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成立于1897年,百年以来,龙沙的主要业务经历了能源发电→基础化工→精细化工→合同开发和生产(CDMO)的变迁。本文根据公开资料梳理,水平有限不能保证无错,具有时效性不能保证及时,不构成任何投资依据。01电气时代的先驱19世纪,人类社会正经历着“电气时代”这一生产力发展的重大飞跃。电不仅带来了光明,更是作为一种能源被用于改变物质,催生了电化学以及电化学品。世纪之初,瑞典化学家贝采尼乌斯(Jons Jakob Berzelius)与英国化学家汉弗里·戴维(Humphry Davy)就已经开始进行电解试验并成功分离出多种化学成分。19世纪中晚期,随着发电机与可负担电能的出现,电化学迎来了真正的发展。1880年,人们建立起了将盐溶液分离为氯和苛性钠的工厂。同一时期,电解法被成功用于从无水熔融矿石中分解铝,成为1889年巴黎世博会上的轰动展示之一。1892年,法国化学家亨利·莫瓦桑(Henri Moissan)对碳化钙(Calcium
carbide)又称电石,的科学研究,标志着欧洲电化学工业的诞生。电石灯是当时工业化国家普遍采用的照明方式。通过碳化钙与水的剧烈反应产生乙炔(Acetylene),被点燃后形成明亮的火焰【CaC2 + 2H20
-> C2H2 + Ca(OH)2 + 34 kcal/Mol】,电石灯在各个街角发出耀眼光芒,甚至一度被用作自行车的安全灯。与今天一样,将最新的研发成果转化落地,并进行商业化是一项非常艰巨的任务,不仅需要耐心,更是一种风险极高的冒险。而在那个遥远的世纪之交(1897年),一群“具有冒险及先驱精神”的投资人及企业家以80万瑞士法郎的初始股本在瑞士瓦莱州(Valais)甘培尔(Gampel)小镇的龙沙河畔(Lonza River)建立了一座水利发电站——Elektrizitätwerks Lonza和配套的电化学工厂生产碳化钙。龙沙第一座水力发电厂,摄于1915年将科学层面的Know-how付诸实践是极其困难的,而龙沙在一开始就展现出了这方面的坚韧和能力。碳化钙的生产是一种强吸热反应【CaO + 3C -> CaC2 + CO】对炉温有着较高要求。工厂建成后的第二年,龙沙在熔炉技术发展方面取得重大进展,成功将炉温提升至大约2000℃,极大改善了原有工艺中原材料和电力的浪费情况。自此,龙沙开启了一段不断追求突破性创新并将其付诸实践,从而改变人类生活方式的百年传奇。碳化物产业的兴盛与扩张同时带来了机遇与危机。随着大量资金涌入行业,无数工厂如雨后春笋般建立起来,1909年龙沙菲斯普(Visp)工厂的建成。然而,交流电的使用极大推进了电气工程技术发展,电石灯与电灯之间的竞争逐渐尘埃落定。同行竞争和外部冲击之下,龙沙的碳化物业务亟需转型。转机很快到来,1899年德国化学家阿道夫·弗兰克(Adalf Frank)与海因里希·卡罗(Heinrich Caro)通过试验将氮气导向发光的电石,发明了一种生产石灰氮(氰氨化钙CaCN2)的工艺【CaC2 + N2-> CaCN2 + C + 69 kcal/Mol】。石灰氮可以中和酸性土壤并缓慢为植物提供氮,是人类的首个合成肥料。而龙沙凭借其对新兴技术的敏锐嗅觉,再次抓住了机会。1915年,龙沙完成了工艺放大,开始用碳化钙规模化生产石灰氮。进入化肥产业,也标志着龙沙业务多元化的开始和向工业集团的转型。随着一战进行,国际碳化物交易量从战前的16万吨飙升至战争结束时的130万吨。由于战争所导致的封锁,煤炭短缺导致碳化钙作为一种替代燃料的需求猛增。对于战争国来说,氰氨化钙作为一种制作火药与爆炸物的基本材料有着很大用量。此外龙沙还利用氰氨化钙生产氨(ammonia),用于支持瑞士军方部门。同时,战争所带来的可发酵农产品短缺,导致瑞士在酒精生产方面困难重重,而龙沙的碳化钙可以用来生产酒精。由于战前碳化钙市场已经开始波动,龙沙开始寻找乙炔使用的新方法开始了乙醛(Acetaldehyde)【C2H2 + H20 -> C2H4O】和乙酸(Acetic acid)【C2H4O + ½O2 -> C2H2O2】的工业化生产。很快,战争结束后的产能过剩危机迫使龙沙将甘培尔和菲斯普的碳化钙产量减半,还关闭了早些时候在日内瓦周边收购的工厂。而酒精业务也由于关键设备的延迟,直到1918年底才开始运行,并由于高企的煤价,最终只生产了100吨酒精。不过,这一挫折反而给龙沙的发电业务带来新的机遇,周边工厂的关闭导致龙沙发电量超过使用量,为了解决这一问题,龙沙在上瓦莱州和位于瑞士南部的Gesellschaft für Chemische Industrie company(汽巴精化前身)之间修建了100公里长的高压线路。这次扩展还使得龙沙得以收购其他数座发电厂,逐渐接管了瓦莱州下游的总体电力供应。同一时期,法国公司Societe L’Air Liquide - Paris开发的一种低温蒸馏分离空气的方法立刻挑动了龙沙敏感的技术神经。很快,以该技术发明人Georges Claude为名的工厂在甘培尔建立,龙沙开始规模化生产氮和氧。同一时期,龙沙工程师Pechkranz开发出了可用于工业化规模使用的水电解槽,率先开启了氢气的工业生产。低温蒸馏,电解技术与高温高压技术一起,为龙沙的基本化学业务打下了坚实基础。自此,龙沙开始有能力处理几乎所有的化学过程。碳化钙市场的崩溃也让龙沙见到了产品单一所带来的风险,也意识到了基础化学品并不能带来高利润。于是,凭借着氨和乙炔两大支柱,龙沙开始开发新的产品,逐渐向更加附加值的化学品领域进发。02能源&化工互补发展事实上此时的龙沙已经成为两个业务互补的企业集团,一个是提供电力的公共事业公司,一个是专注于化工的化学品制造企业。化学品业务方面,通过在甘培尔工厂生产的氰氨化钙和硝酸钙,龙沙成功在化肥行业站稳了脚跟。1930年,龙沙通过向化肥中添加更多活性成分,进一步提升工艺,推出了一系列富肥产品。1968年,龙沙开设了一家新的化肥厂,配有自动化生产线和储存设施以应对季节性需求。龙沙的化肥产量在1980年代达到顶峰。不过,由于化肥行业的竞争压力和种植技术的发展,1993年开始龙沙的化肥业务开始缩减,并退出了这些产品的市场营销。该业务后来被交予龙沙旗下一家合资企业负责。前文提到一战以来,龙沙开始探索乙炔使用的新方法,此举也开启了龙沙有机化学的尝试。随后该探索逐渐集中在碳化钙制成乙酸(acetic acid)中间体乙醛(Acetaldehyde)上。乙醛在龙沙的有机化学业务中扮演了重要角色,是许多龙沙明星产品工艺过程的重要基础,例如多聚乙醛(Metaldehyde)【4C2H4O -> C8H16O4】,三聚乙醛(paraldehyde)【3C2H4O -> C6H12O3】,乙酸,乙酸乙酯(ethyl acetate)等。其中最出名的是多聚乙醛品牌Meta®。Meta®诞生于对乙醛的固体化研究。Meta®曾经是世界领先的固体燃料品牌之一,其结晶是在低于0℃温度下,利用催化剂将四个乙醛分子键合,并在离心机中从液体副产物中分离而成。此后经过惰性气体干燥,加入稳定剂,龙沙会将Meta®粉末压成较大体积的砖块状进行存储,或压成细长小片作为燃料销售。不过到70年代,由于毒物管理法规变化,Meta®只能在药店售卖,直到1985年Meta®被放弃作为燃料销售,压片厂也被关闭。1923年,龙沙开始生产多聚乙醛,商品名Meta®,作为引燃剂和燃料二战期间,龙沙的工作受控于政府,被优先安排了化肥制造以促进粮食生产。之后,研发重心逐渐转移到替代燃料,溶剂,橡胶,合金成分和用于生产清漆,油漆,染料,农药,纺织品和药品的原材料及中间体。战后,龙沙保持住了化肥和替代燃料制造商的地位。战时任务的影响是深远的,不仅是有些战争合同一直延续到1950年代,更是推动了龙沙技术的进一步发展,例如为了满足战时对替代燃料的需求,龙沙开发了一种制备与苯混合的三聚乙醛燃料成分的工艺。从1941年2月第一船燃料交付到运输停止,龙沙已很好的了解三聚乙醛。作为合成5-乙基-2-甲基吡的基础材料,未来,三聚乙醛也将龙沙带入了吡啶化学领域。半个世纪以来,碳化物一直是龙沙运营的核心。不过这一情况在20世纪50年代发生了改变。彼时,市场对有机产品需求大增,加之人们对环保的重视,龙沙的以碳化物为化学基础的技术开始落后于行业。与依然使用煤炭作为化学基础材料的龙沙不同,国际上其他工业中心已经转向使用石油与天然气。为了应对挑战,1959年的股东大会上,龙沙董事会宣布将龙沙的化学基础从煤炭转化为石油。尽管转型规模巨大,龙沙仍然迅速做出反应,与技术发展和市场步伐保持一致。1964年,龙沙选择了来自于意大利蒙特卡蒂尼(Montecatini Co.)公司贾科莫·福瑟(Giacomo Fauser)的工艺,在菲斯普建成了全世界最小的工业石脑油裂解装置,成本达1.3亿瑞士法郎。事实上,龙沙在建立该设施时遇到了许多困难,比如在试运行期间忽略了煤烟和焦油混合物的影响,导致其快速堵塞了许多管道。面对难题,龙沙员通过一些自制的改进和补救,成功让工厂在6个月内准备好投入生产。龙沙利用该设施把天然气和石油分解成乙烯和氢等石油化工基础化学品,极大的扩展了产品组合。该工厂在精心维护下连续运转了数十年,为龙沙提供了从有机物起始物质到中间体的一系列产品,也为龙沙的后来的业务结构奠定了基础。菲斯普的石脑油裂解设施1966年,龙沙的化学品业务迎来了彻底性重组,新的业务板块被划分为四个基本独立部门,包括无机化学品,肥料和农用化学,化学品和塑料。1972年,龙沙菲斯普工厂最后一次生产碳化物,结束了近75年的碳化物为基础的化学工业史。以下是龙沙化学品业务的主要产品:乙烯酮ketene乙烯酮(ketene),一种沸点在-45°的气体,通过在600-700°下加入酸性催化剂磷酸三乙脂催化裂解乙酸后分离而得。1928年,龙沙建立乙烯酮生产线,乙烯酮及其衍生产品并逐渐成为瓦莱州工厂第二重要的产品系列。最初,龙沙生产乙烯酮是希望将其作为人造丝(尼龙)的原料进行销售。但是由于市场表现不及预期,龙沙决定自行生产人造丝。1928年,龙沙在菲斯普建立了一座纺纱厂,一直持续运行到1932年。之后,龙沙研发了一套专有的醋酸人造丝(acetate silk)工艺,并借助德国的有利市场条件,开始建厂并大规模工业化生产。双烯酮diketene1947年以前乙烯酮几乎全部被用于生产乙酸酐(acetate anhydride),之后龙沙扩张产能开始使用乙烯酮生产双烯酮(diketene)。双烯酮是一种高度活跃的无色液体,其低稳定性很低,在室温下只能保持几天,无法通过公路或铁路大量转运。所以龙沙直接在自己德瓦莱州工厂中将双烯酮转化为更稳定的衍生物,包括各种乙酰乙酸乙酯(acetoacetic esters),芳基化物(arylides),丙烯酰胺(alkylamides)和脱氢乙酸(dehydroacetic acid)。所有的这些产品都作为中间原材料进行销售,其中一小部分由龙沙自用,更多则是卖给市场上的其他化工企业用以生产终端产品。1993年龙沙再度扩大了乙烯酮生产,建立了一座先进的乙烯酮/双烯酮露天工厂,该设施可年产乙烯酮18000吨。龙沙的瑞士菲斯普工厂和美国贝波特工厂一度满足了全球四分一的双烯酮需求。2004年,龙沙剥离了美国贝波特工厂,并重新命名为Gulf Bayport Chemicals LP。1993年建立的乙烯酮/双烯酮露天工厂吡啶pyridine起源于龙沙对碳二化合物的研究,吡啶(pyridine)化学是今天龙沙各产品系列中最成功的,是生产高附加值产品的基础。最初,龙沙使用碳化钙反应生成乙炔来生产吡啶,1960年后,随着石脑油裂解设施建成,龙沙使用乙炔和乙烯进行合成。对于龙沙来说,吡啶化学中最重要的产品是5-乙基-2-甲基-吡啶,该产品可以由乙醛直接生产或经由三聚乙醛得到。1956年,龙沙围绕其最初的工艺,建立了一座由2000米管道和12个加热模块组成的反应装。管道中,氨气(ammonia)和乙酸在20℃和100bar压力下连续反应。该装置分别在1972年和1993年进行了扩建。烟酸nicotinic acid18到19世纪,在欧洲和北非的人群与动物中出现了一种名为“糙皮病(pellagra)”的流行病,该病表现为皮肤炎症和腹泻,有人甚至因此患上精神问题。人们发现糙皮病的流行区域与玉米种植区高度重合,原因是与其他主粮相比,玉米不提供任何可被人体吸收的烟酸,而烟酸又是人体所必须的一种维生素——烟酰胺(niacinamide)的基础。烟酰胺是烟酸的酰胺化合物,当人和动物摄入烟酸后可以在体内合成烟酰胺,发挥实际的维生素作用。因此两种形式的维生素效果是一样的。1937年,科学家开始研究烟酸的合成制造办法,而龙沙最大优势是拥有大量合成烟酸的关键基本物质,包括三聚乙醛,氨和硝酸(nitric acid)。1940年,龙沙进行了一次非加压催化工艺的试运行。1956年,龙沙采用高压灭菌器中直接将5-乙基-2-甲基-吡啶转化为烟酸【C8H11N+6HNO3-> C6H5NO2+6NO+6H2O+2CO2】的工艺进行生产,产量达几百吨。1963年,龙沙开始使用连续工艺生产烟酸。工艺和产品质量的改善使龙沙始终处于市场领先地位。龙沙一度在该领域拥有全球60%的市场份额,生产的大约10%烟酸会被转化为烟酰胺。这两种形式的产品都被用作食品,复合维生素和药物中的添加剂使用。1995年,龙沙在中国广州合资建立了一座烟酸/烟酰胺工厂。氢氰酸hydrocyanic acid除了双烯酮和吡啶外,龙沙第三大产品系列是氢氰酸(hydrocyanic acid),又称普鲁士酸(prussic acid)或氰化氢(hydrogen cyanide),是一种带有少许杏仁味的无色剧毒液体。1950年末,研究人员开始寻找一种利用碳氢化合物与氨气生产氢氰酸的方法。1963年龙沙的第一座氢氰酸工厂投产,日产量达1.5吨。不过,由于氢氰酸是当时合成丙烯晴所产生的副产物,导致市场上充斥着大量廉价氢氰酸,巨大的竞争压力导致龙沙氢氰酸厂在1966年停产。直到1976年丙烯晴制成工艺改善后,副产物氢氰酸大量减少。重新释放出的市场促使龙沙引进德国德固赛(Degussa)的工艺在瓦莱州建设了一座全新的氢氰酸工厂。氢氰酸生产中,最令人关注的是如何处理这种剧毒物质有关的卫生和安全问题。具体来说,甲烷和氨气可以在合适的条件下被转化为氢氰酸,这两种气体在1350°的高温下在耐热管中发生反应,管壁内部涂有一层含有贵金属基底的催化剂。该反应管束状悬挂在陶瓷炉中,由天然气进行加热。经过多级精炼工艺,可以获得氢氰酸含量为25%的水溶液以进行储存和出售。对于龙沙来说,氢氰酸是公司化学合成业务的重要组成部,约80%的氢氰酸产量被转化为氯化氢(cyanogen chloride)。1950年,瑞士汽巴精化(Ciba Specialty Chemicals)要求龙沙提供三聚氯氰(cyanuric chloride)用以生产添加在洗涤剂中的增白剂。为此龙沙开发了自己的专有工艺,既在420℃-450℃下将氯化氰转化为三聚氯氰,这也给龙沙掌握更多化学衍生物打下了坚实基础。包括,丙二腈(malononitrile),氰化钠(sodium dicyanamide)以及各种氰基乙酸脂类物(cyanoacetic esters)和丙二酸(malonic acid)。丙二腈主要用于生产维生素B1(thiamine),染料和农用化学品。各种氰基乙酸脂类物被用于制药,染料,香水,特殊塑料和影像化学品。氰基乙酸脂的一种衍生物还可以制成多功能粘合剂,可以用作二次粘合剂和粘合伤口。能源发电业务方面,龙沙持续新建电站和收购其他水力发电公司,扩大发电业务。由于瑞士在二战期间保持了中立,基础工业设施完好无损,瑞士工业化快速发展进一步促进了电力的需求和电网规模的扩大。这一时期龙沙的发电能力已经难以满足需求,但由于水力发电业务投入太大,龙沙开辟了新的经营模式,即通过收购与合作,成立新的合资企业和子公司建造电站和大坝。例如,1948年收购Salanfe SA一半股份,合作修建了Salanfe水库,同期成立Aletsch AG,建成Aletsch-Mörel电站和Ackersand 二号电站;1965年与其他五家公司成立财团,共同修建了瑞士第一座火力发电站位于武夫里(Vouvry)的查瓦隆热电厂(Chavalon Thermal Power Plant),该设施在2000年最终关闭前依然是瑞士唯一的燃油发电站;1971年与铝生产商Alusuisse共同成立了Lötschen AG,三年后发电厂竣工。此外,随着龙沙向石油化工转型,能源的使用得到缓解,相比过去的碳化物生产,石油裂解设施使得龙沙菲斯普工厂节约了三分之一的能源。1974年,龙沙与Alusuisse整合,以应对70年代石油禁运所导致能源供应问题。03精细化工“Leave it to Lonza”一方面,石油危机迫使西方重新审视对中东能源的依赖,转而能耗高的从重工业向服务业和高附加值制造业转型。另一方面,战后经济繁荣促使龙沙大力拓展国际市场,将业务拓展到美国。龙沙一直以来都明白产品多样性和高附加值的重要性,面对国际上其他化学品制造商的激烈竞争,很早就开始探索将基础化学品进一步加工成具有高附加值的精细化工品。这一趋势的早期表现是龙沙美国德克萨斯州贝波特工厂的开业,这是龙沙在美国的第一家精细化工品工厂。70年代还发生了一件不起眼但对龙沙产生极大影响的事件。彼时葛兰素史克开发了一种革命性药物组胺受体(H2)阻滞剂西米替丁,可以减少胃酸分泌,有助于消化性胃溃疡的愈合,减少手术。该产品取得了巨大成功,但葛兰素史克自己的工厂难以满足需求。这时龙沙正好拥有闲置产能,可以用于该产品的早期生产。虽然这段合作并没有持续多久,但这段经历给龙沙进军精细化工提供了极大动力,也为龙沙未来的发展埋下了进军CDMO行业的韵脚。精细化工业务的挑战不仅体现在研发能力上,更在生产领域中。一方面,这些高附加值,产量相对较小的精细化工品,大部分是给单个用户提供的独家产品。这些独家产品不仅对龙沙的技术和工艺能力提出了更高要求,还需要龙沙能满足更苛刻的时间表。另一方面,这些独家产品在定价方面比普通化工品高出数倍,但需求更加不稳定。多数情况下,一种精细化工品的订单会在数年内归零。因此,无论从时间还是成本上,都不可能为其专门建立工厂。同时,这也意味着龙沙需要建立起一种模块化的多用途工厂,这些模块可以根据特定需求进行互联组和。1990年,龙沙更名为“Alusuisse-Lonza Holding AG”,并通过提前储备与灵活调用闲置产能,提出了“Leave it to Lonza”理念,帮助诸如制药公司在内的客户把精力集中在独家产品的研发与营销上,而不用发愁实际生产,减少企业负担。这也标志着龙沙合同制造业务(CMO)的开始。为此龙沙在菲斯普建立了一个全新的精细化工综合体(Fine Chemicals Complex,FCC)。1998年工程完成时,该设施已经成为一座由数个防火大厅组成的5层楼高建筑,可以容纳6个多用途工厂,并且有着一系列完整配套设施,包括一座用于生产冷却及压缩空气的厂房,加热与冷却系统,测控系统和先进废物处理系统。除此之外,龙沙还开发了“LONZADATA分析系统”,该系统可以用来测定土壤中的养分需求,以确保肥料得到最好利用,而龙沙的化肥业务也在这个时候达到了一个高峰。龙沙精细化工综合体(FCC)这一时期,龙沙不断将其基础化学和精细化工业务扩张到世界其他地区,分别在美国,英国,中国,捷克和意大利进行了重大并购,获得了生产脂肪酸,脂类,甘油,乙酰胆碱和特殊表面活性剂的工厂。能源业务方面,随着环保理念的兴起和精细化工与生物化工业务的壮大,世纪之交龙沙开始梳理其发电业务。为了满足环保要求,龙沙开始治理菲斯普电厂的废气排放,并通过回收废气作为燃料预热蒸汽厂用水,节约能源的同时还可以减少空气污染。04生命科学的世纪,转型CDMO上世纪80年代开始,生命科学与制药技术取得重要进展,由此掀起的资本狂潮不仅加快了制药行业的发展,更加剧了企业间的竞争,倒逼着参与者们不断在药物研发效率,时间和成本上进行优化。除此之外,行业的快速发展也促使政府在推出支持政策的同时,不断完善监管措施,这也使得新药研发,申报,生产逐渐成为一类高度复杂与专业化的工作。由此,当代意义的合同研发服物和药品委托生产(CRO/CMO)行业随即诞生,此后随着市场需求升级,一些具有创新能力的CMO公司开始尝试“定制研发+定制生产”模式,为客户提供更加全面的合同开发与生产服务,被称作CDMO公司。如同对能源,电化学和精细化工的敏锐嗅觉一样,龙沙对即将迎来爆发的生物技术给予了足够重视。早在1982年,龙沙就在菲斯普组织了一个8人生物技术工作小组。该小组的目标是将龙沙在精细化学和有机物方面积累的专业知识应用到生物技术领域,了解客户需求的同时通过跨学科合作,推动创新。基于在化学领域的丰富积累和化学与生物技术的协同效果,龙沙通过外部并购,内部扩产和剥离旧业务三种策略,一边纵向整合创新技术,填补空白领域,一边建设产能,横向扩大生产规模,逐步转型CDMO并确立了公司在该领域的领先地位。纵向并购通过收并购,龙沙从最初的API业务开始,逐渐向产业链上下游延伸,打造CDMO一站式服物业务模式。以下表格为龙沙的主要收并购活动:不难发现,龙沙的并购历史几乎是这一时期生物技术产业发展的缩影。80年代开始,美国迎来了生物技术产业的“黄金十年”,大量初创企业如雨后春笋般出现,随之而来的需求骤增也让从事合同外包服物的企业迎来大发展。与众不同的是,龙沙并没有参与90年代末的并购狂潮。在仔细跟踪制药公司管线后,龙沙认为一些产品很可能遭遇挫折。保守的态度使得龙沙在这一阶段坚守瑞士和美国资产,只进行了规模有限的并购,1996年,龙沙以8000万美元相对温和的对价收购了英国Celltech Biologics,获得了位于美国朴次茅斯(Portsmouth)和英国斯洛福(Slough)的两座主要设施,打入细胞培养和单抗市场。事实证明龙沙的选择十分明智,随着90年代生物技术泡沫的破灭,“闪崩”成为当时生物技术公司常态,由此引发的需求下降很快传递到下游的合同服物公司。在此背景下,龙沙不得不削减部分产能,裁员以及关闭加州工厂。此后十年,龙沙没有进行过显著的并购活动。然而,泡沫破裂无法阻止生物技术的快速发展,经历过大浪淘沙的企业和管线逐渐在新世纪迎来收获,需求重新繁荣叠加08年金融危机给初创型制药企业带来的资金压力,医药行业再次出现了新一轮并购热潮。与上一轮资本泡沫不同的是,这一轮整合受到技术发展的支撑,更多是为下一个十年的行业繁荣蓄积力量。而龙沙敏锐把握住机会,也在这一阶段开始了并购动作。一方面,龙沙通过收购产业链上游的创新企业,建立自身的技术优势。比如2006年,龙沙收购了优时比生物制造部门,获得了其液相多肽合成技术,成为首个同时拥有三种多肽合成技术(液相多肽合成,固相多肽合成与重组技术)的服物提供商。同年10月,龙沙收购Cambrex的研究用生物制品和微生物制药部门,直接收获了细胞培养业务的骨架品牌,包括Clonetics原代细胞及培养基系统,Biowhittaker培养基与内毒素检测产品和FMC天然聚合物琼脂糖电泳介质。2007年收购Amaxa,获得Nucleofection电穿孔细胞核转染技术,巩固了公司在细胞发现领域的能力。2009年,连续收购两家CRO公司Simbiosys和AlgoNomics,扩大了细胞生物学产品组合与免疫原性分析平台。2010年收购MODA Technology Partners,建立了自动化,无纸化质量控制与信息平台。同年,收购Vivante GMP Solutions,获得了其腺病毒载体,AAV载体和慢病毒载体,扩大了在病毒疫苗和基因治疗领域的服务能力。2023年龙沙收购Synaffix,通过整合该公司的有效载荷与定点偶联技术,龙沙强化了偶联技术对外许可业务。另一方面,龙沙还通过收购向产业链下游延伸。2016年,龙沙收购Capsugel获得了其独特口服给药胶囊技术。2017年收购Micro-macinazione获得了其微粉化技术。结合此前收购Capsugel,龙沙强化了满足下游制剂,剂型和包装方面的能力,填补了其向寻求外包生产制药商直接提供药品的空白。横向扩产龙沙通过收购,新建和升级现有工厂等方式,逐步在全球范围内建立起了庞大的CDMO产能。其中一些主要的基地与产能布局如下:1996年通过收购Celltech,龙沙获得了位于美国朴次茅斯(Portsmouth)和英国斯洛福(Slough)的两座主要设施,这就是日后的美国朴次茅斯基地和英国斯洛福基地,为CDMO业务打下了坚实基础。此后十年间,龙沙实施内部战略,专注于完善和升级现有资产。2000年,龙沙扩建朴茨茅斯工厂,增建了三座20000升的生物反应器并于2004年完成,耗资超2亿美元,成为当时龙沙最大的一笔投资。2006年,该设施的第四座20000升生物反应器投入使用。2018年龙沙决定增强该设施的中等规模生产能力,新建4座新一代6000升生物反应器,以满足更灵活的需求,此外该基地还扩建了多套细胞治疗产能。朴茨茅斯工厂的20000升生物反应器2007年,龙沙与基因泰克达成合作协议收购了其西班牙工厂,这就是日后龙沙西班牙波里尼奥基地,该设施拥有4座10000升生物反应器。此外,根据协议龙沙在新加坡建立一座新的工厂用以生产贝伐单抗(Avastin)原料药,该设施拥有80000升产能。2008年基因泰克行使优先选择权购买了该工厂。此后,龙沙又在新加坡建设了自己的大型哺乳动物生物制品工厂,既今天的龙沙新加坡大士基地,该基地拥有4座20000升生物反应器,2016年龙沙对该基地进行扩建,增加了4个2000升一次性生物反应器。2017年,龙沙收购了Shire位于美国加州海沃德的哺乳动物生物制造设施(于2024年关闭),该设施拥有1000升和2000升一次性生物反应器与相应的下游能力。2018年,龙沙在中国广东新建一家生物技术工厂(于2024年关闭),这是龙沙进入中国以来的第三家工厂,总投资超1亿美元,此前两家工厂分别是位于苏州的胶囊工厂和位于广州南沙的小分子与原料药工厂。2021年,龙沙宣布将投资6.5亿瑞士法郎,在菲斯普工厂扩建6个20000升生物反应器,预计在2024年完工。转型剥离随着公司业务转向精细化工和生物化学领域,龙沙的一些老旧业务被认为不再匹配公司战略。90年代末龙沙从Alusuisse-Lonza集团中分离出来并在瑞士证券交易所独立上市,完成冶金业务剥离。2001年,龙沙将能源业务(Energy Business)出售给EnBW Energie Baden-Württemberg AG,完成发电业务剥离,重命名为EnAlpin Wallis AG。2006年,龙沙以在意大利IPO的方式将其聚合物中间体部门(Polymer Intermediates Business)Lonza SpA进行剥离,公司更名为Polynt SpA。2017年,龙沙将肽业务(Peptides Business)剥离给肽制造公司PolyPeptide Laboratories。2019年,龙沙以6.3亿美元价格将水处理业务(Water Care Business)剥离给投资公司Platinum Equity,成为名为Innovation Water Care的独立公司,之后在2019年改名为Sigura。2021年,龙沙以45亿美元价格将特种原料业务(Specialty Ingredients Business,LSI)剥离给投资公司Bain Capital和Cinven,成为一家名为Arxada的独立企业。剥离前,LSI与制药、生物技术和营养品(Pharma Biotech & Nutrition)分列公司两大主要业务板块。LSI业务主要分为微生物控制解决方案(Microbial-Control Solutions)和特种化工服物(Specialty Chemical Services)两部分。根据龙沙2019年和2020年财报显示,该业务板块表现喜忧参半,其中兽医、生物安全、食品服务和个人及家庭消毒护理表现强劲,但特种化工业务持续受到地缘局势紧张、原材料供应和终端市场周期性动荡的负面影响。与当初剥离传统的冶金与能源业务类似,此次决定剥离LSI再度凸显了龙沙的与时俱进和战略聚焦。自此,龙沙完成了能源化工到制药,生物技术和营养保健的转型。而这一系列并购,投资和剥离动作也缔造了如今龙沙覆盖世界范围的CDMO业务网络。05今天的龙沙:“Enabling a Healthier World”如今,龙沙集团的目标是“打造更健康的世界(Enabling a Healthier World)”,愿景为“将任何疗法变为现实(Bring any therapy to life)”。公司拥有五大关键优先事项作为战略重点,指导业务活动和实践,包括:服物:卓越的制造和运营能力,(为客户)提供质量,价值和正确的时机。范围:在服务和模式方面,拥有无与伦比的广度。可持续性:在经济,环境和社会方面提供长久的价值。解决方案:凭借专业的科学,法规和制造知识,解决客户所面对的挑战。速度:拥有加速化商业进程的能力。龙沙在全球拥有超过18000名员,由四大核心价值观团结在一起,这些价值观定义了企业文化,指导龙沙员工如何对待彼此,如何与客户,供应商和合作伙伴开展业务:正直:有责任心,诚实和勇气,敢于发生和做正确的事。包容:支持和尊重他人并对他人负责。创新:保持专注,好奇与探究,找到最佳解决方案。倡议:自我驱动,积极进取,致力于专注与交付。为了满足客户的复杂需求,龙沙聚焦四大业务板块——生物制品(Biologics),小分子(Small Molecules),细胞与基因(Cell & Gene)和胶囊和保健原料(Capsules & Health Ingredients),拥有遍及五大洲的20多处主要基地和30多个咨询办事处,可提供的服物和产品涵盖了早期发现,定制开发与生产制造全流程阶段,以及为制药,消费健康和营养品行业提供创新剂型。凭借着公司庞大的规模和丰富资源,龙沙有能力为客户提供一站式解决方案。生物制品Biologics作为生物制药领域的领先CDMO,龙沙为客户提供从临床前开发,临床阶段研发,到上市及商业化供应的全周期服物。公司拥有完整的服物与产品组和,涵盖了各类分子形式,包括哺乳细胞和微生物表达系统,生物偶联物和mRNA制造能力。公司目前还在增强和扩大药物配方和药物产品开发与制造能力,为客户提供简化和去风险的供应链。1. 哺乳动物生物制药服物根据客户的分子需求和在时间,工艺和风险方面的不同优先安排,龙沙可以为客户提供定制计划,加速临床和上市速度。为此,龙沙打造了IbexTM Solutions一站式解决方案,该方案主要分为三个环节:Ibex® Design:为药物开发的临床前和第一阶段提供固定价格的产品包装和快速交付选项,并为临床再供应预留生产位置。Ibex® Develop:为需要生物制剂许可申请批准和营销的后期临床试验而设计。该解决方案使公司能够在短时间内建立产能以满足不断增长的需求。它还消除了技术转让的需要,并允许流程优化,同时提高运营效率。Ibex® Design和Ibex® Develop可以在开发的各个阶段实现无缝转换,切入和操作。Ibex® Dedicate:一种创新性的定制化供应解决方案,可在产品进入市场之前加速开发过程。该解决方案管理与投资相关的风险和投资决策。其灵活的运营模式为哺乳动物和微生物疫苗、细胞和基因疗法的生产提供定制解决方案。2017年龙沙投资4亿瑞士法郎在瑞士菲斯普基地建立了一座全新的生物制造综合体——Ibex® Biopark,以容纳IbexTM Solutions。基于此,龙沙可以提供各类哺乳动物细胞分子的早期设计服物,包括单克隆抗体,双特异性抗体,支架和其他重组蛋白,Fabs和Fc融合蛋白。Ibex® Design mAbsIbex® Design mAbs 是一个综合方案,集速度、内容和质量于一体,只需要11 个月即可将单克隆抗体从DNA推进到IND。如果客户需要更快获得关于产品的信息,仅需5个月即可提供毒理学研究样本。在此期间,细胞系和原料药工艺的平行开发是速度的关键。此外,该计划还为客户的临床再供应保留了位置,灵活的药物生产可以进一步减少时间成本,提高材料供应的可预测性。 Ibex® Design BispecialsIbex® Design Bispecials是一个综合方案,该方案通过优化平台,工艺和分析的工作流程,采用基于风险的跟踪方法来监测DNA到IND过程中的各项并行活动,在不增加风险的情况下减少时间成本。龙沙表示只需要13个月,该方案就可以将双抗从DNA推进到IND,如果需要更早进行毒理学研究,只需要7个月即可交付毒理学研究样本。Ibex® Design Scaffolds and other Recombinant ProteinsIbex® Design Scaffolds and other Recombinant Proteins是一个集成了原料药/药品的综合性方案,可以为支架和其他重组蛋白提供量身定制的解决方案。这类产品通常不适于为单抗产品开发的平台,而且有着影响开发策略的特定需求。龙沙在这类分子的研究中有着丰富的经验和技术,只需要10个月即可将这类分子从DNA转化为毒理学研究样本,并在15个月内推向IND。Ibex® Design Fabs and Ibex® Design Fc-Fusion Proteins诸如抗原结合片段(Fab)和Fc融合蛋白,新的分子形式变化多样,对工艺开发和生产提出了独特挑战。为了满足这类产品的需求并加速IND进程,该方案紧密集成交付各项CMC职能,并且在开发的早期阶段就启动关键项目。龙沙还会使用合适的平台工艺和可用的替代工具箱以实现对特定产品的定制化解决。只需9个月即可将分子从DNA转化为毒理学研究样本,并在14个月内获得IND。服物内容:哺乳动物细胞系开发哺乳动物工艺开发哺乳动物分析开发哺乳动物原料药制造肠胃外药物配方开发非GMP生产 Light PathTM Discovery大规模生产专有技术:GS Xceed®基因表达技术GS piggyBac®转座子技术GS Effex®细胞系GS Discovery®瞬时表达平台bYIok®双特异性配对技术2. 微生物发酵服物基于在微生物发酵方面拥有的30多年经验和BLA规划及执行的良好记录。龙沙在设计可扩展及商业上可行的工艺(临床前开发到商业化规模生产)方面拥有强大能力,并且可以根据客户需求变化调整计划,为每个项目定制解决方案。服物内容:微生物菌株开发微生物工艺开发微生物分析开发微生物原料药制造肠胃外药物配方开发非GMP生产 Light PathTM Discovery大规模生产专有技术:XS® Pichia & E. coli表达技术3. 生物偶联物服物从开发与生产角度来看ADCs和生物偶联物十分复杂。龙沙可以提供全方位的端到端解决方案,简化价值链并加快临床或商业化进程。基于此,龙沙可以提供针对各类生物偶联物的技术支持,包括ADC,AOC(抗体寡核苷酸偶联),抗体与纳米颗粒(TNP)和非细胞毒药物(肽和聚合物)偶联,双抗偶联,放射免疫偶联(单抗与螯合剂偶联),疫苗(与载体蛋白偶联的半抗原),PEGylation和cross-linking。Ibex® Design ADCIbex® Design ADC是一个集速度,质量和效率于一体的综合解决方案,可以在15个月内帮助客户通过CMC获得IND。该解决方案将龙沙在哺乳动物细胞和生物偶联方面的专业知识和高效罐装与表面处理方面的丰富经验相结合,降低了供应复杂性。服物内容:早期生物偶联物开发|ADCADC工艺开发药物分析及ADC分析开发ADC原料药制造靶向剂和载体蛋白服物4. 肠外药物产品(注射用药物产品)服物由于生物制品的复杂性不断增加和监管环境的变化,肠外药物的开发越来越具有挑战性。目前85%的药品召回是由于颗粒和无菌问题造成,而龙沙提供的开发策略和制造工艺可以防止这种情况发生。服物内容:生物制品候选物选择/配方研究药品分析开发药品配方开发药品工艺开发可提取物和可浸出物测试容器密闭完整性测试临床使用兼容性研究QC放行和稳定性研究5. mRNA/LNP产品将一款mRNA产品成功推向大规模生产需要多环节的无缝集成,包括可靠的DNA模板(DNA template),采用智能加帽技术的稳定有效的mRNA体外转录工艺,脂质纳米颗粒(LNP)的稳定封装以及后续的无菌灌装。而龙沙有能力将以上环节整合在一起,并且管理生产和供应链方面有着丰富经验。2022年9月,龙沙宣布与Touchlight达成合作协议,获得了该公司doggybone DNA(dbDNA)技术的许可。相比其传统的细菌发酵制造质粒DNA耗时,昂贵且不稳定的缺点,Touchlight的dbDNA技术是一种线性,共价闭合的DNA载体,可以编码长的,复杂的或不稳定的DNA序列(28bp),无需来自细菌的序列。该技术采用酶促制造工艺,两次层析净化除去加工酶和其他杂质,能够以前所未有的50天速度完成规模化的高纯度GMP生产。服物内容:mRNA/LNP工艺开发mRNA/LNP分析服物mRNA制造脂质纳米颗粒封装作为全球领先的CDMO公司,2023年龙沙拥有世界第二大规模的生物大分子产能约45万升。不过在2024年,龙沙宣布关闭了在美国海沃德和中国广州的基地。具体产能布局如下图与表格:小分子Small Molecules小分子代表了最大的单一药物类别,按收入计算占全球制药市场的40%以上,临床管道的一半以上。如今,小分子药物开发出现了新趋势,一方面,小型和创新公司是研发主力军,拥有84%的小分子药物管线。另一方面,过去二十年中小分子药物的合成路径增长了75%,极大提高了该类药物的复杂性。这些新趋势要求企业对复杂供应链,广泛资产和产品工艺有着深入了解,而这是大部分小型公司难以顾全的。所以选择合适的CDMO伙伴成为必要。龙沙可以提供药物原材料到产品的全面整合方案,涉及小分子产品设计,开发和制造全流程,提供原料药、颗粒工程和药物产品开发与制造等服物。这项服务通过简化流程对接,降低成本和加快时间表,为客户的药物开发流程提供助力。凭借在复杂小分子领域的深厚积累,龙沙成熟和差异化的服物可以满足客户多样化的需求,在高效活性药物成分(HPAPIs)和特殊成分处理(例如,生物偶联物的payload)方面拥有领先地位。与生物制品业务一样,在横跨欧洲、美国和中国的全球网络中,龙沙的小分子服物布局与生物制药行业的主要增长市场保持一致。1. 原料药API原料药服物高效API技术ADC有效载荷开发固体形态服物2. 颗粒工程喷雾干燥分散技术固体分散技术微粉化和喷射研磨生物利用度优化3. 药品服物口服药物产品服物吸入制剂开发服物定制药品设计服物细胞与基因Cell and Gene细胞和基因治疗(CGT)在过去几年中出现了巨大的增长,新的分子和工具不断出现,包括外泌体、诱导多能干细胞( iPSC )为基础的免疫治疗、同种异体CAR-T细胞、NK细胞和体内基因编辑。开发和制造方面的持续创新对CGT疗法的成功和商业化至关重要。在此背景下,CDMO将在商业化的道路上发挥更加重要的作用,帮助客户得到强大的质量体系、专业知识和可扩展的制造方法的支持。作为该领域领先的CDMO公司,龙沙可以提供包括工艺开发,cGMP制造,监管策略支持,质量属性检测,组织采购物流等全流程服物,涵盖了细胞和基因治疗中的多个领域,包括自体细胞,同种异体通用型细胞,病毒载体和外泌体和诱导多功能干细胞。无论在分子形式还是服物内容上,龙沙相比对手拥有更为全面服物能力。龙沙的细胞与基因业务被进一步细分为三个板块,分别为细胞与基因疗法技术,个性化药物和生物科学。1. 分子形式自体同种异体病毒载体外泌体诱导多功能干细胞2. 服物内容工艺开发cGMP制造监管服物生物测定服物3. 技术支持Cocoon®平台Nucleofector®技术TheraPEAK®产品MODA®平台内毒素和热源测试解决方案胶囊&营养保健成分Capsules & Health Ingredients2016年龙沙接连收购了营养成分公司InterHealth Nutraceuticals和创新剂型公司 Capsugel S.A. 。通过将其与龙沙的专业知识相结合,龙沙在营养品成分和胶囊封装技术方面享誉全球,可以满足产品开发周期中的各种需求,帮助客户设计,优化和生产具有差异化的各类剂型。该业务主要服务于医药和营养保健品市场。1. 胶囊“Made Better. By Science.TM”基于Capsugel®胶囊技术,龙沙提供多样的胶囊封装服物包括:在此基础上,龙沙还提供一系列相关支持服务,这些服务可以高效缩短产品开发时间,例如:快速研发胶囊产品,包括完整的研发胶囊样品库以及用于研发稳定性试验的定制胶囊快速制造提供一款名为“Build your own capsule”的颜色编辑工具来帮助定制胶囊颜色文档可立即在客户端获取专有实验室规模的设备适用于粉末和液体配方专门且可定制的胶囊旨在让研发按时按时进行专业的一线科学家对囊壳选择和兼容性、粉末混合物理化特性以及基于胶囊的干粉吸入优化进行评估专业工程师帮助将配方与设备相匹配2. 营养品成分 凭借端到端的产品,服务和全球网络,龙沙可以为营养保健品客户提供从剂型开发到市场研究的全面服务。龙沙的技术可以从提高生物利用度,靶向递送,吞咽性,味道,气味遮蔽,外观,干净配料表,胶囊及封装等方面帮助客户创造独特的解决方案。龙沙主要通过营养胶囊,保健成分和市场调研来实现上述承诺。胶囊服务保健成分市场服务龙沙的胶囊及营养保健品业务为超过2000家客户提供服务,加之专业的第三方市场及消费者研究,龙沙可以提供丰富的市场见解和想法,支持营养品创新开发。市场服务内容包括,市场趋势调研,消费者研究,定制化调查,产品概念品牌推荐及本地化监管。06结 束 语根据2023年公司年报(Annual Report)统计的十年关键指标来看,龙沙经历了长足发展,在此期间内,虽然陆续剥离了水处理和特种原料业务,但公司在销售额和员工规模上几乎实现翻翻,而在利润方面更是翻了近3倍。这一趋势也正好反映了近十年来CXO行业的兴起与发展。龙沙作为该领域内的龙头企业之一,十分具有代表性。如今,药品生命周期和产业链各环节已经高度专业化和复杂化,CXO发展趋势持续看好。短期来看,随着大流行影响褪去,日渐紧张的地缘政治,全球生物制药行业从顶峰下滑,投融资活动冷却,导致的许多企业不得不重新审视产品管线,降本求活。制药企业紧缩的局面很快传导到下游CXO。2023年龙沙全年表现强劲,销售额达67亿瑞士法郎,按CER/AER(固定/实际汇率)计算同比增长10.9%/7.9%,税息折旧及摊销前利润(EBITDA)为20亿瑞士法郎,利润率29.8%。稳健的财务表现主要受生物制品和小分子业务部推动,而细胞与基因及胶囊&营养品保健成分部门表现疲软。包括龙沙在内,CDMO巨头们这两年一边关厂一边收购新厂,体现了复杂国际形式下,制药行业全球供应链深度重构。2024年,龙沙开始梳理产能,陆续终止了美国海沃德和中国广州两处基地。但也宣布将收购罗氏位于美国加利福尼亚州瓦卡维尔(Vacaville)的大规模生物制药工厂,交易总额达12亿美元。龙沙董事会主席兼临时CEO Albert M. Baehny在年报开头的致信中写道:“无论对世界还是对龙沙来说,2023年都是充满挑战和变化的一年。我们目睹了高利率、持续通胀、供应链中断、乌克兰与中东战争、地缘政治紧张局势加剧和气候变化的持续挑战。然而,企业投资依然稳固,利用创新和技术应对未来挑战......展望未来,我们看到医疗和保健行业的巨大潜力,市场增长强劲,新药渠道丰富,不断出现的新的分子和新的给药方法。”参考来源:1. Lonza.com2. 100 years of progress with Lonza3. https://www.lonza.com/about-us/our-history4. https://en.wikipedia.org/wiki/Lonza_Group本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处········
导读在科学的广袤星空中,一颗璀璨的女性之星闪耀其中。 她不仅在自己的科研领域取得了卓越的成就,更在生命的旅途中传承了爱与希望。从获得美国最高工程荣誉,到成为获诺贝尔奖的女性科学家,她的每一步都充满了坚韧与勇气。 然而,这位伟大的科学家更是一位深爱着家人的母亲,她经历了接连两任丈夫去世、丧子,自己还得了乳腺癌,却在如此困难的情况下,将科学事业迈向了新的高度。 本文来自Arnold在诺奖官网自述。今天让我们一同走进这位传奇女性的世界,感受她的非凡之旅。01热爱冒险与挑战的童年1956年7月25日,我出生在宾夕法尼亚州的东匹兹堡,我的母亲经过24小时的艰苦分娩,才将我生下来,然而出生时我看起来整个人变形且没有头发。父亲称呼我为他的“天鹅”(直到青春期时,这个昵称被“Vampira”所替代)。 当时,我25岁的父母威廉·霍华德·阿诺德(William Howard)和约瑟芬·因曼·鲁索(Josephine Inman Routheau)已经有一个两岁半的儿子比尔(Bill)。我出生13个月后,爱德华(Edward,一个可爱的小惊喜)也出生了,接着是大卫(David),最后是我12岁、足够独立照顾婴儿时,托马斯(Thomas)也来到了这个世界。 这群男孩(包括我自己)通常由比尔指挥,比尔和我父亲以及我祖父同名,祖父威廉·霍华德·阿诺德(William Howard Arnold)将军曾在二战期间的太平洋战区为美国军队效力,战后指挥美国驻奥地利军队,后来以美国第五军军长的身份退休。 我们是一个庞大的天主教家庭,家里的许多人至今仍会聚集在密歇根湖东岸的麦卡塔瓦的避暑别墅里。家里的女性掌管着一切,她们在家中将一切安排得井井有条。多年来,我们和祖父母一起住在他们建于世纪初的别墅“Stack Arms”里,和不同的表亲住在一起,直到1965年父亲建造了自己的房子。我的祖父,那位强大的将军,在他深爱的、更具威严的妻子伊丽莎白·威尔士·马伦(Elizabeth Welsh Mullen)于1976年因乳腺癌去世后,仅几周就因心碎而去世。 密歇根州的麦卡塔瓦对我来说是天堂,因为我可以自由地到处跑,有时成群结队,有时独自一人。有一天,妈妈看到码头尽头丢着我的三轮车,差点吓出心脏病来。人们最后在码头下找到我,当时我正在挖小龙虾。几年后的一个夏天,我不得不打消建造木筏横渡密歇根湖前往芝加哥的念头——那可是九十英里的距离。我在密歇根湖上学会了扬帆,学会了尊重自然、利用自然的力量。 在那个没有电视和网络的时代,书籍、自行车和朋友成了我们的乐趣所在。我阅读了父亲珍爱的《Analog Science Fiction and Fact 》杂志旁边的那一摞堆1950年代的《读者文摘》杂志的每一期。我尤其着迷于那些报道奇迹般的手术将断肢重新接上的文章。我曾幻想着追随我的早期偶像克里斯蒂安·巴纳德博士(Christiaan Barnard)——他在1967年进行了首例人体心脏移植手术。在一个夏天里,我把当地荷兰公共图书馆里所有能找到的医学书籍都翻了个遍。但当我发现自己仅仅是看到血就会感到恶心时,我就放弃了成为移植外科医生的念头。 图1. 1961年,Frances 夏天是美好的,但在匹兹堡的上学时光却又是另一番景象。20世纪60年代,没有人知道该如何应对一个聪明的小女孩。为了让我忙碌起来,父母让我学音乐(钢琴和小提琴),做各种各样的缝纫和艺术项目,学习滑冰——这意味着在寒冷的天气里步行一英里多去溜冰场——以及步行去威尔金斯堡上星期六的教理课,无论风霜雨雪。我尽可能多地待在户外,在石头下寻找蝾螈,并找到和收集用过的汽水瓶,然后拿到当地的杂货店换两美分。三个瓶子可以换一根冰棍。我带着弟弟去探险,探索大型排水管;如果因为经常因四英尺厚的积雪而停课无法探险时,我们就会坐在圆形的电视机前看《I Love Lucy》的重播,玩无穷无尽的战争游戏。 图2. 1961年,战争游戏Eddy,Frances and Bill 我父亲是一位实验物理学家,1955年以24岁的年龄从普林斯顿大学获得博士学位,1954年他在科罗拉多州埃文斯山顶进行实验。母亲对这样一个偏远的地方(海拔10700英尺)并不满意,因此在比尔出生前不久,他们搬下山来到了爱达荷州斯普林斯(海拔7500英尺)。在那里,我的父母都感染了脊髓灰质炎,并不得不在铁肺中度过一段时间,由我那无所畏惧的外祖母约瑟芬·鲁索(Josephine Routheau)照顾。毕业后,父亲放弃了学术研究,投身新兴的核工业。位于匹兹堡的西屋电气公司打算提供“便宜到无法计量的电力”,而我父亲则协助设计了实现这一梦想所需的压水反应堆技术。 20世纪60年代,我的父亲经常不在家。他似乎经常呆在内华达州;后来我才知道,那是为了进行核试验。他会从赌场给我们带回银元,因为他必须陪大老板们去赌场豪赌。他在家时,喜欢建造房子或制作飞机模型、听古典音乐、阅读,以及整理硬币和邮票收藏。我认为他是世界上最聪明的人,因为他知道所有的答案,能解释一切事物的运作原理,几乎什么都能修好。为了和他共度时光,埃迪和我竞相收集邮票的复制品。我们分配了世界版图:我负责英国殖民地;埃迪则负责世界其他地区。从集邮中,我学到了地理知识,了解到地理边界、政府,甚至语言都会随时间发生变化。我还了解到帝国的兴衰,以及前殖民地如何获得独立。 02求学生涯,学会自立以及结缘科学我在小学时的出色表现让我得以进入打字班。十岁时,我远超同班同学,大部分时间都在画画,为朋友们制作小纸人,以及完善我的镜像书写(身为左撇子的我,很容易写出反字,当朋友们将我的加密信息举到浴室镜子前时,总能给他们留下深刻印象)。我的父母不知怎么竟然说服了埃奇伍德小学,允许我到隔壁的高中上一些课程。我最喜欢的额外课程之一是打字,尽管我并不擅长。我踩在两本电话簿上才能够到打字机,而高中生们看着这个身材矮小、双腿悬在座位上的五年级学生,忍不住哈哈大笑。我至今仍保留着在课上给爸爸打的信。我还学习了机械制图,这门课同样具有挑战性,但它教会了我从不同角度观察和描述物体的重要技能。 到13岁时,我已经对课堂学习感到厌倦了。那是1969年,我们当时居住的巴尔的摩市正经历着动荡。我没能被那所私立女子学校邀请回去上九年级,尽管我妈妈费了很大劲才让我入学,但我本来就很讨厌那里。于是,我开始搭便车前往华盛顿特区的反战抗议活动。在父亲将我们带回匹兹堡之前,我只在市中心的一所大型公立高中上了半个九年级。搬回北方只是延长了我参加抗议活动的时间。 在匹兹堡松鼠山社区的一所优秀公立学校阿勒德里斯中学,我选择了意第绪语作为我的第二外语(仅次于法语),并乐在其中,因为相比于天主教文化里那些沉闷的描述,它提供了一套全新的、更加丰富多彩的表达方式。作为一个需要了解世界但缺乏驾驭能力的青少年,我渐渐与同学和父母疏远。我独自居住在一个破旧、糟糕、虫害肆虐的三楼公寓里,身处一个充满污垢的社区,我做过各种各样的工作来支付房租和账单,同时梦想着有一天能摆脱上世纪六七十年代作为年轻女性的局限。我做过的工作包括:卖种子(没错,我10岁那年就赚到了一辆自行车)、午餐柜台女服务员(14岁)、披萨店助手(15岁)、百货公司店员(16岁)、接待员(16岁)、酒吧女服务员(17岁),我告诉他们我22岁,从来没人查,因为那时年轻人很少有证件)、匹兹堡著名爵士乐俱乐部沃尔特·哈珀阁楼的女服务员,最后还做过出租车司机(18岁)。在我离家上大学之前,我已经能够熟练地在匹兹堡陡峭的山丘和坑坑洼洼的街道上驾驶一辆庞大的六十年代黄色出租车。那些街道比我开的出租车还窄,但我的顾客坚持认为我能通过,他们(通常)是对的。在没有GPS的情况下,我在脑海中构建地图,至今仍然受益于那时培养的方向感。开出租车是一项艰苦的工作。 那时,有时一天工作超过十个小时,只能挣到二十或二十五美元,但仅仅几周时间,我就从调度员给新司机的那些肮脏、破损的出租车升级到了干净、较新(但仍然一样宽)的出租车,小费也因此变得更多。然而,乐趣必须结束,因为我要去上大学了。 1974年,我设法说服了普林斯顿大学的招生官员,最终被录取。我想或许是因为我的申请文书写得很令人信服,或许是因为我是申请工程学的女生中非常罕见的一个,但也可能我父亲曾在该校获得物理学博士学位并且与工程学院院长交情匪浅也起了一定作用。1974年我入学时,普林斯顿大学才开始有女生毕业,因为该校直到1969年才开始招收女生。我那一届的学生中女生大约占了15%,而机械工程学和航天工程学的女生就更少了。不过,作为唯一的女生对我来说早已习以为常,我没有理由转到其他专业,于是留在了机械工程学和航天工程学系。我忙着吸收尽可能多的知识和新思想:意大利语、经济学、社会主义理论、俄语及文学、艺术史,以及大量的数学和物理学知识。我对化学不感兴趣,这在我的大一成绩中有所体现,因此当时我在化学方面没有取得什么进步。 在普林斯顿大学,我继续开出租车,在图书馆工作,组装电子设备,还为哲学家托马斯·S·库恩(Thomas S. Kuhn)打扫房子。我需要钱来支持我在莱克航空公司机票的费用,只要愿意在凌晨4点去曼哈顿的售票处排队,当天午夜左右就能以99美元的价格飞往伦敦。在普林斯顿大学的最后两年里,我每逢假期都去伦敦、意大利或巴黎游玩。 旅行打开了一个充满不同文化和美食的迷人世界(我热爱人们在食物上的创造力,并很高兴地发现日常食物可以如此美味)。高中三年级(1973年)结束后,我的外祖父母带着我的哥哥比尔和我去了欧洲旅行。他们多年来一直游历欧洲,前往他们钟爱的奥地利、德国、法国和意大利的小镇。我们在路上花了整整两个月的时间,从未在任何地方停留超过两晚。每个人都似乎认识并喜爱我的外祖父母爱德华上校和约瑟芬夫人。他们教我如何用很少的钱享受生活。“妈妈”和“爸爸”的秘诀是:在法国南部乡村小路边阳光照耀的草地上,享用一瓶葡萄酒、一个新鲜法式长棍面包和一点肉酱。 于是,我渴望重返欧洲,亲自体验那里的风土人情,我于1976年至1977年间,在普林斯顿大学读完大二后抽出时间,前往马德里和米兰工作。在此期间,我从不说英语,也发现了全新的文化和朋友。我和我的意大利男友骑着摩托车遍游意大利北部,夏天,我们骑着他的1956年款摩托古兹500(意大利宪兵队的经典车型)一路前往伊斯坦布尔,然后又原路返回。在还没有铺设公路的时候,我们就去了五渔村,在农民的家里搭帐篷或者睡觉。我弹着吉他,与愿意倾听的人分享鲍勃·迪伦(Bob Dylan)和意大利的弗朗西斯科·古奇尼(Francesco Guccini)的歌曲。 在普林斯顿大学最后两年,我重新燃起了对完成学业和寻找有意义的事情做的热情,以前那种对课程漫不经心的态度发生了改变。我热爱高年级的课程,并发现只要稍加努力,我在数学和工程学方面确实有天赋;1979年,我以优异的成绩获得了机械与航天工程学位。20世纪70年代的能源危机,以及普林斯顿大学导师们将科学与社会利益相结合的激情,激发了我对替代能源的终身兴趣。 毕业后,我再次背上背包,带着每天2美元左右的储蓄,从厄瓜多尔出发,前往巴西圣保罗,跟随后来成为巴西环境部长和乙醇燃料计划“之父”的若泽·戈尔德姆伯格(José Goldemberg)教授,在太阳能项目上进行实习。我乘坐公共汽车,沿着印加古道,用了六个星期的时间,从厄瓜多尔的瓜亚基尔前往玻利维亚的圣克鲁斯。从利马到阿亚库乔的行程超过36个小时,我们在崎岖的山路上缓慢攀登,还与一只身上长满跳蚤的山羊共用这辆公交车。我们似乎每小时都要停下来一次,因为联邦警察正在路检,他们会让我们下车,对我的护照感到困惑不解,几小时后才让我们继续前行。我喜欢秘鲁,但不喜欢那的食物,经常导致我食物中毒。那个夏天,我练成了在任何地方都能睡觉的本领,并增强了我的免疫系统。在巴西期间,我学会了一点葡萄牙语,还养成了对食堂每天午餐供应的豆子和米饭的喜好,尤其是周日中午供应的传统黑豆烩肉,这道菜需要一整天的时间来消化。 凭借机械工程学位以及卡特政府对于清洁、可再生能源的重视,我迎来了第一份“正式”工作(1979年至1980年),地点位于科罗拉多州戈尔登市的一个新兴国家实验室——太阳能研究所(现在更名为国家可再生能源实验室)。在弗兰克·克雷斯(Frank Kreith)的传热小组中,我的主要工作是开发新型被动式太阳能加热和冷却技术;我还帮助联合国撰写关于发展中国家太阳能问题的立场文件。在办公室之外,我学习如何驾驶越野摩托车,并提高了滑雪技能,这项技能是我在意大利居住时首次尝试的。作为交换,我住在一家马场,并在主人外出时照顾动物,以此换取免费住宿。为了对抗从每个电台传来的乡村西部音乐的猛烈冲击,我开始学习古典吉他。 031981年至1985年,加利福尼亚大学伯克利分校 随着罗纳德·里根(Ronald Reagan)当选为美国总统,被动式太阳能加热和冷却技术的未来似乎有些渺茫。我从未去过加利福尼亚州,但在1980年底,我把我寥寥无几的行李装进了我的1971年款红色大众甲壳虫,然后向西出发,开始在加利福尼亚大学伯克利分校攻读研究生。那里的化学工程师们决定冒险接纳一名既是女性又是机械工程师的学生,我于1981年1月被录取为博士研究生。 图3. 加利福尼亚大学伯克利分校化学学院,1984年 尽管我最初的想法是从事纤维素生物燃料的研究,但后来对该技术的兴趣已经减弱:汽车再次变得庞大,石油禁运也被人们遗忘。我们也忘记了如何关爱地球。替代能源项目的资金变得稀缺;我原本打算跟随的那位教授退休了;我不得不改变方向。然而,出生于澳大利亚、刚从特拉华大学被招募到伯克利分校的哈维·布兰奇教授(Professor Harvey Blanch),却准备支持即将兴起的一个全新行业——生物技术行业。加利福尼亚州和波士顿正在发生一场革命——像“基因泰克”(Genentech)和“安进”(Amgen)这样的新公司正在寻找工程师,希望利用重组DNA技术扩大生产蛋白质药物的工艺规模。需要有人生产和提纯这些重组蛋白,它们有望改变医学的面貌。 图4. 1981年,我在内华达山脉徒步旅行 于是,我开始从事生物分离领域的研究,学习亲和色谱法,并开发和验证色谱分离的数学模型。我也逐渐认识到与蛋白质打交道所面临的挑战:一切工作都围绕着让蛋白质保持稳定进行。这并不容易,因为蛋白质的稳定性只是勉强维持,似乎稍有刺激就会变性。此外,大多数蛋白质治疗药物涉及高度复杂、翻译后修饰的结构,在制造、纯化或储存条件不当的情况下,这些结构很容易变得无用。工艺工程师对蛋白质或生物化学知之甚少,而标准的化学工程分离工艺也不适合蛋白质的保存。 研究生院就像大学一样,是另一场学习的盛宴,但这次涉及的是有机化学、生物化学、免疫学、酶学、高等数学,当然还包括整个本科和研究生化学工程的课程。有机化学对我来说很容易理解——制造分子就像拼拼图一样。在修完这门课并获得学分后,我很高兴地旁听了多门有机化学课程,并担任学生运营的“黑闪电”笔记服务(该服务深受那些害怕早起上8点课的学生喜爱)的官方笔记员。杰出的生物化学家杰克·基尔施(Jack Kirsch)和朱迪思·克林曼(Judith Klinman)从定量和物理化学的角度向我介绍了酶惊人的催化能力,这尤其让我欣赏,而艾伦·威尔逊(Allan Wilson)则向我介绍了蛋白质序列的分子进化。我如饥似渴地吸收新知识,只为享受学习科学和数学课程的乐趣,这种习惯我几十年后仍在保持。 直到我研究生阶段的最后一年,我才想到尝试做一名教授。我曾与加州大学伯克利分校化学学院的一些年轻教授一起打牌和背包旅行,但对于教授的实际工作内容,除了教一两门课程外,我几乎一无所知。然而,我的博士导师哈维·布兰奇(Harvey Blanch)不仅创立了公司,还为工业界提供咨询,生物化学教授中也有一些人这样做,这种多元化的活动使我对学术事业产生了更浓厚的兴趣。我渴望与现实世界建立联系,同时也渴望获得我在之前各种工业和国家实验室职位中未曾体验过的独立。因此,我决定申请学术职位。1984年是申请学术职位的好时机:美国大学开始意识到,尽管越来越多的女性对科学和工程感兴趣,但工程学院的教师队伍中几乎没有女性。当时,化学工程师在开始学术生涯之前并不做博士后研究,我收到了包括麻省理工学院在内的许多优秀学校的职位邀请。1985年,我接受了明尼苏达大学的职位,该校化学工程排名全国第一。同时,我也利用众多工作邀请,获得了加州大学伯克利分校生物物理化学家伊格纳西奥·蒂诺科(Ignacio Tinoco)为期一年的博士后研究资金,以学习我认为将来会在实验室中使用的生物分子表征光谱方法,那时我29岁。 大约在那时,我遇到了杰伊·贝利(Jay Bailey),他是加州理工学院(Caltech)一位世界闻名的生物化学工程教授。加州理工学院是位于美国南加州的一所小型私立学院,我对它知之甚少。其化学工程系的教师人数很少,在工程领域则以非常“学术化”的研究而著称。加州理工学院的博士毕业生往往成为教授,而不是行业领袖。鉴于明尼苏达大学无法容纳贝利这样的优秀人才,我便向加州理工学院申请了助理教授职位。1987年,在麦克塔瓦(Macatawa)朋友的陪伴下(还有家人的陪伴),我和杰伊喜结连理。 04加州理工学院定向进化研究(1986-2003) 1986年年中,我搬到了加州理工学院,担任博士后研究员的临时职位(我的正式头衔是“客座研究员”,因为当时我已经是明尼苏达大学的助理教授)。我很高兴能在杰克·理查兹(Jack Richards)的实验室里拥有一席之地,在那里我将学习如何设计蛋白质的序列,这是我为自己的研究所需要的技术。杰克最近开发了一种名为“盒式诱变”的技术,这是蛋白质工程的第一批定点诱变方法之一。我第一次涉足分子生物学和基因工程,是为哈里·格雷(Harry Gray)的课题组制作了几种突变的细胞色素c蛋白,他们想用这些蛋白来探索生物电子转移。1986年一切都很难:合成寡核苷酸、DNA测序、克隆以及使用限制性内切酶都存在问题,而我排查克隆实验故障的经验也非常有限。但我坚持不懈,当我的第一个突变序列得到确认时,我成为了一名自豪的蛋白质工程师。 幸运的是,加州理工学院的两名化学工程教授另谋高就,这为新成立的“生物”化学工程部分空出了一个初级职位;我收到了加入教师团队的邀请,并于1987年1月开始担任加州理工学院化学工程助理教授。 杰伊·贝利(Jay Bailey)的实验室是第一个,或者至少是第一批使用分子生物学方法来解决工业生物技术问题的化学工程实验室之一。杰伊自己的教育和研究背景仅限于化学反应系统的数学建模,但他出色地展示了如何借助无畏的研究生将新技术引入实验室。他吸引了来自世界各地的最优秀的学生到加州理工学院,我感激地从这些杰出的人才中招募人员,以组建我自己的蛋白质研究团队。多年来,我不断磨练自己,提醒研究生和博士后,他们可以学习和做到任何事。新的阿诺德实验室将确保蛋白质工程成为化学工程的一部分,就像杰伊和其他人正在做的代谢工程一样。这些早期对生物系统进行基因工程的努力,为现在所谓的“合成生物学”奠定了重要且具有工业相关性的基础。 问题在于,当时确实没有人知道如何制造有用的蛋白质。蛋白质,尤其是酶,令人着迷,人们发现它们具有很多用途,从监测血糖水平到清除衣物污渍。然而,化学工程师(以及其他人员)在使用蛋白质进行工业应用时面临的一个主要问题是,蛋白质无法在非自然条件下发挥功能。蛋白质在脱离自然环境后,其性能通常较差,工程师必须开发出鲁布·戈德堡式的机制来提纯、储存和使用蛋白质。不过,随着蛋白质序列工程技术的发展,以及蛋白质属性的随之改变,20世纪80年代首次出现了按照过程工程师或工业生物技术专家的要求来设计蛋白质本身的可能性。我的团队将致力于设计蛋白质序列,让蛋白质按照特定过程或应用的要求发挥作用,而不是围绕蛋白质来设计过程或应用。 我还想证明,蛋白质可以通过工程改造获得一些不寻常但有用的属性,从而开拓全新的应用领域。麻省理工学院的亚历克斯·克利巴诺夫(Alex Klibanov)在20世纪80年代震惊了全世界,他证明酶在悬浮于干燥的非极性溶剂中也可以发挥作用。然而,将酶溶解在高浓度的极性溶剂中,会立即导致其失去活性,即使可以证明它们仍保持着折叠结构。当时的主流观点是,蛋白质无法表现出高度非自然的属性,例如在有机溶剂中发挥作用的能力。似乎有一种观点认为,因为自然界从未这样做过,所以人类也不可能做到。但事实上,正因为如此,我们才有可能做到,甚至可能很容易做到。因此,我接受了这一挑战,即改造酶,使其能在极性有机溶剂中催化反应,但当时没有人知道如何改变它们的序列来实现这一目标。我尝试通过“理性设计”为有机溶剂设计酶,但均以失败告终,当时旨在改进蛋白质的大多数实验也均以失败告终。虽然很容易削弱甚至破坏酶的功能,但很少有报道称能够制造出更好的酶。这个过程非常困难——需要获得酶的晶体结构(其中非常少),然后充分理解蛋白质的结构和功能,不仅要识别出有用突变的位点,还要确定应该放置哪些氨基酸。 在20世纪80年代,一些实验室开始利用噬菌体展示和其他方法,对核酸、肽甚至蛋白质进行工程改造,从而构建出庞大的生物分子库。随后,他们通过结合测定或遗传筛选等方法对这些生物分子进行筛选,以找到有用的序列。我充分认识到蛋白质的复杂性以及针对多个突变位点进行改造时序列可能性的组合爆炸,同时考虑到有益突变发生频率可能很低。因此,我开发出一种适合我感兴趣的问题——改进酶类性能的替代方法,这种方法具有高度的通用性。我们采用了一种新开发的简单方法,即在特定基因中随机制造突变,即易错条件下的聚合酶链式反应。我和我的学生们制造了基因库,其中的基因只在一个或两个位点上随机突变,随后使用平板或96孔板读取器上的快速测定法,对它们进行筛选,以找到我们想要的特性。然后,我们会选取最佳蛋白质的基因,并重复这一过程以积累优势,逐步进化蛋白质,直到实现功能目标。 令我欣喜的是,在我们实验室里通过进化得到的酶中出现了有益且令人惊讶的突变。有益突变并不罕见,只要我们精心控制筛选过程,就能找到它们,并且我们可以累积这些突变以进一步改进酶的性能。当我们将这些突变映射到蛋白质结构上时,惊讶地发现它们经常发生在酶的表面上,而当时蛋白质化学家们认为突变效应大多是中性的。激活突变也出现在远离酶活性位点的位置,没有人能够解释它们的作用,更不用说事先预测它们了。到1990年,我们终于走上了利用进化作为指导来改造有用酶的道路。 另一个值得纪念的时刻是,1990年4月,我的第一个儿子詹姆斯·霍华德·贝利(James Howard Bailey)诞生了。当时我34岁,尚未获得终身教职,工作繁重,但我有一个可爱的儿子,精力充沛,而且清楚地知道自己应该往哪里走。 然而,并非所有人都赞同我的方法。蛋白质工程领域主要根植于生物化学,非常注重“理性设计”。蛋白质化学家们认为,他们可以通过结构引导的方法和甚至计算方法来预测有益的突变和序列。我的一些加州理工学院化学系的同事,对当时流行的“组合化学”不屑一顾,这种方法涉及合成和筛选大量分子库以寻找药物候选物,他们认为我的随机诱变研究是智力上的懒惰。然而,我并未因此动摇,因为我有一个行之有效的方法。 当我在蛋白质工程领域终于步入正轨时,实验室之外的生活却陷入困境。我的婚姻破裂,杰伊前往瑞士,成为苏黎世联邦理工学院的一名教授。 加州理工学院伸出援手,在经济上给予我支持,帮助我带着一岁大的孩子在帕萨迪纳的一栋我负担不起的房子里独立生活。对此,我将永远心怀感激。加州理工学院教务长保罗·詹宁斯(Paul Jennings)和校长托马斯·埃沃哈特(Thomas Everhart)也在我艰难的终身教职评定过程中给予帮助,向我展示了真正的领导力意味着什么:真正的领导者拥有道德指南针,有时需要做出违背权势人物意愿的决定。获得终身教职后,我可以全身心投入到我最热爱的工作中,即通过定向进化来改造酶。我放弃了所有与蛋白质-金属识别相关的其他项目,这些项目曾是我物理化学训练背景下更具“标准”性的研究工作,转而专注于酶的进化。 1992年,在蒙特雷湾水族馆举办的帕克德学者年会上,我结识了才华横溢、魅力四射的年轻宇宙学家安德鲁·兰格(Andrew Lange)。我们两人都在1989年获得了帕克德奖学金,但不知为何从未谋面。我们几乎是一见钟情。整个1993年,我们都在努力寻找在同一个地方工作的机会。安德鲁每周四会在教完大一物理课后从奥克兰飞往帕萨迪纳,然后赶在周二早上上课前飞回。他想要一个家庭,和我在一起后,他立刻就拥有了一个。我的儿子詹姆斯非常喜欢他。作为实验物理学家的安德鲁,通过亲手拆解在加州理工学院垃圾箱里找到的各种物品,鼓励詹姆斯探索机械世界的自然好奇心。那时候垃圾箱里有很多示波器,我至今还保留着从各种拆解项目中淘来的阴极射线管。1994年,当加州理工学院为安德鲁提供教授职位时,他从伯克利搬了下来。有些物理教授真心认为自己是为加州理工学院招到全国最有前途的年轻宇宙学家的功臣,但这份殊荣应归我所有。不久后,我们喜迎威廉·安德鲁·兰格(William Andrew Lange,1995年)和约瑟夫·因曼·兰格(Joseph Inman Lange,1997年)加入我们的家庭。 我们在建立各自事业的同时,努力抚养三个小男孩。安德鲁为了进行实验和参加团队会议,经常前往南极洲和其他遥远的地方,一去就是好几个星期。他是一位尽职尽责、充满爱心的父亲,但他对科学的热爱也丝毫不减。他渴望在实验部署期间与团队在一起。他1998年的BOOMERANG实验,将气球绕南极洲一圈,收集来自早期宇宙的光子,取得了巨大成功,使他在天体物理学和宇宙学领域名声大噪。他是加州理工学院的宠儿,据说有望获得诺贝尔奖。 我从未如此自豪,也从未如此疲惫。如果没有我们亲爱的“妈妈”卡门(Carmen),我的生活将变得一团糟。卡门向我的孩子们倾注了无尽的爱,为他们的轻微疾病提供家传的疗法,烹饪美味佳肴,并传授实用的洛杉矶公共交通系统导航技巧。在20世纪90年代,我参加了一些当地会议,有时甚至是身怀六甲,但出远门的次数相对较少。虽然我的工作远没有安德鲁那么引人注目,但进展顺利。来自不同学科的杰出科学家纷纷来到加州理工学院,与我及我的学生讨论定向进化问题。在此期间,我将酶的研究推向了全新的方向。该领域正在迅速发展,定向进化方法也得到了广泛采用。我与宝洁公司(Proctor & Gamble)、德固赛公司(Degussa)和陶氏化学公司(Dow Chemical)合作,共同应对工业挑战,这使我能够用“真实”问题(而非模型系统)来展示定向进化的力量。我仍感激这些公司的科学家向我介绍有趣且富有挑战性的问题,并与我分享他们关于酶作用机制的深刻经验。我特别感激的是,他们投入时间和金钱支持一项由年轻女性工程师主导的全新且尚未得到充分验证的技术。值得一提的是,皮姆·斯特默(Pim Stemmer)在1993年我发表论文一年后独立发表了关于定向酶进化的论文,并于1996年在加州理工学院逗留数周。我们计划成立一家新创业公司——马克西根公司(Maxygen),将我们共同的愿景——利用进化创造几乎任何蛋白质或基因——商业化。马克西根公司与加州理工学院就所有定向进化知识产权达成了许可协议,我担任了公司的创始科学顾问。 2000年,我当选美国国家工程院院士,与我父亲当选时的年龄相同,都是四十三岁。在华盛顿特区的就职典礼上,当我走上台时,我父亲站起来,对着台下他众多的朋友大声喊道:“那是我女儿!”我相信,我们仍然是美国国家工程院唯一的一对父女院士。052003-2004年:环球休假 我的大儿子詹姆斯十一岁那年,我的第一任丈夫杰伊因结肠癌去世,享年58岁。安德鲁患有严重的抑郁症,家庭生活愈发紧张。我认为,环球旅行能让我们所有人学到很多知识,也能让我们更加团结;我和四个绅士可以分享冒险经历,就像我年轻时那样,也可以享受安静的时光。值得称道的是,安德鲁同意了这个计划。我选择了两个休假目的地,澳大利亚和南非,在那里我有朋友但没有实际的工作要做。安德鲁选择了卡迪夫,那里有他真正的合作伙伴,也有机会完成一些科学研究。 图5.2003年,小儿子Joseph与澳大利亚朋友 2003年,我们抵达了爱丽丝泉,开始我们的第一次探险之旅,在红土中心与原住民接触。我们的儿子们一到那儿就变得野性十足。在澳洲的第三个晚上,我们入住了一家“五星级”酒店,睡在红色的土地上,四周是设计精良的睡袋,可以有效防止蛇和蜘蛛入侵。在休假的头两周里,我们头顶南十字星,鼻子里满是篝火的气味,头脑里充满了原住民关于流浪生活的传说和故事。我的两个小儿子挖寻蜜蚁和幼虫,和当地的孩子一起玩,加入他们的家庭团体,爬进在沙漠地面上铺开的旧床垫里。我们在墨尔本的斯温伯恩科技学院安顿下来,住了八周,小儿子和哥哥威廉分别在霍桑公立学校上了幼儿园和一年级。我为大儿子詹姆斯在附近的苏格兰学院安排了一个为期两个月的住宿学习。每到周末,我们全家都会去参观金矿和农场。 图 6.2004 年,一家人骑着骆驼穿越西奈沙漠五天图7. William和骆驼我们再次回到加州理工学院短暂停留时,又到了冬季,随后便启程前往非洲,开始我们旅程的下一阶段。这一阶段的旅程包括埃及、南非、纳米比亚和马达加斯加,最后到达英国。这是一次梦幻般的休假,也是我生命中最美好的一年。我们都快乐、健康,也很高兴看到我们的儿子们全身心地投入到冒险之中。 图 8. 2004年,两个小儿子和朋友在纳米比亚图9. 2004年,Joseph与纳米比亚的希姆巴族朋友在一起。 这段时间,我的研究团队表现得异常出色。我意识到他们可以更加独立地工作,并且已经具备了真正的领导能力。从那时起,我尽量给予团队成员更多的自由,让他们能够追求自己的想法并指导其他人。 062005-2010年:黑暗时期 2004年底,我从这段神奇的一年中回来,发现自己患上了乳腺癌,癌细胞已经扩散到淋巴结。我接受了两次手术以及一年半的化疗和放疗,身体日渐衰弱。我开始练习瑜伽,以改善身心健康,并且每天都设法工作,从中找到乐趣和目的。 我们的科学研究开始关注我一直感兴趣的问题——替代能源。石油价格稳步攀升。自2000年以来,我们一直在研究细胞色素P450,使其能够氧化烷烃,其中一个目标就是制造出能够将气态烷烃转化为液态燃料的重组生物体。2005年,在马特·彼得斯(Matt Peters)和彼得·梅因霍尔德(Peter Meinhold)的协助下,在一位著名风险投资家的资助下,我们创建了杰沃公司,这很快成为“合成生物学”领域首批生物燃料初创公司之一。然而,由于我正在接受乳腺癌的密集治疗,身体状况不佳,无法在该项目上投入太多时间,因此马特和彼得负责运营。杰沃公司至今仍在运营,利用工程酵母和化学方法,从生物质开始生产可再生喷气燃料。 2010年1月22日,我的丈夫安德鲁·兰格自杀身亡,这一事件震惊了世界,给他的家人、朋友、学生和同事留下了无尽的悲痛。虽然我们已经分开生活超过两年,但现在我不得不重新拼凑起我们这个家庭的碎片,为三个年龄分别为17岁、13岁和11岁的伤心欲绝的儿子找到出路。那一年对我来说,记忆都是模糊不清的。我的研究团队成员们继续相互扶持,他们和加州理工学院成了我的坚强后盾。我的朋友们也始终陪伴在我身边,给予我帮助。我不断提醒自己,没有人能够确保一生顺利,但我们可以让别人的生活变得更容易。072011年至今:新阶段 2011年之后,我的身体恢复健康,或许比从前更加明智,我下定决心再次冒险,无论是在职业生涯还是个人生活中。我带着儿子们四处旅行,鼓励他们踏上远方的冒险之旅,并在日常圈子之外结识了许多新朋友。我继续从事我钟爱的活动,比如潜水,还有徒步前往圣加布里埃尔山脉的历史性单室小屋。我首次接受邀请,向广大观众发表科学演讲。我发现,无论是科学界还是普通大众,他们都会以热情的态度回应故事讲述和对整体图景的阐述;他们渴望回想起我们所见的万物之奇迹和力量,并相信科学可以引领我们走向更美好的未来。在演讲结尾时,我喜欢描述一个开放且令人兴奋的未来,其中充满了待解答的问题,而不是将问题锁进盒子里。 图10. Frances在她位于洛杉矶以外的圣加布里埃尔山脉的小屋中 或许最重要的是,我感到自由,甚至受到驱使,去用我的科学知识探索新的、更具挑战性的问题。我一直想使酶进行新的化学反应,催化生物界中未知的反应。我向我的团队中的几位优秀化学家提出了一个具体的问题:你能让细胞色素P450使用氮而不是氧来催化反应吗?他们欣然接受挑战,于是我们在2012年成功设计出了首个“氮烯转移酶”和“卡宾转移酶”。基于自然界已准备好接纳各种新能力的这一认识,我们一直在探索一个全新的酶化学世界。 图11. 2016年,William,James,Frances,Joseph在秘鲁亚马逊 如今,我的实验室感觉与上世纪90年代那些激动人心的日子十分相似:氛围紧张,充满强烈的探索感,深知我们正在为未来的分子制造奠定基础,使用包括酶在内的基因编码生物系统,这些酶被改造用于执行人类首次发明的化学反应。我非常感谢能够第二次体验到这种兴奋和专注,再次与一群极具天赋的年轻人共同分享这份喜悦。 图12. 2016年,我和William,James and Joseph在秘鲁品尝玉米酿酒 我在定向酶进化方面所做的研究工作在2011年获得了查尔斯·斯塔克·德雷珀奖,这是美国工程师能获得的最高荣誉。我是首位也是至今唯一一位获得该奖项的女性,该奖项自1989年起由美国国家工程学院颁发。2013年,我在白宫从奥巴马(Barack Obama)总统手中接过了美国国家技术与创新奖章,当时我的两个儿子也随我一同出席。(詹姆斯当时正在阿富汗的美国军队服役,无法与我们一同前往。)2016年,我荣获了千年技术奖,再次成为首位(也是唯一一位)获此殊荣的女性。我并非刻意要成为首位涉足这一领域的女性工程师,但我是首批获得机会展示自己能力的女性之一。作为加州理工学院聘用的第九位女性教师,我是那里的首位女性诺贝尔奖得主。在我的一生中,许多才华横溢的女性加入了科学和工程学的教师队伍,我预测将有越来越多的女性因其科学贡献而获得最高荣誉。08结语我相信读者会注意到,我并没有直接评论与我一起工作并从中汲取灵感的许多学生、博士后和同事们的贡献。有些人在我的诺贝尔演讲中得到了特别提及,但我无法向所有为定向酶进化的构想和广泛应用做出贡献的人表示感谢。现在,我想感谢我的导师和那些我试图指导的人,因为从你们身上我学到了很多东西。我也想感谢本杰明·M·罗森(Benjamin M. Rosen)和唐娜(Donna)为加州理工学院所做和继续做的所有事情;在过去的六年里,我有幸担任唐娜和本杰明生物工程中心的主任,这对我来说是一份莫大的荣幸。 我的父亲于2015年去世,我非常想念他。他要是还在世的话,一定会感到非常自豪,并且会特别喜欢斯德哥尔摩的庆祝活动。我亲爱的次子威廉在2016年以20岁的年纪去世;他的生命虽然短暂,但却因照顾南非的猴子、肯尼亚和印度的孩子以及他的朋友而丰富多彩。两位威廉都永远活在我的心中。我想安德鲁也会为我感到高兴。我的小儿子约瑟夫、我的大儿子詹姆斯和他的妻子阿兰娜(Alanna),以及我的继子肖恩·贝利(Sean Bailey),与近六十位朋友、家人和前学生一同来到斯德哥尔摩,共同庆祝我获奖。我非常感谢我所拥有的一切,以及所有丰富了我生活的人和动物。 原文资料:https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2018/arnold/biographical/识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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