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中文摘要目的 对冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)进行动物肌内单次给药毒性、肌内重复给药毒性伴随局部刺激性和免疫原性、主动全身过敏性评价,以考察其安全性。方法 采用ICR小鼠肌内注射单次给药毒性试验评价制品的急性毒性;采用SD大鼠和食蟹猴肌内注射6周重复给药毒性伴随局部刺激性、免疫原性试验评价制品的长期毒性;采用豚鼠主动全身过敏试验评价制品的致敏性。结果 ICR小鼠单次肌内注射,所有动物未见与疫苗相关的异常反应,疫苗的最大耐受量>125 国际单位(international unit,IU)/kg,为临床拟用剂量的3 472.2倍,等效剂量的268.8倍;除伴随的轻度局部刺激反应外,SD大鼠6周重复给药毒性伴随局部刺激试验和免疫原性试验的安全剂量为37.5 IU/kg,为临床拟用剂量的1 041.7倍,等效剂量的182.0倍;食蟹猴最大无毒性反应剂量为1.875 IU/kg,是临床拟用剂量的52.1倍,等效剂量的18.0倍;疫苗剂量为0.1 剂(0.05 ml/只)和1剂(0.5 ml/只)时,豚鼠主动全身过敏反应结果均为阳性。结论 冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)显示出良好的安全性,但肌内给药可能引起过敏反应,临床应用需密切关注。正文狂犬病是一种由狂犬病病毒引起的人兽共患传染病,一旦发病,致死率几乎为100%。目前临床尚无有效治疗药物,接种疫苗是唯一有效的预防手段。当前国内市场广泛使用的狂犬病疫苗有地鼠肾细胞狂犬病疫苗、Vero细胞狂犬病疫苗和人二倍体细胞狂犬病疫苗。临床上接种疫苗后常见不良反应主要为局部的红肿、瘙痒、疼痛,全身乏力、发热、超敏反应及胃肠道反应等。本研究根据相关指导原则要求,分别从肌内单次给药毒性、肌内重复给药毒性伴随局部刺激性和免疫原性、主动全身过敏性等方面评价冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)的非临床安全性。1材料与方法1.1疫苗冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)由武汉生物制品研究所有限责任公司按照企业标准制备,检定合格后用于动物安全性评价研究,批号为FZ201909003。冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)有效期内效价不低于2.5国际单位(international unit,IU)/剂,临床给药浓度为5 IU/ml,人均体质量按70 kg计算,临床给药剂量为0.036 IU/kg。1.2实验动物40只3~4周龄无特定病原体级ICR小鼠,雌雄各半,给药时雄性体质量18.58~21.51 g,雌性体质量18.52~21.86 g,质量合格证号:No.1107272011001630,购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司;120只4周龄无特定病原体级SD大鼠,雌雄各半,首次给药时雄性体质量235.61~275.79 g,雌性体质量164.96~200.48 g,质量合格证号:No.430727201101121912,购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司;30只3~5岁普通级食蟹猴,雌雄各半,给药前,雄性体质量为2.55~3.02 kg,雌性体质量为2.29~3.55 kg,质量合格证号:No.44818300000244,购自广州相观生物科技有限公司;68只4~6周龄普通级豚鼠,雌雄各半,进入实验分组时雄性体质量318.69~428.87 g,雌性体质量332.37~397.98 g,质量合格证号:No.42010000005112,购自武汉市万千佳兴生物科技有限公司。1.3 主要试剂及仪器氯化钠注射液购自湖南科伦制药有限公司;灭菌注射用水购自安徽双鹤药业有限责任公司;戊巴比妥钠购自德国默克公司。iMark酶标仪购自美国Bio-RAD公司;BX-3010全自动生化分析仪、XN-1000IV全自动模块式血液体液分析仪购自日本SYSMEX公司;Klite8G多参数电解质分析仪购自梅州康利高科技有限公司;ACL TOP300 CTS全自动凝血分析仪购自西班牙沃芬公司;H800干化学尿液分析仪购自长春迪瑞医疗科技股份有限公司;MB-Ⅱ全自动包埋仪购自武汉赛尔思科技有限公司;ECG-1103GVET动物心电图机购自深圳凯沃尔电子有限公司;FACS Calibur流式细胞仪购自美国BD公司;Provantis 9.4.3.0系统购自英国Instem公司。1.4 安全性研究1.4.1 ICR小鼠肌内单次给药毒性 40只ICR小鼠按体质量随机均分为2组(每组雌雄各半),分别作为阴性对照组(给予0.9%氯化钠注射液)和受试组〔给予冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)〕。阴性对照组和受试组都采用多点肌内注射,见表1。给药体积为0.5 ml,每点不超过0.1 ml,受试组给药浓度为5 IU/ml,小鼠体质量按20 g计算,给药剂量为125 IU/kg,临床剂量0.036 IU/kg,临床等效剂量 Db=Da • (Kb/Ka) • (Wa/Wb)1/3,其中 Ka、Kb为体型系数,Wa、Wb为体质量(kg),下标a、b分别表示已知动物及欲求动物,下同。计算得到Db为0.465 IU/kg。定义首次给药日为D1。给药后4 h内详细观察动物的一般状况(外观体征、行为活动、动物姿势、饮食、被毛、刺激反应、腺体分泌物、排泄物、呼吸状态和死亡情况等),之后每天观察1次,连续观察14 d,记录所有的死亡情况、出现的症状以及症状起始的时间、严重程度和持续时间等;分别于D1、D2、D3、D7和D14称量动物体质量;观察期内发现动物死亡时即时尸检,濒死动物即时处死进行剖检;D15解剖进行组织病理学检查。1.4.2 SD大鼠肌内6周重复给药毒性伴随局部刺激性和免疫原性 90只SD大鼠分为阴性对照组(给予0.9%氯化钠注射液)、疫苗低和高剂量组〔给予冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)〕,每组30只,雌雄各半;上述每组均设立对应卫星组,每组10只,雌雄各半,用于伴随免疫原性试验。各组动物分别于D1、D4、D8、D15、D29和D43双侧后肢多点注射给药1次,每点不超过0.2 ml。低剂量组和高剂量组采用临床给药浓度5 IU/ml,给药剂量分别为1剂和3剂,大鼠体质量按200 g计算,临床等效剂量为0.206 IU/kg。分组和给药信息见表2。实验期间,每日观察动物一般情况、局部刺激性情况,每周测量1次体质量和摄食量;首次给药前(D1)和给药后2~4 h、其余每次给药后2~4 h和恢复期结束前(D71)对动物进行体温测量;给药期结束前(D43)和恢复期结束前(D71)进行眼科检查、尿液检测;D44和D72分别剖杀60只、30只动物,解剖前采集血液,检测血液学、凝血、血液生化学、免疫和电解质等指标,解剖后称量脏器,计算脏器系数(脏体比=脏器质量/动物体质量;脏脑比=脏器质量/脑质量),并进行骨髓指标、病理学检查。卫星组动物于每次给药前(D1、D4、D8、D15、D29和D43)和恢复期结束前(D71)颈静脉采血检测特异性抗体和中和抗体。1.4.3 食蟹猴肌内6周重复给药毒性伴随局部刺激性和免疫原性 30只食蟹猴分为阴性对照组(给予0.9%氯化钠注射液)、疫苗低和高剂量组〔给予冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)〕,每组10只,雌雄各半。给药剂量和时间设置同1.4.2,食蟹猴体质量按4 kg计算,临床等效剂量为0.104 IU/kg。分组和给药信息见表3。实验期间,每日观察动物一般情况,测定摄食量,每周测量1次体质量;分别于首次给药前13、7 d、D1、D15、D43给药后2~6 h和D71对动物进行体温测量;首次给药前8 d、D1、D15、D43给药后2~6 h和D71检测动物心电和血压;首次给药前8 d、D43和D71对动物进行眼科检查;首次给药前13、8、2 d、D2、D44、D72对各组所有动物四肢静脉采血,检测血液学、凝血、血液生化及电解质指标;首次给药前8、2 d、D43和D71进行尿液检测;首次给药前(D1)、D44和D72对各组所有动物四肢静脉采血,进行T淋巴细胞亚群、细胞因子检测,D44和D72的血液样本还进行分泌IFN-γ的T淋巴细胞比例检测;各组动物于每次给药前(D1、D4、D8、D15、D29和D43)和D72采用四肢静脉采血,进行特异性抗体和中和抗体检测。D44和D72分别剖杀18只、12只动物,进行组织病理学、骨髓指标检查。1.4.4 主动全身过敏性 选择检疫合格、体质量在300~400 g或在同性别动物平均体质量±20%之内的豚鼠68只,按体质量分层随机分为5组,雌雄各半,依次为阴性对照组(12只,给予0.9%氯化钠注射液)、阳性对照组(12只,给予卵清白蛋白5 mg/只)、赋形剂组〔12只,给予冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)赋形剂,各组分与疫苗中赋形剂组分及浓度相同〕和疫苗低剂量组、高剂量组〔每组16只,给予冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞),每组保留雌雄动物各2只,不进行致敏,待动物激发后出现过敏反应时备用〕。本试验低剂量和高剂量组均选择临床给药浓度。致敏时采用肌内注射,隔日1次,共3次,首次致敏日记为D1,低剂量组和赋形剂组给药量为0.05 ml/只,阴性对照组、高剂量组和阳性对照组给药量均为0.5 ml/只。分别于D19、D26进行静脉注射激发,D19选择每组每性别动物编号排序前3位的3只动物进行第1次激发,剩余动物在D26进行第2次激发。激发给药体积为致敏时的2倍,低剂量组和赋形剂组0.1 ml/只,阴性对照组、高剂量组和阳性对照组1.0 ml/只。当给药体积超过0.2 ml时采取多点注射,每点不超过0.2 ml。豚鼠体质量按0.4 kg计算,临床等效剂量为0.175 IU/kg。分组和给药信息见表4。首末次致敏和激发当日测定动物体质量;致敏期间每日观察动物的外观体征、行为活动、动物姿势、饮食、被毛、刺激反应、腺体分泌物和呼吸状态等一般状况;激发后立即按表5症状及程度详细观察每只动物的反应,包括症状出现及消失时间,观察3 h。每次激发后如发现有过敏反应症状,低剂量组和高剂量组则分别取健康未致敏的备用雌雄豚鼠各1只,静脉注射相同激发剂量的疫苗,观察有无疫苗引起的类似过敏反应症状。1.5统计学分析采用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析,均以P<0.05表示差异有统计学意义,P<0.01表示差异有明显统计学意义。肌内单次给药毒性试验计量资料用均值±标准差表示,进行独立样本t 检验。分析动物体质量变化、反应情况等,找出动物毒性反应情况与剂量之间的大致关系,得出最大耐受量或最大无毒性反应剂量(no observed adverse effect level,NOAEL)。肌内重复给药毒性伴随局部刺激性和免疫原性试验计量资料,如体质量、摄食量、血液学、凝血、血液生化、电解质、激素、脏器重量及系数等,进行单因素方差分析;计数资料,如尿液中亚硝酸盐分析采用卡方检验;等级资料,如尿液中尿蛋白采用非参数检验(Kruskal-Wallis H检验),总体差异有统计学意义时用Mann-Whitney U检验进行组间差异的比较。2结果2.1ICR小鼠肌内单次给药毒性结果所有动物一般状况未见与疫苗相关的异常出现,实验期间无动物死亡;受试组试验动物体质量增长与同期阴性对照组相似,见图1;观察期结束后,将动物麻醉后急性失血安乐死进行大体解剖检查,所有动物各组织脏器均未见明显肉眼可见异常改变。2.2SD大鼠肌内6周重复给药毒性伴随局部刺激性和免疫原性结果本试验中,给药后疫苗低剂量组和高剂量组雌雄大鼠一般状况、眼科检查、骨髓指标未见异常病理改变。与同期同性别阴性对照相比,低和高剂量组动物摄食量、体质量、电解质指标和细胞因子水平均未见与疫苗有关的明显改变;血液学指标、凝血指标、血液生化指标、免疫指标(T淋巴细胞亚群、分泌IFN-γ的淋巴细胞比例)、尿液指标、脏器重量、脏器系数有改变,但无明显时间-反应和/或剂量-反应关系,考虑无明确毒理学意义。与同期同性别阴性对照相比,低和高剂量组动物各主要脏器病理学检查均未见与疫苗有关的明显改变,仅给药期结束部分大鼠大体剖检及病理学检查可见与疫苗相关的给药局部轻微刺激反应,表现为肌纤维轻微或轻度变性,轻微单个核细胞浸润,间质水肿、出血及混合性炎细胞浸润,恢复期结束均可恢复,见图2。阴性对照组动物D1、D4、D8、D15、D29、D43和D71血清特异性抗体全部为阴性,低和高剂量组动物D1和D4血清特异性抗体全部为阴性,D8、D15、D29、D43和D71阳性率为100%;低和高剂量组动物在免疫后均可产生具有保护作用(≥0.5 IU/ml)的中和抗体。综合分析,在本试验条件下,除伴随的轻度局部刺激反应外,冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)SD大鼠肌内注射6周重复给药毒性伴随局部刺激试验和免疫原性试验的NOAEL为3剂/只(37.5 IU/kg,高剂量),为临床拟用剂量的1 041.7倍,等效剂量的182.0倍。2.3食蟹猴肌内6周重复给药毒性伴随局部刺激性和免疫原性结果本试验中,所有动物均存活至计划解剖日,疫苗低剂量组和高剂量组雌雄动物一般状况、眼科检查、骨髓指标未见异常病理改变。与同期同性别阴性对照相比,低和高剂量组动物体质量、体温和免疫学指标(T淋巴细胞亚群、细胞因子、分泌IFN-γ的T淋巴细胞比例)均未见与疫苗有关的明显改变;摄食量、心电图、血压、血液学、凝血指标、血液生化、电解质、尿液、脏器重量与系数有改变,但无明显时间-反应和/或剂量-反应关系,考虑无明确毒理学意义。部分脏器系数结果见表6。大体剖检与组织病理学检查等均未见与疫苗相关的明显改变,仅少数疫苗组动物给药局部可见轻度刺激,表现为注射局部肌肉轻微或轻度肌纤维炎细胞浸润,停药后恢复,见图3。阴性对照组动物在D1~D72血清抗体全部为阴性,低剂量组D8血清特异性抗体阳性率为80% ,高剂量组D8血清特异性抗体阳性率为100%,低和高剂量组D15~D72血清特异性抗体阳性率为100% ;低和高剂量组动物在免疫后均可产生具有保护作用(≥0.5 IU/ml)的中和抗体。综合分析,在本试验条件下,食蟹猴连续6周肌内注射冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞),NOAEL为3剂/只,为临床拟用剂量的52.1倍,等效剂量的18.0倍。2.4主动全身过敏性各组豚鼠体质量均呈增长趋势,体质量与同期阴性对照组比较无明显差异。致敏期间各组动物一般状况均未见明显异常。在本试验所确定的条件下,冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)剂量为0.05 ml/只和0.5 ml/只时,豚鼠主动全身过敏反应结果均为阳性,赋形剂组、低剂量组、高剂量组和阳性对照组随着所含人血白蛋白含量或含磷糖蛋白等致敏物含量的增加,过敏反应强度逐渐增强,结果见表7、8。低、高剂量组分别另取2只健康豚鼠给予激发量药物后,均未见过敏反应症状。3讨论自19世纪80年代Louis Pasteur发明第1剂狂犬病疫苗以来,狂犬病疫苗经历了从神经组织疫苗到禽胚培养疫苗再到细胞培养疫苗的代次更替。目前WHO推广使用的各类纯化细胞培养疫苗主要有纯化鸡胚细胞疫苗、Vero细胞疫苗、地鼠肾细胞疫苗和人二倍体细胞疫苗,广泛采用的接种程序有“5针法”(Essen法)和“4针法”(Zagreb法)。狂犬病疫苗多由抗原蛋白与人血白蛋白、多糖、明胶等保护剂成分混合制备而成,其中的外源成分常常引起患者不同程度的不良反应,为保证拟上市产品的质量,需对其安全性进行综合评价。考虑到狂犬病疫苗免疫需要在同一部位接种多次,本研究同时设计了单次和多次肌内给药刺激试验。SD大鼠长期毒性试验中,与阴性对照组相比,低、高剂量疫苗组动物肌间质单个核细胞或混合性炎细胞浸润的发病率及病变程度升高,且阴性对照组动物给药局部未见混合性炎细胞浸润,考虑与疫苗相关,可能为疫苗引起的轻微局部刺激性;阴性对照组和疫苗高剂量组个别动物出现肌纤维变性或间质轻微出血、水肿,病变程度和发生率组间无明显差别,考虑与针头的机械性刺激有关,与疫苗无明显相关性。食蟹猴长期毒性试验中,给药期结束时(D44),低和高剂量组动物注射局部肌肉可见轻微或轻度肌纤维炎细胞浸润,阴性对照组未见类似改变;恢复期结束时此病变恢复,考虑上述变化为疫苗相关,低、高剂量组发病例数和程度无剂量相关性,且此病变可恢复,认为肌内注射6周冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)对食蟹猴给药局部肌肉存在轻度刺激。主动全身过敏试验结果与已有的报道类似,激发后的低剂量组和高剂量组动物均出现不同程度的过敏反应(过敏反应发生率均为100%),每组另取2只健康豚鼠给予激发量后,均未见过敏反应症状,说明低剂量组和高剂量组动物激发后出现的过敏反应并非疫苗作用引起的类过敏反应症状。疫苗中蛋白的存在以及抗原量的多少可能是影响豚鼠是否发生过敏反应的主要因素。疫苗低剂量组和赋形剂组中的人血白蛋白和抗原等致敏物含量低于高剂量组,而高剂量组的人血白蛋白和抗原等致敏物含量低于阳性对照组的含磷糖蛋白含量,激发后,阴性对照组过敏反应呈阴性,同时赋形剂组、低剂量组、高剂量组和阳性对照组随所含人血白蛋白含量或含磷糖蛋白等致敏物含量的增加,过敏反应逐渐增强。由于在本试验中,冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)中的人血白蛋白为异源蛋白且含量较高,因此过敏反应可能主要由此成分导致;而在临床用药中,人血白蛋白为人体同种蛋白,推测冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)在临床使用中产生过敏反应的风险可能性较低。本研究中未设计皮肤被动过敏试验,考虑到制品中含有上述异源蛋白成分,推测结果也和马玉奎等的报道相似。综上所述,武汉生物制品研究所有限责任公司生产的冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)具有良好的安全性,但临床应用需密切关注过敏反应。作者梁婧1 刘佐兵1 田义超2 杨莹2 徐晓1 王玲1 王玥1 林弦1 曹烨1 刘翠丽1 金文芳1 杜洪桥11武汉生物制品研究所有限责任公司科研开发部,武汉 430207;2湖北天勤生物科技有限公司武汉分公司,武汉 430075通信作者:杜洪桥,Email:duhq2002@126.com引用本文:梁婧, 刘佐兵, 田义超, 等. 冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)非临床安全性研究 [J]. 国际生物制品学杂志, 2023, 46(6): 307-314. DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20230103-00002识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
产品代理能否向研发生产转型?艾科达用国内首条自主研发的全自动柔性凝血检测流水线回答我们,能。2002年,王醒成立了一家叫济南康力的商贸公司,成为日本希森美康在山东地区的代理商。十年间,康力业绩一路高歌猛进,到2015年,年销售额达到3亿元,其中凝血产品占比最高、增长最快。步履不停,2014年,他开始尝试抗体原料研发,“当使用我们自研抗体原料所生产的试剂与国外原厂配套试剂检测结果比对良好时,这条通向凝血产品研发生产的转型之路就日益清晰了。”2017年,山东艾科达生物科技有限公司(ACCURDX,以下简称“艾科达”)在济南成立,其业务集抗体原料、诊断试剂、诊断仪器、全自动凝血流水线的研发、生产、销售以及技术服务于一体。6年间,艾科达取得45项生产许可证、11款全自动分析仪注册证、35项试剂注册证,发明专利等各项专利83件,涉及凝血检测系统、免疫检测系统、特定蛋白检测系统、生殖检测系统等,更是打造出国内首条全程自动凝血检测柔性流水线ADX-X1。从进口产品代理到自主研发生产,艾科达所走的不仅是一条企业发展的转型之路,更是一条自主创新、打破进口产品对高端医疗市场垄断的破局之路。从凝血抗体原料切入,集结一支“降维打击”的“硬核”团队随着医疗市场和国际环境的变化,进口产品代理行业已经进入深水区,各种不确定性以及风险明显增多,如何转型已经成为行业内众多经销商亟待解决的问题。“在十余年的进口凝血产品代理销售中,我们发现了进口产品不适合中国市场发展的很多问题,需要有国产凝血厂家和产品才能解决这些难题,但国产化之路‘道阻且长’,其中抗体原料在整个产业链的最顶端,实现国产化也最为困难。”艾科达营销总经理马文新说。IVD原料处于整个产业链上游,其品质的优劣决定了体外诊断试剂质量和最终诊断结果的准确性,是IVD产业链的核心环节之一。但由于国产抗体原料在品控、生产工艺以及纯度等性能指标上与进口产品差距甚远,导致下游诊断试剂生产企业所需关键性原料长期依赖进口,抗体原料市场几乎被国外企业所垄断。另一方面,由于国产抗体原料品质、批次可能不稳定,且需要重新注册,导致国产抗体难以从中突围而出。在产品代理销售过程中,IVD原料的“卡脖子”问题跃然出现。2014年,王醒成立原料研发中心进行抗体、抗原等生物原料研发,一年后,其自研FDP/DD/ATⅢ抗体原料研制成功,试剂盒反应良好,可提供量程宽、灵敏度高、特异性好、具有完整溯源体系的D-二聚体和FDP检测试剂。有了这样的好结果,之后相继成立济南试剂研发中心、济南仪器研发中心,同时在济南创办以“精准诊断”为目标的艾科达生物。从抗体原料出发,艾科达团队将研发产品范围逐步扩大至试剂、仪器、全自动流水线、软件等全线产品,项目涵盖了凝血检测系统、免疫检测系统、特定蛋白检测系统和生殖检测系统等。从济南出发,艾科达的研发中心也逐步在国内扩大,上海仪器研发中心、苏州自动化设备研发中心、长春仪器研发中心、苏州试剂研发中心、北京全球营销学术中心相继成立。“我们希望把艾科达打造为一个具有多元文化、更具包容、更具创新的平台,吸引更多不同类型的人才,加快国产替代的进程。”马文新介绍说。目前,艾科达是国内凝血试剂生产厂家中注册项目最多的厂家,不仅可提供全部常规7项凝血试剂,还可提供抗Xa、狼疮抗凝物等特殊凝血检测项目,与国际同类产品相关度高达95%以上。此外,还有抗活化II因子、沙班类药物浓度、蛋白C/蛋白S、血管性血友病因子、凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-α2抗纤溶酶复合物、血栓调节蛋白、组织型纤溶酶原激活物抑制剂复合物、抗心磷脂抗体、抗β2 GP1抗体等众多凝血检测项目在研发中,预计可在两年内注册上市。细数现在的艾科达,成立短短6年,便以势如破竹之势成为IVD凝血赛道中杀出的一匹黑马其原因就在于艾科达背后有一个具有“降维打击”般“硬核”实力的团队。艾科达的核心团队包含各类专业复合型人才,具有多年在跨国公司或知名IVD行业企业的研发管理经验,其中包括常年奋斗在IVD市场第一线、具备30多年IVD行业从业经验的创始人王醒,具有从协和医院、希森美康、法国生物梅里埃到赛默飞世尔、沃芬等医院及海外IVD企业30年从业经验的营销总经理马文新等。“可以很自豪地说,我们的研发团队一定能研发出国内乃至全球市场最好的凝血产品,因为领军人物及所带领的团队都是来自更高端的研究领域,现在转行到凝血赛道里就是一种‘降维打击’。艾科达的凝血试剂不仅要满足常规项目的国产替代,更要开发出一些国外厂家也无法提供的项目;艾科达的仪器更是面向未来凝血实验室的需求,开发基于全自动凝血流水线开发产品。” 马文新如是说。艾科达全自动凝血流水线:规格一大一小,满足多种需求在检验行业具有30年从业经验的马文新,几乎见证了国内凝血检测项目发展的历史。1995年,北京协和医院引入全自动凝血仪器ACL-3000 plus,国内凝血检测开始进入全自动检验时代。2000年,国家卫生部颁发了(2000)412号关于“出凝血时间检验方法操作规程”的通知,对手工法出凝血相关检测项目进行了淘汰和规范,使凝血仪器和试剂得到了爆发式的发展。2015年,随着精准医学概念的普及,对检验的临床诊断作用提出了更高的要求,临床对凝血检验的重视度不断上升,凝血赛道迎来了第二次爆发。凝血检验能够有效帮助临床医生分析血栓和出血形成的原因,对包括心脑血管病在内的血栓性疾病以及出血性疾病进行有效诊断、筛查、治疗和预防,还可用于术前凝血功能筛查,判断出血患者的病因从而对症治疗,特别是能对危急重症患者进行凝血功能监测。随着中国经济的快速发展,老百姓对健康保健的重视度不断提高,各级医院的就诊人数、检查的数量也急剧增长,这种增长使得检验科的工作量成倍增加,迫切要求提高检验效率;而另一方面,受限于检验科复杂的工作流程、人员数量不足,用户把目光投向更为自动化的设备,不同类型的全自动流水线成为解决问题的终极方案。自2009年开始,全自动化流水线开始进入国内大型医院的检验科,但多数以进口品牌为主,国产自动化流水线份额微乎其微。从产品需求、技术指标和系统稳定性角度来看,国内初创企业无法承接这样大规模的项目,也就导致国内有决心、有能力开发全自动流水线产品的企业凤毛麟角。2016年,沃芬公司推出全自动凝血检测流水线,在市场上掀起了一股凝血检测流水线化的狂潮。这让艾科达团队意识到,国产凝血设备要想从海外巨头中突围而出,必须将自主研发方向定在最高端产品之上,“未来高端凝血市场的竞争一定是基于凝血流水线的竞争”。为此,艾科达从高端客户的需求出发,综合考虑了处理速度、占用空间等多种因素,为不同客户量身定制了两种不同技术路线的全自动凝血流水线ADX-E1和ADX-X1。全自动级联凝血流水线ADX-E1,是一条基于全自动凝血分析仪GW3000而设计的流水线,由进出样缓存模块、离心模块、变轨模块、测量模块、连桥模块、复检缓存模块、控制模块及附件组成,能够实现高速检测、智能样本分配、密闭穿刺进样等功能。 全自动级联凝血流水线ADX-E1ADX-E1中所使用的检测模块GW-3000,是艾科达自主研发的全自动凝血分析仪,可采用凝固法、发色底物法、免疫比浊法实现凝血、抗凝及纤溶、抗纤溶等功能监测。体积小、速度快,其D-Dimer检测速度高达150测试/小时,模块化设计使其可轻松升级为全自动凝血流水线,任意添加多个检测模块。在相同样品检测能力下ADX-E1的占地面积最小,以ADX-E1/3为例,配置有1个进出样单元、3个GW-3000检测模块和1个复检缓存模块的ADX-E1占地仅4平方,是目前市场上占用空间最小的全自动凝血检测流水线。 国内首条全自动柔性凝血检测流水线ADX-X1ADX-X1是国内首条专为超级用户大批量凝血检验而设计的柔性流水线。“柔性”意为流水线上可根据实验室样本量和周转时间要求而增减模块,样本通过轨道在各模块间传送,每个检测单元不仅能联机运行还可在样本较少时或夜间急诊时脱机独立运行。另外,“柔性”意味着ADX-X1不仅能连接艾科达凝血仪器外,还可根据用户的需求订制连接第三方的凝血分析仪、生化分析仪或化学发光分析仪,是一款兼容、开放的高效全自动凝血检测流水线。 展望未来:艾科达1+2+N的发展布局面向百舸争流的未来竞争格局,艾科达将目光瞄准专业凝血产品研发生产,提出了1+2+N战略,即一体两翼多项。一体,就是以凝血检测为核心业务,将艾科达打造为专业凝血产品研发生产厂家;两翼,就是建立化学发光和免疫比浊两种技术平台,开发更多临床所需的检测项目(N项)。围绕“一体两翼多项”的产品战略,艾科达已成功上市了采用吖啶酯标记的全自动化学发光分析仪AC-1000,在此平台上开发以心梗、心衰为核心的心脑血管疾病解决方案,包括临床推广的胸痛三项和胸痛四项检测试剂,即心肌损伤标志物肌钙蛋TnI/TnT、炎症标志物降钙素原PCT、排除肺栓塞标志物D-Dimer、心衰标志物脑钠肽BNP/N、端脑钠肽前体NT-proBNP。此外,未来更多的新型血栓于止血指标会基于发光平台进行检测,因此,艾科达在AC-1000化学发光平台上正在研发凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-α2抗纤溶酶复合物、血栓调节蛋白、组织型纤溶酶原激活物抑制剂复合物、抗心磷脂抗体、抗β2 GP1抗体等项目。免疫比浊检测技术是凝血检测中最为重要的方法学之一,艾科达不仅在全自动凝血分析仪中采用了免疫比浊技术,更开发了功能更为强大的全自动特定蛋白分析仪CR-2000,该机集成了两种免疫比浊分析技术:散射比浊法和透射比浊法,可以根据不同待测物质的浓度任意选择,非常适合新项目的开发。目前,艾科达正在开发基于免疫比浊法的结直肠癌筛查方案、尿液蛋白分析等项目。“全自动凝血分析仪+全自动化学发光检测技术+双方法免疫比浊检测技术+全自动实验室流水线+丰富的临床检测项目,这一完整的技术组合不仅预示了未来凝血检测的技术发展方向,更是体现了艾科达以研发为重、技术为先的理念。”马文新表示。挑战国际知名品牌、在高端凝血市场实现国产代替,在国际IVD市场彰显中国智造的品质,这是艾科达的“梦”。“尽管我们刚刚起步不久,但我们一直将目光放得非常长远。我们的目标是星辰大海,不仅是要做到国内领先,更要走出国门、进军国际市场。”马文新说。今年7月,艾科达将首次在美国加州举办的第75届美国临床化学年会暨临床实验医学博览会(AACC)亮相,开启属于他们的国际化征程,让我们共同拭目以待!近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
自上世纪80年代日本建立世界第一条实验室全自动流水线以来,赛默飞、罗氏、雅培、西门子等器械巨头纷纷开启实验室智慧化改革,推出多种IVD自动化流水线。IVD流水线起源于日本,发扬于欧美,将工业自动化概念引入实验室检验,用轨道联接检验系统和处理模块,提高自动化、标准化,降低检测整体时间。根据全球头部流水线上游提供商Inpeco数据显示,使用流水线的医疗机构用户,测试量提升10%的情况下,实验室人员投入、测试时间、样本收集时间分别下降15%、34%和46%。流水线涉及大批量样本的处理,能带动试剂耗材销售,流水线份额的增加意味着试剂收入,对体外诊断的格局也会有所影响。BCC数据显示,2021年全球实验室自动化流水线市场为119亿美元,预计到2027年市场达到187亿美元,2022-2027年CAGR为7.9%,高于全球体外诊断行业整体5.5%的增速。在这其中,凝血作为近几年发展非常快的IVD细分领域,热度持续上升。相关数据显示,近五年,凝血市场在IVD领域的市场占比从约5%,逐渐上升到约10%。一批创新企业开始不断涌现,IVD巨头更是加速切入布局。2023年3月15日,全球IVD巨头Werfen(以下简称“沃芬”)宣布完成对全球输血和移植诊断巨头Immucor的收购。此前,沃芬宣布将以20亿美元(约合人民币145亿)的价格收购Immucor,以扩大其在专业诊断领域的领导地位。3月26日,中元汇吉与传世生物举行签约仪式,中元汇吉收购传世生物100%股权,正式进军凝血市场。不到半月连续发生两次大额收购事件,再次引爆了赛道的火热。而在这个火热的赛道,希森美康处于全球市场领先地位。在中国市场上,希森美康占据血液分析仪45%以上的市场份额,排名第一。早在1960年,希森美康就研制出第一款血液分析仪CC-1001,1999年推出首台血液分析仪流水线,2012年推出首台模块化血液分析仪XN系列,奠定了其领先地位。 全球凝血市场龙头,产品遍布190多个国家血栓与出血是人体凝血平衡被打破而产生的一种临床表现,其原因与众多疾病相关,如心脑血管疾病、恶性肿瘤、产科、术后并发症等。血栓与出血性疾病几乎涉及各个临床科室,对此类疾病的诊断、治疗、监测以及预后都离不开凝血检验指标。随着社会人口老龄化加剧,患心脑血管疾病和慢性病的人群逐年增多,人们对于血栓与止血诊断需求也不断增长,孕育了一个高速增长的凝血诊断市场。随着血栓与止血基础研究的不断进展,更多的机制被阐明,临床对凝血各种指标有了更深入的认识,单一的检测技术并不能解决临床由于不同原发病导致的凝血紊乱,多种样本类型的多项目联合检测的需求越来越大,全自动血细胞分析流水线也应运而生。Sysmex Corporation(以下简称:希森美康)是一家跨国企业,创建于1968年,原名为日本东亚医用电子株式会社。主要致力于体外诊断领域,是全球知名的临床检验综合方案提供商。1961年,东亚特殊电机株式会社(现为TOA株式会社)确立了医用电子医疗器械领域的进入政策。该公司新建了研究室,三名工程师开始进入该领域研究。两年之后,实验室成功实现日本首款血细胞计数器CC-1001全自动血液分析仪的商业化。并于1966年推出CC-1002全自动血液分析仪。1968年成立TOA医疗电子株式会社(现为Sysmex株式会社),销售TOA电气株式会社(现为TOA株式会社)生产的自动血细胞计数器。后经过50余年发展,希森美康逐步成为全球知名IVD企业,在中国、欧洲、美洲、亚太地区等国家设有70余个分支机构,产品遍布全球190多个国家。在血液分析、凝血分析、尿沉渣分析领域处于世界领先地位,在生化、免疫、床旁诊断等领域也在持续发力,高敏化学发光分析系统-HISCL系列装机超1500家医院,提供近60项常规及特色免疫检测项目。希森美康的最终目标是促进全人类的健康。在积累了科技和专利技术的基础上,希森美康积极寻求拓展新的领域,未来将重点投入疾病预防、健康保护和优化检验流程方面的开发和研制,并将业务范围扩大至生化、免疫以及床边诊断等领域, 以巩固和推进全球十大诊断产品公司的地位。岛屿式流水线,推动检验智能化、集中化、自动化希森美康的产品分为四大类:血球、尿液类、免疫和凝血类,其中凝血分析系统包括:CS-5100、CA-7000、CA-1500、CA-500、CS-2100i/2000i、CS-1600等系列。其中CA系列和CS系列覆盖从低端全生自凝血到高端全自动凝血。低端全自动凝血CA1500汇集了当今血栓/止血分析仪最新的各种先进功能于一身,是市场上少见的性能/价格比极高的一台仪器,是大型教学医院,综合医院实验室的首选。它具有快速处理能力,最快180测试/小时,集多种检测功能于一身:凝固法、发色底物法、免疫法。具有全能随机组合能力,两种方法测定纤维蛋白质,适合常规大量和急诊使用。中高端全自动凝血分析仪CS5100具有超速度处理能力,PT 400测试/小时,D-Dimer 202测试/小时。相比于同类产品,多项目综合处理能力提高30-50% 可实现与实验室自动化轨道系统(LAS)连接,提高整体检测效率。高端全自动凝血分析仪CA7000,以全球最快的分析速度提供全面和高精准的止凝血项目检测结果。可进行多参数测试,拥有500测试/小时高速分析能力。仪器集中了凝固法,发色底物法和免疫法于一体,设计高度人性化和智能化,操作简便,成为大规模实验室的首选。值得注意的是,森美康岛屿式凝血流水线CS5100可以利用最小的空间和投入实现凝血检测自动化。此凝血流水线是唯一一款在线盖帽穿刺流水线,无需增加开盖模块节省空间,减少封膜操作进一步优化流程。操作人员可以及时在检测前发现异常标本,正确处理以获得准确结果。可实现连续上样更符合实验室日常操作,加快TAT。除此之外,希森美康CS5100凝血分析仪能够与西门子流水线轨道进行智能化的连接,不仅仅是简单的设备串联,而是真正实现了凝血流水线的智能化、集中化、自动化的管理。有效减少人为因素产生的误差,提高检验科检测效率和通量。缩短了TAT,将操作人员从繁复的手工操作中解放出来,更多地投入到报告审核、结果解读,临床沟通和科学研究等更有价值的工作中。 借助多年营销服务体系积累,大力推动本土合作在中国,希森美康是最早在国内设厂的IVD进口品牌之一。1995年,济南希森美康医用电子有限公司成立,生产临床检验分析仪器及体外诊断试剂。2000年,希森美康上海公司成立。2003年,希森美康生物科技(无锡)有限公司成立,并于2009年成立了开发中心,主要生产体外诊断试剂。目前,希森美康在中国设有北京分公司,并在多个省市建立联络点,销售支持和客户服务网点已遍布全国,这标志着希森美康的中国市场营销服务体系的建立和完善。得益于在中国市场的多年耕耘所建立的营销服务体系,近年来希森美康开始加大与本土IVD企业的合作力度,力图进一步推进产品的市场推广。2023年2月,希森美康与品峰医疗达成战略合作。此次合作便将通过希森美康成熟的渠道网络,将品峰医疗的昆仑系列高速生化分析仪和流水线与希森美康产品组合推向市场,利用双方各自优势,进行资源整合,完善产品布局,推动生化免疫诊断整体解决方案的全面合作,满足临床对高速生化分析仪,以及对自动化、智能化检验检测的旺盛需求。此次与品峰医疗高速生化和智慧流水线的合作,意味着希森美康完善了国产生化免疫流水线整体解决方案,可以更好地服务于中国市场的客户。近年来,随着新冠疫情影响、社会老龄化趋势加剧,凝血赛道热度一度攀升,市场竞争空前热烈,从海外巨头的发展我们或许可以一窥赛道竞争规则,为国产品牌崛起打下基础。近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
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