中对手难以超越的优势。 （图片由企业提供） 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

10月29日，康华生物披露2024年第三季度报告：公司今年第三季度实现营收3.19亿元，同比下降10.21%；净利润0.99亿元，同比下降17.71%。前三季度实现营收10.60亿元，同比增长7.10%；净利润4.06亿元，同比增长10.02%。 目前，康华生物已实现上市销售的产品有两款：冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）和ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗。其中，冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）为公司核心产品，今年上半年该疫苗贡献了85.68%的营收。 不过，今年上半年，公司冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）批签发数量为104.30万支，较上年同期下降60.44%，主要原因系公司生产计划与批签发周期影响所致。而在价格方面，据公司表示，公司人二倍体细胞狂犬病疫苗自上市以来销售均价略有上涨，目前单支疫苗接种端销售价格在300元左右。 值得注意的是，公司今年一季度及上半年业绩均是增长的，这很大程度上得益于今年3月公司的重组六价诺如病毒疫苗的海外许可授权收入。据康华生物在近期的投资者交流中表示，公司已授权HilleVax在除中国地区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）以外的全球范围内对重组六价诺如病毒疫苗及其衍生物进行开发、生产与商业化，公司无需对该疫苗的海外开发进行费用投入，且公司在该疫苗的授权中可获得研发里程碑收入和上市后的销售提成收入。公司将积极促进该疫苗的海外临床研究；该疫苗的国内临床申请已获受理，公司将积极推进其研发进程。 除重组六价诺如病毒疫苗外，公司在研管线还包括四价鼻喷流感疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗、人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）固定化生物反应器培养工艺、带状疱疹mRNA疫苗、肺结核mRNA疫苗以及重组B群脑膜炎球菌疫苗，但均处于临床前研究阶段。可见，在相当长一段时间，公司的业绩贡献产品仍会以人二倍体狂犬疫苗为主。 另外，据三季报显示，公司今年前三季度的研发费用为9241万元，同比减少50.30%。报告显示，研发费用的主要变动原因为“报告期内，公司研发项目阶段性投入减少所致”。关于公司研发投入未来预期，公司也在近期的投资者交流中表示，“......公司根据对国内外疫苗市场趋势判断，选择市场前景好的疫苗产品立项开发，公司研发投入主要取决于在研项目进展情况及公司规划，目前多项在研疫苗项目在同步推进中，必要的研发投入有助于推进技术创新和新产品研制，公司会每年拿出一定比例的收入持续进行研发投入，全力推进各项在研管线产品的临床试验进展，为公司发展提供新动力。” 参考资料： [1]康华生物2024年一季报、中报及三季报. [2]241014 康华生物 交流纪要.价值投资道.2024年10月17日. [3]【102】康华生物2024年中报分析.谢君投资.2024年10月16日.

官方正在重拳出手。 撰文| Qsher 更严了。 不到一周，4家药企因涉嫌信息违规披露，相继被证监会立案。既有当红炸子鸡——GLP-1原料药龙头诺泰生物；又有前不久刚传出或将易主的“麻醉一哥”——人福医药；还有屡次因信披违规，遭到监管部门立案的四环生物和南方卫材医药。 更早之前，随着A股2023-2024年度信息披露评价结果的公布，普利制药的信披评级直接从A级（优秀）骤降至D级（不合格）。同时，未名医药和吉药控股的信息披露评级已连续三年为D级。 一切迹象显示，信披违规渐成亟待解决的重灾区。过往，由于违法成本相对较低，信披违规问题一度未得到足够重视，甚至有声音认为，即使信息披露违法也“无伤大雅”。 案件数量居高不下，往往相对应的是，合规管理体系的缺失。上市公司里尚未建立有效的合规管理体系，且“一股独大”或“一言堂”情况不在少数，这是导致信息披露违法多发、频发的重要原因。 不过，情况或将发生改变。证监会正在加大“出手”力度，严厉打击上市公司信息披露违法行为，展现出“强监管”决心。 一面是，加大执法力度。上半年，证监会已将财务造假等信息披露违法行为列为执法重点，共查办相关案件192件，同比增长25%。 另一面是，信披违规付出的成本将变得更高。证监会正推动《证券法》的修订，对违规信披公司和责任人的罚款上限由60万元、30万元大幅提升至1000万元、500万元，对欺诈发行的罚款上限由募集资金的5%提高到1倍；《刑法修正案（十一）》将违规披露的刑期上限由3年提高至10年。 或许，对于那些曾经轻视信息披露违规严重性的企业来说，是时候重新审视并修正自己的认知了。在监管日益严格的背景下，任何违规行为都将付出沉重的代价。 一周4家药企，因信披违规被立案 医药行业最新一起信息违规披露，落到了“一夜爆火”的诺泰生物头上，今日开盘一度跌超20%，收盘股价稍有回升。 10月23日盘后，诺泰生物公告，公司及实际控制人之一赵德中收到中国证监会《立案告知书》，因涉嫌信息披露违法违规等，根据相关法律法规，中国证监会决定立案。 对于具体原因，诺泰生物在公告中提及“经公司自查，本次立案可能涉及公司2021年度技术转让相关事宜”。在投资者看来，这则公告颇有些语焉不详。从当年公告看，尚未见技术转让的明确披露。 实际上，成立于2009年的诺泰生物，2021年5月方才正式在科创板上市。不过上市第一年，就发生了业绩变脸，2021年净利润1.15亿元，同比下滑6.52%。但这一情况并未持续多久，因赶上近两年减肥药持续爆火，靠着多肽药物市场的需求激增，诺泰生物业绩直接翻身，甚至一骑绝尘。 就在公告被证监会立案前一天，诺泰生物还发布最新财报，今年前三季度实现营业收入12.52亿元，同比增长76.51%；净利润3.50亿元，同比增长281.9%。业绩增速可见一斑。 一“喜”一“忧”，让投资者短短两日，心绪如过山车般大起大落。至于内情如何，目前仍不明所以，还有待官方进一步披露。 同样因涉嫌信息披露违法违规，人福医药及其控股股东当代科技也遭到了证监会的立案调查。 另根据湖北证监局出具的《关于对武汉当代科技产业集团股份有限公司、人福医药集团股份公司、艾路明及有关责任人采取出具警示函措施的决定》，更多细节浮出水面，包括未及时披露非经营性资金占用、未及时审议及披露关联交易、未及时披露子公司股权信息及前期财务报告存在会计差错等问题。 实际上，人福医药今年日子并不好过。早在9月底，因控股股东武汉当代科技被债权人申请重整，人福医药或将易主不胫而走。一直以来，作为麻醉龙头的人福医药，本身实力虽为投资者所看重，但其股东与管理层带来的麻烦，成为人福医药短期难以消弭的殇。 就在两日前（10月22日），此次参与重整的投资人也最新出炉，可以看见吸引了6家央国企，包含中央企业3家、地方大型国有企业3家。至于人福医药最终归宿何在，仍值得关注。 再看四环生物与南卫股份，两者均非第一次出现信披违规。 10月23日，南卫股份发布公告称，控股股东及实际控制人李平，连同财务总监项琴华，已因涉嫌内幕交易而遭到立案调查。值得注意的是，这并非李平首次遭遇此类风波。早在2023年7月，南卫股份及李平就因信息披露违法违规，双双收到了中国证监会的立案告知书。这家专注于透皮产品、医用胶布胶带及绷带、运动保护产品、急救包、护理产品等研发、生产和销售的企业，自2017年登陆A股市场以来，似乎一直未能摆脱经营不合规的阴影。 四环生物亦是如此，其实际控制人陆克平同样因涉嫌信息披露违法违规而被证监会立案。这同样并非陆克平首次被立案，这位一度掌控四环生物、江苏阳光、海润光伏和*ST威创四家上市公司的资本大佬，如今却因一系列控股股东非法资金占用和信息披露违规行为，成为了资本市场监管风暴中的众矢之的。 这两起事件，无疑暴露了企业内部控制机制的薄弱，亟需引起相关方的重视与反思。 打击力度加大，信披违规要注意了 还有更多的药企，受困于“信披违规”。 据E药经理人不完全统计，近一年来，包括未名医药、沃华医药、四环生物、广誉远、国药股份、康华生物、赛力医疗、长江健康、普利制药、复旦复华、汇宇制药、香雪制药、人福医药、诺泰生物及南卫股份等多家药企，因涉嫌信息披露违法违规，均接到了证监会的立案告知书。 通过对这些公告中的关键词进行梳理，违规原因主要包括以下几点： 一是年报披露“难产”而受罚。典型案例如普利制药，因未按期披露2023年年度报告，拟被罚款合计170万元，其信息披露评级也因此从上一年度的A级骤降至D级。 二是涉及内幕交易相关股票。如今年年初，因涉嫌内幕交易相关股票，国药股份副总经理唐磊被证监会立案调查。 三是控股股东或企业实控人“兴风作浪”。通过历年处罚案例的梳理，不难发现上市公司违法违规行为大多指向公司治理不健全的问题。由于公司治理存在缺陷和漏洞，无法对控股股东、实际控制人形成有效约束，导致他们“肆意妄为”。 另业内观点认为，在我国民营上市公司中，“一股独大”、老板“一言堂”的现象较为普遍，股东大会、董事会、监事会和高级管理层这一“三会一层”的公司治理结构往往流于形式，上市公司行为背后往往反映的是控股股东、实际控制人的个人意志，这正是上市公司违法行为频发的症结所在。 此外，还有部分药企如香雪制药、未名医药、沃华医药等，其信披违规的具体原因尚未披露。 一直以来，在信息披露监管方面，主要抓手包括定期报告、临时报告和自愿性披露公告。然而，目前尚未建立起更为透明的信息通道，律所、会计师事务所、普通投资者和第三方投资机构等市场参与者的作用尚未得到充分发挥。同时，对于信息披露违规的经济处罚限额仍然过低，刑事处罚审判比例也过低，这导致上市公司及相关个人敢于肆无忌惮地损害投资者利益。 但情况或将发生改变，证监会打击力度正在显著增强。 近期，沪深交易所先后对多起违法违规行为施行监管措施，其中占比相当高的一部分案件为上市公司信息披露问题。根据证监会发布的《2024年上半年证监会行政执法情况综述》，上半年证监会将从严打击财务造假等信息披露违法行为列为执法重点，共查办相关案件192件、同比增长25%；共处罚责任主体283人（家）次、同比增长约33%；罚没金额47亿余元、同比增长约6倍；刑事移送230人（家）次、同比增长238%。 另外，信披违规付出的成本将变得更高。在立法层面上，证监会正推动修订《证券法》，对违规信披公司和责任人的罚款上限由60万元、30万元大幅提升至1000万元、500万元，对欺诈发行的罚款上限由募集资金的5%提高到1倍；《刑法修正案（十一）》将违规披露的刑期上限由3年提高至10年；中介机构及从业人员出具虚假证明文件最高可判10年有期徒刑。 而就在上周（10月18日），证监会主席吴清的讲话再次给外界吃下了一颗“定心丸”。在2024金融街论坛年会上，他明确强调，下一步针对上市公司大股东、实控人的持股、资金和信息优势，证监会将强化发行上市、信息披露、股份减持、退市等全链条监管，加强对大股东等“关键少数”行为的必要约束，有效维护中小投资者合法权益，让融资更规范、投资更安心。 频出的案例，也再次给企业提了个醒。不单是药企，所有上市公司都需加强公司内部治理，健全内部控制制度和管理体系，注重合规经营，才可稳健于资本市场行走。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元