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回首往昔,2023年算是NASH(后更名为MASH)治疗领域黎明前夕的最后一抹暗夜。这一年,Intercept做出了最终决定,宣告终止奥贝胆酸用于NASH领域的开发。历经十数载的坎坷探索,奥贝胆酸在NASH战场上几经挫折、屡败屡战的研发历程至此画上了句号。令人唏嘘的结果背后,映射的是业界对MASH治疗挑战的困顿挣扎。而奥贝胆酸的无奈退出,不过是整个MASH新药研发领域的一个缩影。2024年的今天,Madrigal的Resmetirom如破晓之光,脱颖而出。多数人都在高歌Resmetirom独占鳌头,抢占了价值百亿美元的庞大市场的同时,也在期望未来MASH治疗领域的繁荣。 但毋庸置疑的是,创新药“实力”固然重要,但“运气”也必不能少。正是有了过去无数创新药的前赴后继,才能为后来者奠定“成功基础”。下文,笔者将盘点9款曾经折戟MASH的药物,他们有的戛然而止、有的因换适应症而重焕生机,有的在被收购后被暂时搁置……吉利德:selonsertibselonsertib是一种ASK1抑制剂。ASK1是一种抗纤维化类靶点,可以激活JNK、P38等关键调节蛋白诱发炎症和纤维化。2019年2月,selonsertib用于NASH引起的代偿性肝硬化(F4)患者治疗的III期临床stellar-4研究未达主要终点;两个月后,该药另一项III期临床stellar-3研究(用于NASH引起的桥接性纤维化患者)相继失败。同年12月,吉利德又陆续披露了一项selonsertib联用疗法的II期临床ATLAS研究。在比较ACC抑制剂firsocostat(20mg),FXR激动剂cilofexor (30mg),selonsertib(18mg)以及三者之间两两组合与安慰剂相比对改善纤维化的影响。结果显示,对病人纤维化都没有改善效果。吉利德:SimtuzumabSimtuzumab是一种靶向LOXL2的人源化IgG4单克隆抗体,LOXL2是一种催化胶原蛋白和弹性蛋白共价键形成的赖氨酰氧化酶,在纤维化中具有重要的功能。而疗效不足在抗纤维化药物中比较多见,simtuzumab便在多个II期临床中没有显示积极的疗效。在一项IIb期临床试验中,PSC患者经96周simtuzumab治疗后临床疗效仍不佳,simtuzumab对胶原蛋白含量,纤维化期和门静脉压均无治疗作用。诺华/Conatus:emricasan有一种理论认为,NASH是受伤的肝细胞启动了凋亡程序但未能完成,持续刺激伤口愈合和纤维化的结果。emricasan便是一种含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶抑制剂,可有效降低肝细胞炎症和减少凋亡。2019年6月,Conatus和诺华联合开发的pan-caspase抑制剂emricasan在一个以“改善一级纤维化,NASH不恶化”为终点的IIb临床研究中,低高剂量组的疗效(11.2%/12.3%)比安慰剂组(19%)表现更差。最终,诺华宣布退出合作,emricasan的开发也以失败告终。Ipsen/Genfit:elafibranorelafibranor是一款PPARα/δ激动剂,PPAR与FXR属于同一核受体家族,是胆汁酸形成的转录修饰剂并可调节肝脏炎症和纤维化。2020年5月,elafibranor的III期临床RESOLVE-IT研究宣告失败,结果显示elafibranor治疗72周后,未能达主要终点。elafibranor组138名患者(19.2%)和安慰剂组52名患者(14.7%)达到了NASH缓解且纤维化无恶化的替代终点(P=0.066),关键次要治疗终点(纤维化改善≥1期)也无显著差异。值得一提的是,elafibranor在NASH领域失利后,转战原发性胆汁性胆管炎(PBC)的二线疗法,并于2023年底获FDA受理。Intercept:奥贝胆酸奥贝胆酸是一种口服FXR激动剂,该药于2016年5月被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)之后,迅速进入NASH的III期临床,并一度被业界寄予厚望。但由于奥贝胆酸“易引发严重瘙痒症状”这一副作用,极大限制了临床应用。且高剂量奥贝胆酸,还可能导致晚期肝病患者出现肝功能恶化。2018年,奥贝胆酸被FDA授予“黑框警告”;2020年,奥贝胆酸用于治疗NASH引起的肝纤维化上市被拒;2023年,奥贝胆酸又因“代替终点”、“药物性肝损伤”等原因再次被FDA拒之门外。2023年9月,Intercept已同意以约8亿美元价格被Alfasigma收购。NGM Bio:aldaferminaldafermin是一款FGF19类似物,可通过靶向NASH的多种致病途径显著降低肝脏脂肪含量并改善肝功能。2021年5月,aldafermin治疗NASH伴2期或3期肝纤维化(F2/F3)的IIb期临床ALPINE 2/3宣告失败。24周时,患者肝纤维化程度改善≥1期并且NASH没有恶化的主要终点。不过在2023年5月,aldafermin的另一项IIb期临床ALPINE 4研究宣布达到主要终点,即ELF评分(可重复的定量无创肝预后监测)实现统计学意义下降。但关键次要终点(达到肝纤维化程度改善≥1级)并未达到。目前,aldafermin原研公司NGM Bio仅以1.35亿美元的价格被风投公司 The Column Group收购。CymaBay:seladelparseladelpar是一款在研的“first-in-class”口服PPARδ激动剂。2019 年 6 月,seladelpar 治疗NASH的IIb期临床试验未达主要终点,即治疗组患者肝脏脂肪含量(LFC)的减少程度劣于安慰剂组。此外,该试验由于潜在的肝损伤风险而停止试验。虽然Seladelpar在NASH领域遇挫,但参考奥贝胆酸的获批路径,该药却在PBC适应症有所建树。2024年2月12日,CymaBay宣布seladelpar用以二线治疗PBC。同日,CymaBay与吉利德达成合作,后者将以总价值43亿美元收购前者。Enanta:EDP-305EDP-305是一种FXR激动剂,在体外抑制造血干细胞的活化,减少MCD诱导的脂肪性肝炎和肝纤维化。2019年9月,EDP-305的临床IIa(ARGON-1)研究的有效性虽然过了统计学意义的阈值,但奥贝胆酸与耐受性相似:瘙痒。ARGON-1研究中,高剂量组(2.5mg)大约有51%的受试者存在瘙痒,且在高剂量组的所有停药,均是由于中度瘙痒。最终,Enanta决定终止评估 EDP-305 作为单一疗法的ARGON-2 研究和谋求对外授权,不再内部开发。Tobira:cenicriviroccenicriviroc(cvc)是一种新型的、口服的、强效的小分子激动剂,其作用是阻断趋化因子2和5受体(CCR2/CCR5)。cvc最初由Tobira/Takeda原研,其CENTAUR IIb期因未观察到显著的纤维化改善宣告宣告失败。后来,cvc被艾尔建收购继续开展III期试验,目前试验已终止,且结果尚未披露。此外,在另一项在IIb期试验中,cvc与诺华FXR激动剂tropifexor联用方案与tropifexor单药治疗未发现治疗益处。结语自1980年NASH首次命名并提出,关于该领域的新药研发便从未止步。因为长达40年研发无果,众多MNC/Biotech纷纷入场却统统铩羽而归。因此,NASH/MASH便被冠以“研发黑洞”之名,与阿尔兹海默症、RSV等疾病一并成为众多药企眼中“最难啃”的骨头。 即便如此,业界仍愿意孜孜不倦投入研发。投资者愿意砸钱,去买个“千万分之一”的成功概率,开发者更是愿意大胆尝试,探索未知。在时光流转之中,MASH、阿尔茨海默病以及RSV等顽疾的治疗领域终于迎来了重要转折点,陆续取得了研发成果。考虑到一款药物从研发到上市平均所需耗时10年之久,每一款成功获批的新药背后,往往是无数同行竞品在研发竞赛中的沉浮与迭代。正所谓:一将功成万骨枯,一药获批“万”药无。封面图来源:123rf版权声明/免责声明本文为汇编文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CC0协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里,观看精彩直播!
MASH研发,40年无新药获批,大到辉瑞、吉利徳,小到Intercept、Genfit,“先烈”无数。当有望成为首个上市产品的审评结果月底揭晓,无论“撞线”与否,都将点燃一场MNC间混战的烽火。撰文| Erin 石若萧编辑| 彡氜 Erin近期,生物技术公司Akero发布最新代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)新药临床数据,股价大涨60%;同时,有望最先“撞线”MASH的产品(由Madrigal研发)resmetirom也将在本月迎来审评最后日期。2024年第一个爆发的黄金领域就此诞生。如果翻开他们的履历会发现,“大药”领域最终的结局都不是仅有Biotech单兵作战,Akero“背靠”安进,Madrigal脱胎于罗氏,另一家明星公司Zealand早早被BI预定,Viking也“期待”被大药企收购。此外,礼来、诺和诺德两巨头手握GLP-1在MASH领域一路过关斩将,开辟了新战场。MASH新药未到,大公司却已瓜分完领地。不出意外,MASH这片40年无新药获批的“无人之境”已成大家竞赛的新战场。也许,本月resmetirom的“撞线”结果将点燃第一场战役的烽火。安进“背书“,辉瑞投资的MASH明星40年没有新药上市,吉利德、辉瑞等MNC也曾在此碰壁,一系列标签让MASH新药的开发仿佛与制药界隔开了一条难以逾越的鸿沟。重重关卡下,也有诸多生物技术公司在研发之路上被迫“死亡”。但Akero Therapeutics不仅穿越了“死亡周期”,还跑在了行业前列,仅靠Efruxifermin这一款产品便撑起17亿美元(约122亿人民币)的估值。与其将Akero看作一家生物技术公司,不如将其视作专为开发Efruxifermin这款产品而诞生。Efruxifermin能够在MASH屡战屡败的新药研发史中没有致命性失败,靶向FGF21的作用机制是一方面,Akero的投入、专为其打造的团队,甚至是其“幕后大佬”安进的背景都是另一面的加分项。2017年初,风投机构Apple Tree Partners(ATP)和深耕代谢领域数十年的科学家Tim Rolph共同创立了Pippin Pharmaceuticals(Akero前身),并由ATP合伙人之一Jonathan Young担任联合创始人兼首席运营官,但当时仅仅确定了代谢和心血管这一方向,并没有任何的技术与产品。彼时,被证实在代谢领域有极大开发潜力的FGF21机制产品也被安进开发到了临床初期阶段。然而新药开发九死一生,数十年无新药诞生的MASH领域更是如此。Pippin需要首发产品,押注诸多新机制的安进也需要风险分担。或许是命运使然,2018年6月,Pippin从安进获得了当时还在开发早期的FGF21类似物AMG876(AKR-001,Efruxifermin),同时该公司也正式更名为Akero Therapeutics。值得注意的是,引进产品的当月,Akero就获得了Apple Tree Partners(ATP)、Atlas Venture、venBio Partners、Versant Ventures 四家专注在生命科学领域的投资机构领投的6500万美元A轮融资。这一融资似乎说明了Akero的早有打算。同年12月,Akero再次凭此拿到了数千万美元的B轮融资,ATP和Atlas同样参与其中,还获得了Janus Henderson Investors、Redmile Group、BVF Partners等十余家国外知名投资机构的青睐。有意思的是,为了引进AKR-001,Akero除了付给安500万美元的预付款外,还两次分给安进股份,两次累计占公司已发行股份总数高达10%。一系列动作,展示了MASH领域以Akero和安进为代表的开发者们的艰难和犹豫。正如Akero的目标也是既要保证AKR-001开发能得到更聚焦的资源,又不能承担完全的开发风险。有安进“背书”,加上一众投资机构加持,Akero为AKR-001招揽到了高配版的开发团队。科学家创始人Tim Rolph在Akero担任首席科学官,他曾就职于辉瑞,同样负责曾辉瑞的FGF21项目和代谢领域的开发。临床研究和医疗事务副总裁Reshma Shringarpure和原料药工艺开发副总裁Arindam Bose也都来自辉瑞。此外,该公司的总裁兼首席执行官Andrew Cheng曾在吉利徳的临床开发职位任职近20年,而首席开发官Kitty Yale、商业战略高级副总裁Patrick Lamy、开发运营副总裁Brittany de Temple也都来自吉利徳这家在MASH领域的早期探路者。可以看到,Akero的高管团队组建也是从临床开发和CMC角度出发,聚焦AKR-001产品再开发的意图更加明显。实际上,2018年Akero就与BI和Vetter Pharma达成合作,生产用于临床开发的原料药,并预计在该产品商业化后与这两家原料药供应商继续合作。这一合作让Akero聚焦资源开发AKR-001的目的更加明确。当然,MASH新药研发之难,Efruxifermin的开发进程也并非一帆风顺。Akero公司在2019年进行了IPO,并募资1.058亿美元,在2020年再次募资2.164 亿美元,两笔总额超3亿美元的募资几乎全用于Efruxifermin的临床开发。此外,在2022年,Akero还获得了来自辉瑞的2500万美元股权投资以及来自知名机构Hercules Capital的1亿美元贷款。然而,在2023年,IIb期SYMMETRY研究中期分析结果却显示第36周时,试验观察到了肝纤维化改善的主要终点趋势,但不具有统计学意义。这次失败不仅被写入了“2023年十大临床失败案例”之中,还让Akero股价大跌76%,一朝触底,直接跌至刚上市时的水平。不过,或许是对于自家产品机制的自信,也或是来自高配团队的底气,Akero公司不仅未被这次短暂的“失败”所打击,反而一鼓作气,于去年底启动了三期临床。终于,本次的96周最终数据显示出的超高响应率让市场重拾对Akero的信心,也让MASH新药开发在2024年再次成为业界关注的焦点。有意思的是,如果浏览Akero的财报,行业中频频谈及的“降本增效”字眼几乎没有出现,也是近几年以来制药行业少有的0大规模裁员、0现金流风险、0剥离资产的生物技术公司。而支撑它能够还算顺利的一路走来的因素也很明确:背靠大公司;组建专业团队;专注研发,“轻资产”策略,至今仅有56名员工;十年只聚焦一款产品开发。它也再次验证了“祛魅技术平台,聚焦核心产品”这一穿越周期策略的有效性。 推荐阅读 * 20年老牌NASH先驱被收购!辉瑞、诺华、AZ、罗氏…TOP10药企多折戟,谁能率先突围研发黑洞?* 15:1!FDA推迟首个NASH药物上市,辉瑞、诺华、吉利德曾折戟,中国药企有望弯道超车?MNC瓜分地盘MASH疗法的开发相当艰巨。Intercept是失败者中最接近成功的一位,最终成为“先烈”。当时Intercept产品的Ⅱ期MASH数据曾一度让投资者追捧,股价上涨超过500%,然而却连续被FDA因使用替代终点、副作用风险太大等原因拒绝上市。在去年6月上市申请第二次遭拒后,Intercept决定停止MASH领域所有投资,并解雇了三分之一的员工,重新聚焦到了罕见病和感染性肝病领域。失意者还有许多:2019年,吉利德遭遇三次临床失败,selonsertib 、firsocostat、cilofexor 纷纷折戟;诺华与Conatus公司合作开发的emricasan未能通过中期临床试验;2020年,Genfit宣布elafibranor治疗NASH的III期临床试验失败;2021年和2022年,辉瑞相继放弃了PF-06835919和danuglipron;去年,阿斯利康决定终止开发GLP-1R/GCGR激动剂cotadutide……无数的失败也阻挡不了科学的进步。随着大量迎难而上的后来者不断冲击,MASH终于再次迎来了曙光。本月,连续多个成果涌现,除了得到积极数据的Akero Therapeutics之外,目前进度最靠前的是Madrigal公司的resmetirom,PDUFA日期为2024年3月14日,若成功获批,resmetirom将会成为第一款获得FDA批准的MASH药物。有意思的是,目前MASH领域的主要玩家虽然表面上都是小公司,背后却多少都有MNC的影子,毕竟研发实在太难,要是没点实力,真的撑不住。Akero Therapeutics的efruxifermin当初是从安进处引进,而Madrigal则和罗氏渊源颇深,创始人Rebecca Taub曾在罗氏的代谢研究小组承担领导职责。2008年,VIA Pharmaceuticals公司与罗氏签订了Resmetirom药物的合作开发协议,此后Taub离开罗氏,并从罗氏获得了该药物的许可,再将许可转让给了VIA Pharmaceuticals,经过多次权益变动后,Resmetirom才终于归属于Madrigal,并开始了临床Ⅰ期试验。研发里的一波三折让Madrigal也有找“大树”的想法。有消息称,Taub其实早在Resmetirom的II期临床取得结果之时就有意将其出售,但因为价格不理想而不了了之。至今,Madrigal仍是 2023年十大潜在并购标的之一。勃林格殷格翰(BI)是MASH领域的主要押注者之一,前者日前公布了与Zealand Pharma共同开发的GLP-1/Glucagon双受体双激动剂survodutide的新II期数据,表明其对MASH形成了统计学意义的改善。基于结果,BI表示survodutide有望成为治疗MASH的潜在最佳药物。消息传出后,Zealand Pharma的股价上扬了25%。不仅如此,年初,勃林格殷格翰还与瑞博生物达成了一笔总交易金额超20亿美元的合作,共同开发治疗MASH的小核酸创新疗法。默沙东在多年前通过一笔收购获得了如今进度靠前的产品。2023年,在EASL年会上默沙东公布了其MK-6024(Efinopegdutide)的Ⅱa期结果:与GLP-1激动剂活性对照相比,其可显著减少患者肝脏脂肪,该组患者24周后的肝脏脂肪水平降低72.7%。Efinopegdutide来自于默沙东对于韩美制药的收购。前不久因GLP-1药物二期临床数据优异,引发股价大涨的Viking Therapeutic同样也在MASH领域有所布局,其四款核心在研药物中的VK2809于2023年发布了IIb期临床(VOYAGE研究)积极顶线数据,显示治疗12周可以显著降低受试者肝脂肪含量,最高平均相对降幅达到51.7%。不少业内人士分析,Viking Therapeutic最终的命运多半是被MNC收购。毕竟为了规避未来竞争,礼来与诺和诺德都存在收购动机,辉瑞等企业也有充足动力凭借收购实现“弯道超车”。事实上,就在GLP-1药物Ⅱ期临床数据公布前,礼来已提出以每股40至50美元的价格收购Viking,但后者认为报价远远不够,才决定公布数据,自抬身价。此外,GLP-1“双姝”礼来与诺和诺德也都在努力突破MASH适应证,并且都表现出了相当的治疗潜力:上个月礼来公布的四季度财报中提到,替尔泊肽在治疗MASH的Ⅱ期试验中显示出了积极结果;诺和诺德方面则早在2016年就开始了司美格鲁肽针对MASH的临床试验,现在已经处于临床Ⅲ期,临床Ⅱ期数据显示最高剂量治疗组66.7%的患者症状得到消除。可以预见,如今美国生物医药投资市场正在回暖,当“背靠”安进的Akero和早被BI预定的Zealand取得临床积极数据,而Madrigal一旦率先“撞线”,MASH领域的并购风暴将再度被点燃,溢价估值、独角兽被挖掘,2024年第一场创新药狂欢或将属于MASH。回复“2024”,了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 | 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 |翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 |再鼎医药|亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元
非酒精性脂肪肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis,NASH)是一种由非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)进展而来的严重慢性肝脏疾病。根据流行病学调查,全球的NAFLD患病率约为25%,其中10% - 30%最终会发展为NASH,这意味着全球的NASH患者在1.9亿至5.8亿之间[1]。
2020年,NASH全球药物市场增涨至19亿美元,并有望在2025年突破百亿大关,开发NASH药物的市场前景极为可观。虽然NASH药物需求的蛋糕越来越大,然而,目前为止尚未有NASH适应症的药物批准上市。
2018年维生素E和吡格列酮获得FDA优效评价,但中国临床诊疗指南并未推荐该用药方案,原因是其在日本中心的试验结果不理想,且药物长期用药有中毒风险。其他临床应用有一定时间的药物,他汀类和贝特类降脂药、二甲双胍等药物对NASH的疗效也均未在《中国非酒精性脂肪肝病防治指南》中得到认可[2]。适用脂代谢异常的药物用于NASH治疗还需要进一步的上市后临床试验验证。
真正可改善肝代谢、改善炎症和逆转纤维化的NASH治疗药物仍在被全球市场期待。本文将梳理NASH药物的研发进展。
NASH治疗药物作用机制可以分为四类:改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化,对应NASH的病理状态[1]。值得注意的是,药物的作用机制并不是单一的,同一种药物可以通过多种作用机制治疗或缓解NASH,如FXR激动剂除了能改糖脂代谢异常状态,还具有抗纤维化的作用。
NASH的真正病因是体内代谢失衡,因此针对糖脂代谢开发的靶点及对应进入临床试验的药物最多,这种倾向从全球著名药企NASH在研管线布局中即可瞥见。但从NASH病理的复杂性可看出,未来的NASH药物处方可能类似其他营养代谢疾病,倾向于多机制调节药物或多种药物联合用药。
临床试验情况
针对NASH开展的临床试验大多集中在临床I期(65例)和II期(155例),临床III期的开展数量相对较少,仅20例。靶点布局方面FXR激动剂、GLP1类似物在研发热度上远超其他靶点。
值得注意的是,闯入临床III期决赛圈的药物,多在其他适应症中已成功获批上市。例如在美国被临床诊疗指南推荐有限度用于NASH病人的FXR激动剂[3]奥贝胆酸上市适应症为胆汁性肝硬化;诺和诺德的明星药GLP-1类似物semaglutide已获批二型糖尿病和肥胖症;同样的还有糖尿病药PPARγ激动剂吡格列酮和SGLT2抑制剂恩格列净等,实际上均为已上市药物,重新就NASH适应症开展临床试验。该部分药物由于安全性已被充分验证,因此即使对NASH的疗效不佳,部分也在临床诊疗指南中被酌情推荐使用。
真正以NASH为主要适应症进入临床III期的未上市药物只有Madrigal的THRβ激动剂Resmetirom,该药原研公司为Roche。其他针对NASH开发新药、新靶点大多数还处在早期的临床概念验证或药效验证阶段,有效性还等待临床试验进一步讨论
临床阶段药物的靶点前10位集中针对改善糖脂代谢异常,FXR、GLP-1R、PPAR为临床试验申报数最多的药物靶点。
药物类型分布
不追热点,另辟蹊径是否又能摘得桂冠呢?生物制药、siRNA技术或许为NASH治疗药物带来新的可能,另外通过调节肠道菌群纠正人体正常糖脂代谢的策略也被考虑用于NASH治疗。
生物制药产品拥有药代清晰、非靶效应少的优势,小RNA药物能够靶向一些难以成药的靶点,肠道菌调节治疗代谢疾病这一概念也在今年来被广泛认可。
生物药以GLP-1R和FGFs类似物居多,另外Cytodyn的CCR5单抗Leronlimab进入临床II期,Merck和Ngm Biopharmaceuticals合作的GDF15类似物NGM395进入临床I期。
小RNA药物方面,针对HSD17B13的RNA干扰药物包括Aligos Therapeutics与GSK合作开发的ARO-HSD和Alnylam Pharmaceuticals同类药物ALN-HSD进入临床II期;百时美施贵宝和Nitto Denko Corporation靶向HSP47的小RNA也进入临床II期;Aligos Therapeutics与Merck今年1月也宣布会加大合作开发适用于NASH的siRNA药物。
肠道菌疗法方面,慕恩(广州)生物科技有限公司开发的胃肠道微生物调节剂MNO-163处在临床前阶段;LISCure Biosciences的细菌替代物LBP6在临床I期;Mikrobiomik Healthcare开发的MBK-01进入临床II期,均探索肠道菌群调节糖脂代谢的可能性。
生物制药、siRNA技术与肠道菌调节技术打破不可成药靶点的铠甲,在NASH药物开发路程上另辟蹊径。
优效或积极评价药物
截止目前为止共有24项NASH相关临床试验获得优效或积极评价,试验集中在II期临床。在获得优效或积极评价的药物看见了更多新靶点的面孔。受试药物的靶点仍然集中在糖脂代谢调控。
开发企业中,辉瑞凭借果糖激酶抑制剂PF-06835919、DGAT1/2抑制剂Ervogastat和ACC抑制剂Clesacosta 3款药物拔得头筹,ervogstat和clesacostat的组合疗法在2022年5月更是活得FAD授予针对伴纤维化的NASH适应症快速通道资格;诺华凭借SGLT1/2双重抑制剂Licogliflozin和DGAT1抑制剂Pradigastat 2款药物紧随其后。
Conatus开发的一款caspase抑制剂Emricasan通过降低脂毒性保护肝脏细胞,成为众多优效受试药物中唯一不针对代谢调节机制的药物,只可惜虽然获得了积极评价,但最终试验结果仍然没有显示药物有改善患者NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化的能力。
值得注意的是这些试验中目前只有3例继续往前推动,且除了已上市药物奥贝胆碱和二甲双胍外,继续挺入临床III期的只有Inventiva的泛PPAR激动剂Lanifibranor,该药物已获得FDA突破性疗法称号,今年1月刊登在《柳叶刀》子刊上的文章明确Lanifibranor对改善肥胖病人NASH评分的效果,是NASH药物开发赛道上的一名热门选手[4],国内正大天晴已正式引进该药。
除了Lanifibranor外,2022年还有不少NASH新靶点治疗药物临床研究的好消息:
今年1月89bio的FGF21类似物pegozafermin在一项1b/2a期概念验证临床试验中获得积极结果。
2月Axcella Therapeutics新药AXA1125获得FDA授予的快速通道资格,适应症为NASH伴肝纤维化;AXA1125是一种代谢调节剂,目前已进入临床II期。
5月Gilead的ACC1、ACC2双重抑制剂宣布了II期临床试验的积极结果。9月,Akero Therapeutics的FGF21类似物efruxifermin在2b期临床试验中也取得积极数据。
真正以NASH为适应症开发的药物陆续取得捷报,未来NASH用药有望突破老药新用的局限,呈现靶点及药物百花齐放的局面。
根据药渡数据,处于IND申报阶段之前,靶点明确的NASH药物共85例(除却无进展及终止项目)。前10位布局的靶点基本与进入临床III期的靶点一致。
结合临床试验进展,不难看出FXR激动剂、GLP-1R激动剂和PPAR的赛道十分火热。学术界广泛认可这3类靶点治疗机制,《柳叶刀》子刊今年发表的1篇文献认可了这3类靶点对NASH的治疗作用[4]。
然而,众多企业对热门靶点布局,也注定在这些管线中终将有一大部分将面临失败或失去市场空间。开辟新药物类型,如抗体药、siRNA药物靶向难以成药靶点或自主开发新靶点或许才是后起之秀们反超的唯一办法。
FXR激动剂
FXR,法尼酯x受体,激活FXR可以抑制胆固醇7α羟化酶,从而减少胆汁酸的生成;上调肝细胞上的胆盐输出泵,从而增强胆汁酸从肝细胞向胆小管转运;下调肝脏牛磺酸钠协同转运体,增加胆汁酸在肝中的的重吸收;上调回肠胆汁酸结合蛋白,增加胆汁酸在肠中的重吸收。以上各种调控最终使得脂肪吸收量减少。
此外激活该受体可以降低血浆甘油三酯,提升HDL水平。Intercept开发的奥贝胆酸是最有望在众多FXR抑制剂中突出重围获得NASH适应症批准的药物。虽然临床瘙痒副作用一直为人诟病,同时国内临床指南并不承认其对NASH的疗效,2020年奥贝胆碱申请NASH适应症上市更是被FDA拒绝,但今年Intercept宣布奥贝胆酸III期临床试验终于达到试验主要终点,再次申报获批的概率大大增加。
推荐项目:项目合作|FXR激动剂
FGFs类似物
FGF21、FGF19由胆汁酸与FXR结合后经肠道内释放。修饰后的FGF类似物不具有刺激增殖和致癌性质,而保留了其对脂肪代谢的调控作用。比起FGFs类似物具有胰岛素增敏和抗肝脏纤维化的作用,对肝硬化也有效果。
89bio的FGF21类似物pegozafermin在临床1b/2a期结果中获得积极评价,诺和诺德的FGFs调节剂NN-9499目前已进入临床II期,国内东阳光生物药研发有限公司开发的HEC-88473也正在开展临床I期试验。
GLP-1R激动剂
胰高血糖素样肽GLP-1,可激动GLP-1R有促进胰高血糖素降解,抑制胰高血糖素分泌,增加胰岛素的分泌,提高机体胰岛素敏感性的作用,是目前常用的抗糖尿病药。
最近研究表明,GLP-1类似物具有减重效果,已获FDA批准肥胖症、超重等适应症用于减肥。肥胖会导致糖脂代谢异常,加重NASH病情,因此GLP-1R激动剂也是潜在的NASH治疗靶点。然而诺和诺德的GLP-1类似物semaglutide今年也宣布其针对NASH开展的临床II期试验没有达到理想终点。但这并不意味着GLP-1R激动剂的策略彻底失败。
糖脂代谢是一个复杂的过程,接受着众多激素的调控,Altimmune、Zealand Pharma和道尔生物研发的GLP-1R/GIPR双重激动剂,或者多种NASH靶点药物联用都有可能让GLP-1R激动剂突破重围成为首获批NASH适应症的药物。
PPAR(α、γ、δ)激动剂
PPAR(α、γ、δ)是一类过氧化氢酶体增殖物激活受体。激活PPARα可以促进脂肪酸氧化和促进脂肪细胞分化。激活它可以增强脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解,同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成,从而降低血脂(降低甘油三酯,提升HDL)。贝特类降脂药,为其临床使用的激活剂,主要通过纠正血脂异常来发挥抗动脉粥样硬化作用。
PPARγ正常情况下由游离脂肪酸激活并促进胰岛素分泌。吡格列酮就是常用的PPARγ激动剂,虽然它对该靶点的激活作用较弱,但是其对mTOT也有一定作用,使得其在NASH可能中有疗效,目前已进入III期临床,试验其联合维生素E治疗NASH的效果。然而使用该类药物有体重增加、增加骨折风险和体液潴留的副作用。
然而在国内临床诊疗中对PPARα和γ的治疗效果有所保留,并未推荐用于NASH治疗。PPARδ在巨噬细胞和kupffer细胞中均有表达,激活它可以抑制炎症。但是单纯激活该靶点也会引起能量代谢异常,导致类似胰岛素抵抗的代谢综合征出现。
由于单独激动某一亚型的PPAR受体均有局限性,目前NASH的药物开发策略是开发泛PPAR多亚型激动剂,Inventiva的PPAR三重激动剂Lanifibranor在临床II期获得有效,有望完成III期试验顺利上市;国内的杭州百诚医药科技股份有限公司布局PPARα和δ双重激动剂;深圳微芯生物科技股份有限公司原研PPAR三重激动剂西格列他。
然而,Genfit的PPARα和δ双重激动剂Elafibranor在III期试验中期没有达到试验预期,它的失败给PPAR激动剂对NASH的开发蒙上了不确定性,但也能为PPAR激动剂临床试验方案提供经验。
THRβ激动剂
THRβ,甲状腺素受体β,它的激活除了产生甲状腺素的相关功能,还被证明具有降低脂毒性物过载的作用,并能够调节血脂,使肝脏快速“去脂”。
Madrigal Pharmaceuticals开发的THRβ激动剂Resmetirom已进入临床III期,2019年《柳叶刀》杂志已发表其II期临床试验结果,充分肯定其有效性,不良反应为中轻度可耐受[5]。
Viking Therapeutics的VK2809在II期临床取得出色结果,目前多国II期试验在同步开展,试验有望在2023年12月结束。
ACC1、ACC2抑制剂
ACC,乙酰辅酶A羧化酶。参与脂肪酸的重头合成过程,抑制脂肪的氧化。抑制它的活性可以减少脂肪酸的生成。有研究表明它的抑制会引起SREBP-1代偿性激活,阻碍脂肪酸进一步生成甘油三酯,减轻高甘油三酯血症。
Gilead Sciences的ACC1、ACC2双重抑制剂GS-0976管线进度到临床II期并于今年5月获得积极结果;辉瑞的Clesacostat单用已完成II期临床试验,与DGAT1、DGAT2双重拮抗剂Ervogastat联用的II期试验更是得到优效评价并获得FDA快速通道资格。这些成功弥补了辉瑞PF-05175157和默沙东MK-4074失败的阴霾,重新让ACC抑制剂走上NASH治疗的赛道。
CCR2、CCR5拮抗剂
CCR2-CCR5信号轴,可以放大肝脏内的非特异性免疫响应,并引发炎症,从而使肝星形细胞激活,肝脏发生纤维化。拮抗信号轴被认为是逆转、改善纤维化,降低炎症防疫的手段。Tobira和Takeda原研的CCR2-CCR5双重拮抗剂Cenicriviroc曾在临床II期试验中失败,然而数据再分析显示出其抗纤维化作用,并被艾尔建收购继续开展III期临床试验,目前试验已终止,但具体结果分析尚未公布。Cenicriviroc和诺华FXR激动剂Tropifexor联用方案也在II期试验中。国内广东众生药业和药明康德也共同布局了CCR2、CCR5拮抗剂WXSH-0213。
DGAT1、DGAT2
DGAT-1、DGAT-2是一种甘油酰基转移酶,主要作用机制是使二酰甘油加上脂肪酸酰基形成三酰甘油,参与脂肪代谢,脂类在组织中扮演重要角色。辉瑞的DGAT1、DGAT2双重抑制剂Ervogastat,Ionis Pharmaceuticals的DGAT2抑制剂IONIS-DGAT2Rx均已走上临床II期。青岛黄海制药的DGAT-1抑制剂WXFL-50010210已获得中国I类新药称号,目前处在临床I期。
SUMMARY
小结
NASH作为严重慢性代谢性疾病,其病因复杂,但最终带来的结果是肝脏糖脂代谢紊乱,肝纤维化及肝功能受损,引发肝硬化甚至诱发肝癌。NASH目前的药物需求市场巨大,然而尚未有获批NASH适应症的药物,我国临床诊疗指南并不承认常用的糖尿病、高血脂药物对NASH的治疗效果。
所幸NASH的药物研发火热,处于临床III期、II期药物种类和靶点类型数目众多,联用方案也已开展临床试验,不少药物获得FDA快速通道资格,相信在不久的将来NASH适应症药物将会陆续上市。面对NASH复杂的病理状态,未来很有可能迎来多药或多靶点治疗NASH的用药局面。
100 项与 Conatus Limited 相关的药物交易
100 项与 Conatus Limited 相关的转化医学